Psikotrop ilaçların beyin gelişimi üzerine etkileri

1. Psikotropların Gelişen Beyin üzerine
Etkileri Derken Olumsuzluk mu
Algılamayız? Yoksa Olumlu Bir
Plastisite ve Gen İfadesi mi?

2. Beyinin Sırları
• Beyin hücreleri-100 milyar-samanyolu galaksisindeki yıldızların sayısı
ile aynı sayıda
• Beyin hücreleri o kadar küçük ki, bir broş (toplu iğne başı) 30.000
hücre içeriyor.
• Nöronların iletişim işlemi elektrokimyasaldır.
• Beyin bir 25 watt’lık bir ampulun elektrik gücüne sahiptir.
• İletişim için bağlantıların yapılmış olması gerekir.
• İnsan beyni kalorimizin yaklaşık %20’sini tüketir.

3. Nöral Gelişim Sürecindeki Aşamalar
• Nörogenezis
• Bölmelenme
• Nöral Farklılaşma
• Nöral Göç
• Aksonal Kılavuzluk
• Sinaptogenezis ve Apoptozis

4. Sinaps Eliminasyonu

5. Beynin çeşitli bölgelerinin evrelerde gelişiminin ilerleyişi
gözlenmektedir. İnsanda kortikal ve subkortikal beyin
bölgelerinde gri cevherin yaş ile birlikte değişimi
[Giedd ve ark. 1996, 1999].
Sinapsların %40 kadarı ergenlik sırasında kaybedilir...

6. İlaca maruziyet, matur olmuş alanlardan
daha çok aktif gelişim gösteren alanlar
üzerinde en büyük etkiye sahiptir !
• Bir bölgede ve cinsiyetle ilişkin tarzda aşırı üretim ve budanmanın
gözlenmesi, farklı beyin bölgelerini seçici olarak vulnarabl kılabilir.
• Kortekste gri cevherin aşırı üretimi ve budanması erkeklerde 12.4
yaşta, kızlarda 11.6 yaşta pike ulaşır (Giedd ve ark. 1999) .
• İlaca bağlı gen ekspresyonları
erişkinlerden farklı olabilir.
(Amfetamin verilimini takiben mikrodiyaliz ile
incelenen dopamin salınım değerleri (sol taraf)
ve bu dozlara immediate early gene c-fos yanıtı
(sağ taraf)) (Andersen ve ark. 2001)

7. Hastalık İlaç
Akut
Çocuk
Gelişimsel
Psikotroplara Maruziyet

8. Sorun etkisi
• Beyin çevresel gereksinimleri karşılamak için budanmayı
denetleyerek yetişkinliğe devam edecek sinapsları “seçer” (nöronal
Darwinizm)
• Tekrarlayan anneden ayrılıklara maruz kalmanın türlere-özgü
stresin bir şekli olduğu düşünülür, bunun ergenlik döneminde sinaps
aşırı oluşumunu engellediği ve ayrıca erişkinlikte sinaptik yoğunluğu
azalttığı belirtilmektedir (Andersen ve Teicher 2004).
• Tacize uğrayan bir çocukta beynin bağlantılarının oluşturulmasının
(wiring) temelinde aynı işlemin olduğuna inanılmaktadır (Teicher
2002).
• Çocuk kötüye kullanımına eşlik eden olumsuz etkiler ve stres seçici
olarak amigdala ve hipokampusu etkiler (Teicher 2002).

9. Çocuklarda Psikotrop İlaç Kullanımında Artış!

10. Çocuklarda Psikotrop İlaç Kullanımında Artış!
• Stimulanlar ve antidepresanlar çocuk ve ergenlere reçetelenen
psikotropların iki ana sınıfıdır.
• Yalnızca ABD’de yıllık 4 milyon çocuğa stimulanlar legal olarak
reçetelenmektedir (Zito ve ark. 2000; Connor 2002).
• ABD’de ilkokul ve okulöncesi çocuklarda fluoksetinin reçetelenme
oranları 1991 ile 1995 arasında 1.8 kat artarken (Zito ve ark. 2000).
Kanada’da 1993 ile 1997 yılları arasında 5 yaş ve daha küçük
çocuklara SSRI kullanımı 10 kat artmıştır (Minde 1998).
• Ayrıca, davranım sorunlarına yönelik atipik antipsikotiklerin kullanımı
artmaktadır.

11. İlaç Etkilerinin Farklı Şekillerde
Yetişkinliğe Taşınması
• Nöronal imprinting- Çocuklukta maruz kalışta ilacın
etkileri kuluçkaya yatar, bu etkilerin ifade buluşu gecikir
ve vulnerabl sistem maturasyona ulaşır ulaşmaz (tipik
olarak erişkinlikte) ifade bulur (Andersen, 2003).
• “Eşit, fakat zıt” hipotezi

12. Stimulanlar
• Stimulanlardan (metilfenidat, amfetaminler vb.) dopamin ve noradrenalinin
geri alınımını bloke eder.
• Stimulanların etki mekanizmaları immatur ve matur hayvanlarda hemen
hemen aynıdır (benzerdir). Bu hastalık durumundan bağımsızdır, fakat
stimulanın etki ettiği substrat yaşla birlikte farklılaşma gösterir ve bu da
aktivasyonun farklı derecelerine yol açar.
• Stimulanların etkisi paradoksal değildir.
• MPH’ın DEHB olan çocuklarda seçici olarak
prefrontal korteksi aktive ettiğini, sitriatumda
ise aktiviteyi azalttığını, bunu normal çocuklarda
böyle yapmadığını da ileri sürdüler
(Kim ve ark. 2001).

13. Stimulanlar-Etki Farklılıkları
• Yetişkinlerde stimulanlar birincil olarak dopamin sistemi yoluyla öforojenik
etkilere neden olur (Wise 1996; Volkow ve ark. 1999), ancak çocuklarda
stimulanların kullanımı disforiye neden olur ki, bu kötüye kullanım eğilimine
meydan vermez (Rapoport ve ark. 1980).
• Çocukluk sırasında MPH kullanımı geçici olarak kilo almayı azaltır, fakat bu
erişkinlikte bariz değildir (Rapoport ve ark. 1978; Spencer ve ark. 1998).

14. • Beyin üzerine stimulanların kalıcı etkilerine yönelik “eşit fakat zıt-equal but opposite’
varsayımı. Diyagram, maruziyete kalışın maturasyonel evresine bağlı olarak
stimulana yanıttaki (katekolaminlere duyarlılık) farklı yörüngeleri göstermektedir.
Üçgenler, çeşitli yaş gruplarında yanıtların aralıklarını göstermektedir. Sol taraftaki
mavi üçgen normal çocuklardaki yanıtlılığı betimlemektedir (hayvanlarda adölesanlığa
doğru matür oldukça azalan stimılan yanıtı). Sağdaki kırmızı üçgen normal ergen ve
erişkindeki yanıtlılıktır. Normal çocuklara stimulanlar verildiğinde ve sonrasında
çekilme olduğunda (stimulant-withdrawal profile), katekolaminlere duyarlılık devam
eden maturasyonla zayıflar, erişkinlikte tersine dönmüş duyarlılık (reversed
sensitivity; sağdaki mavi üçgen) ve tolerans oluşur (mavi, noktalı ok). DEHB olan
çocuklar (yeşil üçgen) katekolaminlere artmış duyarlılığa (örneğin, stimulanlar ters U
şekil eğrisinde azalmış aktivite sergiler) ve daha fazla dopamin aracılıklı aktiviteye
(artmış DAT) sahiptir; her iki durum yaşla birlikte azalır. Stimulanlara maruz bırakılan
normal çocukların aksine, gelişimin gidişatı stimulana maruz kalan DEHB’li
çocuklarda normalize olur (noktali yeşil ok). Yetişkinde stimulana maruziyet (kırmızı
çabuk-aşağı ortada) zamanla artan sensitizasyon oluşturuyor (stimulant-enhanced
profile; üstteki kırmızı üçgen Vanderschuren ve ark. 1999). Andersen (2003)den

15. • Çoğu MRI çalışması, DEHB belirtilerindeki yaşla birlikte
azalmasında stimulanların katkı payını saptama yetersiz
örneklem boyutuna sahipti. Ancak, belirtilen en büyük
ölçekli çalışmada; tedavi almayan eşleştitimiş DEHB’li
deneklerle karşılaştırıldığında, beyaz cehver yoğunluğu
(density) ilaç kullanan DEHB’li çocuklarda %8.9 daha
büyük ve yaşça eşleştirilmiş kontrollerde %10.7 daha
büyüktü (Castellanos ve ark. 2002). Stimulana
maruziyeti takiben kortiko-stiratal-talamik beyin
işlevlerindeki değişiklikler, anatomik değişikliklere oranla
daha kolay gözlenebilir ve bu etkin bir araştırma alanıdır.

16. • Hastalığın olmadığı bir durumda (disease-free state) gelişim sırasında stimulanların
etkilerini daha iyi anlamak için, hayvan çalışmaları tercih edilmektedir. Stimulanların
motor etkileri hayvanlarda, DAT’ın presinaptik işaretçisi ile orantılı olarak yaşla birlikte
değişmektedir. Spesifik olarak sitriatumdaki DAT, sıçanlarda (Moll ve ark. 2000) ve
insanlarda (Haycock ve ark. 2003) ergenlik sırasında erişkinlik durumuna geçerken
aşırı üretilmekte ve budanmaktadır. DAT yoğunluğu sıçanlarda ergenlik sırasında
yükselirken, artmış geri alınım (reuptake) dopaminin ekstrasellüller düzeylerini
(Andersen ve Gazzara 1993) ve postsinaptik reseptörlerini azaltır ve ikincil ulak
(messenger) sistemleri upregüle olur (Andersen 2002). Bu koşullar altında, adölesan
sıçanlar, diğer yaştaki sıçanlar ile karşılaştırıldığında yeni ortamlara yanıt olarak daha
büyük aktivite göstermektedirler (Laviola ve ark. 2003) ve bu durum DEHB olan
çocuklara benzerdir; DEHB olan çocuklar yaşça eşleştirilmiş sağlıklı çocuklara oranla
daha yüksek striatal DAT düzeylerine sahiptir (Krause ve ark. 2000). Adölesan
sıçanlarda ve DEHB olan çocuklarda yükselmiş bu aktivite stimulanlar ile rate-
dependent tarzda azaltılmaktadır. Dopamin D1:D2 reseptör yoğunluğundaki yaşla
birlikteki değişmeler (shifts) de stimulanlarınn etkilerini anlamada önemlidir (Tirelli ve
ark. 2003).

17. • Stimulanların lokomotor etkileri, nöronal aktivitenin bir işaretçisi (marker)
olan hemen erken c-Fos genini immünoreaktif indislerindeki değişikler ile
paraleldir. Amfetamin (Andersen 2001), metilfenidat (Brandon ve Steiner
2003) ve kokain (Snyder-Keller ve Keller 1998) c-Fos-immünreaktif
nöronların sayısını artıma yetisi sıçanlarda sütten kesme, adölesan ve
erişkinlik arasında azalır. Bununla birlikte striatumta yaş ile birlikte
aktivasyon örüntüsü değişir, bunun striatumdan çıkan efferent çıktıların
maturasyona devam etmesiyle ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Azalmış
stimulan etkileri, ergenlikte artan asetilkolin-aracılıklı tonla da
bağlandırılmaktadır (Bolanos ve ark. 1998). Ayrıca, veziküler-aracılıklı
taşıyıcı 2 (vesicular-mediated transporte 2-VMAT-2) tekrar
düzenlenmesinde yaşla birlikte değişiklikler ile (bu durum muhtemelen D2
reseptörleri yoluyla gerçekleşir) ilişkilendirilmektedir.

18. • Stimulanların akut ve olası kronik etkilerinde cinsiyet farklılıkları östrojen düzeyleri ile
ilişkilidir (Kuhn ve ark. 2001). Gonodal streoidler yaşamın erken dönemlerinde
stimulanlara olan duyarlılığı düzenler ki bu pubertede cinsiyet farklılıkları ortaya çıkarır
(Kuhn ve ark. 2001). Kokainin uyardığı aktive, sıçanlarda puberte öncesinde
cinsiyetler arasında karşılaştırılmıştır, ancak erkeklerde kokainin uyardığı aktivite
ergenlik sırasında arttığı postpubertal dönemde azaldığı bulunmuştur (Kuhn ve ark.
2001). Öztröz siklus ve farklı maturasyonel evrelerindeki östrojendeki yükselme ve
düşmeler yoluyla, dopamin için DAT affinitesini desensitize ederler (Castner ve ark.
1993). Dopaminin daha az geri alınımı olması nedeniyle, amfetaminin uyardığı
dopamin salımı ve stimulanlar tarafından c-Fos ekspresyonun post-sinaptik
aktivasyonu dişilerde erkeklere oranla daha büyüktür (Snyder-Keller ve Keller 1998).
Nöroanatomik olarak östrojen düzeylerinde artışlar, PFC’de erkeklerde dentritik alanın
boyutunu artırırken dişilerde bunu yapmamaktadır, aksi olarak orbitofrontal
korteksteki östrojen düzeyindeki artışlar dentritik alanın boyutunu dişilerde artırmakta,
erkeklerde etkilememektedir (Kolb ve ark. 2004). PFC ve orbitofrontal korteksilaç
maruziyetine resiprokal örüntüde yanıt oluştururlar ve bunun nedeni stimulanlara
yanıttaki cinsiyet farklılıklarından kaynaklanıyor olabilir.

19. • İnsanda çoğu kortikal beyin bölgesi çocukluk ve ergenlik boyunca
gelişerek pik gri cevher yoğunluğuna ulaşırlar. Bu bölgelerin
anatomi ve işlevindeki değişiklikler insanlarda, primatlarda ve
kemirgenlerde ergenlik dönemi sırasında kortekse gelen dopamin
aracılıklı dürtüler (dopamine-medaiated drive) doruğa ulaşır (Spear
2000). Kemirgenlerde araştırmadaki yenilik ile ilişkili artışlar
(impulsivite endeksi-yenilik arayışı) ergenlikte ortaya çıkar ve bu
PFC’deki artmış işlevsel aktiviteyle ilişkilidir (Spear 2000).
Stimulanlar (novelty seeking) yenilik arayışını azaltır (Heyser ve ark.
2004) ve ergenlikte stimulan verilimini takiben nöronal aktivasyon
erişkinliktekine benzer hal alır (Andersen 2001).

20. • İmmatür hayvanlarda stimulanların dikkat üzerine etkileri,
yetişkinlerdeki kadar iyi çalışılmamıştır, bunun nedeni kısmen
değerlendirme paradigmalarında yaşa uygun düzenlemelerin
yapılmamasıdır. İnsan görüntüleme çalışmaları göstermiştir ki;
yetişkinler ile karşılaştırıldığında çocuklukta bilişsel işlem sırasında
prefrontal bölgeler daha fazla fakat daha diffüz örüntüde aktivasyon
göstermektedir (Casey ve ark. 2000). Yanıt inhibisyonuna (response
inhibition) eşlik eden diffüz aktivasyon örüntüleri DEHB olan
çocuklarda yaşça eşleştirilmiş kontrollere oranla daha büyüktür, bu
durum frontostriatal devrenin maturasyonundaki gecikmeyi
yansıtmaktadır (Durston ve ark. 2003). Bu örüntü ergenlik ve
yetişkin arasında sinaptik budanmayla uygun olarak daha belirli hale
gelir (Casey ve ark. 2000) ve DEHB olan çocuklarda metilfenidat
kullanımı bu örüntüyü normalize eder (Vaidya ve ark. 1998).

21. • Sürpriz olmayarak, stimulanlara juvenil dönemde maruziyet biyokimyasal etkiler
oluşturur ve yetişkinlikte maruz kalan sıçanlardan farklılık gösterir. Yetişkinlikte
dopamin nöronlarının iletiminde telafi edici (kompansatuvar) artışlar stimulan
kullanımını ve çekilmesini takiben oluşur. Puberte öncesi stimulanlara maruz kalış
dopamin nörotransmisyonunu azaltır (Moll ve ark. 2001). Juvenil dönemde maruz
kalan sıçanlarda ekstrasellüler dopamin düzeyleri azalır (Howard ve ark. 1997,
Sproson ve ark. 2001), erişkinlikte ilaca maruz kalan erişkinlerde ise artmış dopamin
düzeyleri gözlenir (Cornish ve Kalivas 2001). Postnatal kokaine maruz bırakılan
sıçanlarda anormal dağılımlı D2 reseptör mRNA’sı (Howard ve ark. 1997) ve
striatumda azalmış D2 reseptör dansitesi (Carey ve ark. 1997) gözlenir (kontrollerle
karşılaştırıldığında). Kontrollere oranla (Relative to controls) farelerde ergenlikte sub-
kronik stimulan tedavi maruziyete yanıt olarak ekstrasellüler dopamin düzeyi artar
(Adriani ve ark. 2001) fakat sıçanlarda zamanla salınımın gittikçe azaldığı bildirilmiştir
(Philpot ve Kirstein 1999). Anlatılanları toparlarsak; puberte öncesi stimulana maruz
kalış , tekrar karşılaşmada yanıtlılığı azaltır, ergenlikte geçiş gösterir, erişkinlikte ise
yanıtlılığı artırır.

22. • Nöroanatomi Üzerine Stimulana Maruziyetin Kalıcı Etkileri
• Stimulanlara maruz kalışı takiben davranış ve biyokimyadaki gözlenen
etkiler nöroanatomideki değişiklikler için temel teşkil eder. İlaca maruziyetin
zamanlaması dentritik yapının yerleşimini ve morfolojisini etkiler. Primatlarda
kokaine prenatal maruz kalış nöronal migrasyonu azaltır ve nöronun
amaçlanan hedefe ulaşması engellenir (Lidow ve ark. 2001) veya sıçanlarda
uygun nörit uzantıların başarılması engellenir (Snow ve ark. 2001).
Sıçanlarda amfetamine prenatal maruziyet PFC’de dentritik dallanmayı
artırır fakat nukleus akumbenste böyle bir şey yapmaz (Diaz ve ark. 2003).
Erişkinlerde amfetamine maruz kalış hem PFC’de hem de nukleus
akumbenste dallanmayı artırır (Robinson ve Kolb 1999). Erişkinlikte
metilfenidata maruziyeti takiben nukleus akumbenste artmış AMPA GluR2/3
reseptörleri gözlenirken bu durum juvenillerde gözlenmez (Andersen ve ark.
2002). Sonuç olarak stimulanlar nöroanatomide, stimulana maruz yaşına
bağlı olarak kalıcı değişiklikler yapar.

23. Serotonin….
• Hücre prolifreasyonu, farklılaşması ve apoptoziste
gelişimsel uyarma sağladığı unutulmamalıdır.
• SERT mRNA düzeyleri ile sinaptogenezis ile koroledir.
• Bu durum beyinde yeni modellenme anlamına gelir.