Tourette Sendromu'nun etiyolojisi ve patofizyolojisi üzerine son bulguları da barındıran, öne çıkan tıp ve sinirbilim araştırmalarını içeren bir sunum.

1. SON İLERLEMELERLETOURETTE SENDROMU:
NÖRO-BİYOJİK MEKANİZMALAR
BEKİR BERKER ARTUKOĞLU
TÜRKİYETİK/TOURETTE SENDROMU GÖNÜLLÜSÜ
ACIBADEM ÜNİVERSİTESİTIP FAKÜLTESİ, DÖNEM 6

2. TİKLER
• Tikler ; ani, tekrarlayan, ritmik olmayan, stereotipik hareketler veya vokalizasyonlardır.[1]
Bastırmak sadece kısa sürelerde mümkün olabilir,büyük çaba gerektirir.
• Artmalar-azalmalar görülür, fonksiyonel değişkenler tik seyrinde rol oynar.
HareketTikleri VokalTikler
BasitTikler göz kırpma, göz devirme, burun
seyirmesi, çene hareketleri, diş
kilitlenmesi, surat buruşturma,
ani kafa atımları ve omuz silkme
boğaz temizleme, öksürme,
tıslama
KompleksTikler Birlikte görülen tikler, eğilme,
distonik postürler (duruşlar),
kopropraksi
Hece, kelime veya deyiş
tekrarları; ekolali, koprolali
Tablo 1 [2]

3. FARMAKOLOJİK TEDAVİ
• Anti-psikotik ilaçlar kullanılan en etkili anti-tik ilaçlarıdır. [13]
• Önemli yan etkiler: kilo alma,metabolik sendrom ve diabet riskinde artış. [13]
• Alpha-2 agonistleri tikler üzerinde nispeten daha az etkilidir ancak yan etki profili anti-
psikotiklerden daha iyidir. [21]
• Tetrabenazin,Topiramat.
Tipik Anti-Psikotikler Haloperidol Pimozid Sulpiride
Atipik Anti-Psikotikler Risperidon Aripiprazol Olanzepine
Tablo 3 [13]

4. BÜYÜK RESMİ GÖRMEK
• Dikkat eksikliği
• Takıntılar-Kompulsiyonlar
• Öfke patlamaları
• Maruz kalınan akran zorbalığı ve damgalanma
DEHBTedavisi OKBTedavisi
Alfa 2 Agonistleri (konidin,guanfasin) Klomipramin ve Serotonin Geri Alım
İnhibitörleri(fluoxetine,paroxetine,cital
opram )
Stimülanlar (metilfenidat,
dextroamfetamin)
Bilişsel DavranışçıTerapi

5. YAPBOZUN PARÇALARI
• Genetik
• Çevresel Etmenler
• Steroid hormonları
• Bağışıklık sistemi
MedlineVeritabanıMakaleleri
Tik Bozukluğu Araştırmaları37

6. GENETİKYATKINLIK
 Genler mi yoksa ortak
çevre mi?
Öz kardeşler ve üvey kardeşler
Maternal ve paternal Kardeşler
Ebeveyn, kardeş ve evlat
karşılaştırmaları sonucunda:
Kalıtsallık: 77%
 Birlikte görülme:
Tek yumurta ikizlerinde25 77%,
çift yumurta ikizlerde 23%
Oddsoranı
1. Derece 2. Derece 3. Derece
Proband Akrabaları24

7. GENETİKYATKINLIK
• L-HDC ve SLITRKI genlerinde mutasyonlar27,28
• GWAS ve EWAS çalışmaları
• Kopya SayısıVaryasyonu: Nöroxin1 geni
Histamin 3 ReseptörüNevrit gelişimi
H3R Antagonist?

8. DOĞUM ÖNCESİVE DOĞUMSAL RİSK FAKTÖRLERİ
Hamilelik Süresince Sigara kullanımı
Hamilelikte Psikososyal Stres
Düşük Doğum Ağırlığı ve Komplikasyonlar 32

9. STEROİD HORMANLARININ ROLÜ
Stres yaratan senaryolarda HPA aşırı aktivasyonu :
Kortizol ve ACTH yüksekliği 35
Glukokortikosteroid hormonları ve dopaminerjik
sistem aktivasyonu 33,34
Adrenarş ve ergenlik döneminde tiklerin seyri 35
Anabolik steroidlerin ve androjen yapımını azaltan
ilaçların tiklere etkileri 35
TikŞiddeti(ARRTS)
Yaş
Figür 1 [3]

10. NÖRO-İNFLAMASYON
Destekleyen bulgular:
Streptokok antikorları ve boğaz kültürü
pozitifliği
Maternal Oto-imün hastalık öyküsü
Sitokin seviyeleri ve klinik alevlenmeler
Fig26,29,32
Karşıt Bulgular:
HLA Alt-tipleriyle ilişki bulunmaması
Tourette Sendromuna özgü antikorların
eksikliği

11. NÖRO-İNFLAMASYON
• Sydenham koreası:
Ani, istemdışı, kısa süreli, tipik olarak dansa
benzetilen hareketler. Strep boğaz enfeksiyonları
sonrasında görülür. Davranışsal bozukluklar(OKB)
eşlik eder.Tikler de sıklıkla rapor edilmiştir.
• PANDAS, PANS32
Obsesif-kompulsif belirtiler, Ses veya hareket
tikleri, Anoreksi,Anksiyete bozukluğu, Aşırı
duyarlılık ve Ağrı
Postmortem incelemelerde mikroglial transkript artışı 26

12. NÖRO-İNFLAMASYON: FARE MODELİ 31
TH17 Hücre Aktivasyonu ve Göçü
Olfaktör Ampul ve Olfaktör Sinir
Kan Beyin Bariyeri Bozulması
IgG veYardımcıT Hücreleri Geçişi
Mikroglia Aktivasyonu
Beyindeki Sinaptik Bağlantılarda ve Fonksiyonlarında Değişiklikler

13. NÖROBİYOLOJİK MODEL: DUYULARIN KUŞATMASI

14. TOURETTE’İN RİTMİ
• Magnetoensefelografi: yüksek Hareket
Uyandırılmış Potansiyel bulguları38
• Derin Beyin Stimülasyonu elektrodlarından
toplanan veriler39:
TSli bireylerde düşük frekans salınımlarında
fazlalık (2-15 Hz)
Klinik iyileşme ile birlikte gamma bandlarında
artış (25–45 Hz)

15. BEYİNDE DEĞİŞİMLER
Tik yok Az sayıda tik
Hafif tikler Orta veya
Daha Şiddetli
TiklerFigür 2 [15]
SEKONDER DEĞİŞİMLER: Prefrontal korteksin kompensatuar
kalınlaşması40 veTik Remisyonu
• PRİMER DEĞİŞİMLER
• Kaudat nükleus hacminde azalma ve tik şiddetinde artma 40,
41, 42
• Korteks ve limbik bölgelerde tespit edilen hacim değişimleri

16. DAVRANIŞÇI TERAPİLERVE DOPAMİNERJİK SİSTEM
Yetişkin CBIT çalışmasında putamen
aktivasyonunda azalma43
Edimsel Koşullanma: Pekiştirme ve Dopamin
• Tersine Alışkanlık Kazandırma: Dürtü
sonrasında tik yapma arasında öğrenme
ilişkisi(Obsesyon ve Kompulsiyon arasındaki
geçici rahatlama benzeri)
• Bunun tik artışı üzerinde rol oynadığı
düşüncesi
• Tiklerin Fonksiyonel Analizi:
Sosyal ortamlarda tiklere yönelik her türlü ilgi ve
tik yapma arasında pekiştirme ilişkisi
PutamenAktivasyonu
TS:Tourette Sendromu HC: Sağlıklı Kontroller

17. DOĞRU DESTEKLE;TS’Lİ BİR ÇOK BİREY;TİK SEMPTOMLARINA
RAĞMEN ANLAMLI İLİŞKİLERLE DOLU, MUTLUVE BAŞARILI
HAYATLAR SÜREBİLİR. 4
• Dopamin: Ödül, Dikkat, Bağımlılık • Sevgi44 ve Çalışma motivasyonu45
"Sevmek ve çalışmak, çalışmak ve sevmek… hepsi bundan ibaret. "
Tim Howard David Beckham Wolfgang Amadeus Mozart

18. TÜRKİYE TİKVE TOURETTE SENDROMU GÖNÜLLÜLERİ
Harikalar Küresel Bağlantı Gençlik Temsilciği Yayınlar ve Konferanslar

19. REFERANSLAR
• 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Washington, DC: American Psychiatric Association Press; 2013.
• 2.Leckman, James F., and Donald J. Cohen. Tourette's Syndrome--tics, Obsessions, Compulsions: Developmental Psychopathology and Clinical Care. New York: John Wiley & Sons, 1998.
• 3. Leckman JF, Zhang H, Vitale A, Lahnin F, Lynch K, Bondi C, et al. Course of tic severity in Tourette syndrome: the first two decades. Pediatrics. 1998; 102(1 Pt 1):14–9. [PubMed: 9651407]
• 4. Bloch MH, Leckman JF. Clinical course of Tourette syndrome. J Psychosom Res. 2009 Dec;67(6):497-501. doi: 10.1016/j.jpsychores.2009.09.002. Review. PubMed PMID: 19913654; PubMed
Central PMCID: PMC3974606.
• 5. Leckman JF, Walker DE, Cohen DJ. Premonitory urges in Tourette’s syndrome. Am J Psychiatry. 1993; 150:98–102. [PubMed: 8417589]
• 6. Woods DW, Piacentini J, Himle MB, Chang S. Premonitory Urge for Tics Scale (PUTS): initial psychometric results and examination of the premonitory urge phenomenon in youths with Tic
disorders. J Dev Behav Pediatr. 2005; 26:397–403. [PubMed: 16344654]
• 7. Conelea CA, Woods DW. The influence of contextual factors on tic expression in Tourette’s syndrome: a review. J Psychosom Res. 2008; 65:487–96. [PubMed: 18940379]
• 8.Himle MB, Woods DW, Conelea CA, Bauer CC, Rice KA. Investigating the effects of tic suppression on premonitory urge ratings in children and adolescents with Tourette’s syndrome.
Behav Res Ther. 2007; 45:2964–76. [PubMed: 17854764]
• 9. Khalifa N, von Knorring AL. Psychopathology in a Swedish population of school children with tic disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006; 45:1346–53. [PubMed: 17075357]
• 10. Sukhodolsky DG, Scahill L, Zhang H, Peterson BS, King RA, Lombroso PJ, Katsovich L, Findley D, Leckman JF.Disruptive behavior in children with Tourette's syndrome: association with
ADHD comorbidity, tic severity, and functional impairment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003 Jan;42(1):98-105. PubMed PMID: 12500082.
• 11. Gorman DA, Thompson N, Plessem KJ, Robertson MM, Leckman JF, Peterson BS. A controlled study of psychosocial outcome and psychiatric comorbidity in children with Tourette
syndrome followed up in late adolescence. Am J Psychiatry. Submitted
• 12. Scahill L, Erenberg G, Berlin CM, Budman C, Coffey BJ, Jankovic J, et al. Contemporary assessment and pharmacotherapy of Tourette syndrome. NeuroRx. 2006; 3:192–206. [PubMed:
16554257

20. • 13. Bruun, Ruth Dowling., Donald J. Cohen, and James F. Leckman. Guide to the Diagnosis and Treatment of Tourette Syndrome. Bayside, NY:
Tourette Syndrome Association, 1990.
• 14. Tourette's Syndrome Study Group. Treatment of ADHD in children with tics: a randomized controlled trial. Neurology. 2002 Feb
26;58(4):527-36. PubMed PMID: 11865128.
• 15. Bloch MH, Peterson BS, Scahill L, Otka J, Katsovich L, Zhang H, Leckman JF. Adulthood outcome of tic and obsessive-compulsive symptom
severity in children with Tourette syndrome. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006; 160:65–9. [PubMed: 16389213]
• 16. Bloch MH, Landeros-Weisenberger A, Kelmendi B, Coric V, Bracken MB, Leckman JF. A systematic review: antipsychotic augmentation with
treatment refractory obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry. 2006; 11:622–32. [PubMed: 16585942]
• 17. Bloch MH, Craiglow BG, Landeros-Weisenberger A, Dombrowski PA, Panza KE, Peterson BS, et al. Predictors of early adult outcome in
pediatric-onset obsessive-compulsive disorder. Pediatrics. in press
• 18. Budman CL, Rockmore L, Stokes J, Sossin M. Clinical phenomenology of episodic rage in children with Tourette syndrome. J Psychosom
Res. 2003; 55:59–65. [PubMed: 12842232]
• 19. . Gorman DA, Thompson N, Plessem KJ, Robertson MM, Leckman JF, Peterson BS. A controlled study of psychosocial outcome and
psychiatric comorbidity in children with Tourette syndrome followed up in late adolescence. Am J Psychiatry
• 20. Eddy CM, Cavanna AE, et al. Clinical correlates of quality of life in Tourette syndrome. Mov Disord. 2011; 26(4):735–738. [PubMed:
21506153]
• 21. Bloch M, State M, Pittenger C. Recent advances in Tourette syndrome. Curr Opin Neurol. 2011 Apr;24(2):119-25. doi:
10.1097/WCO.0b013e328344648c. Review. PubMed PMID: 21386676; PubMed Central PMCID: PMC4065550.
• 22. Piacentini J, Woods DW, Scahill L, Wilhelm S, Peterson AL, Chang S, Ginsburg GS, Deckersbach T, Dziura J, Levi-Pearl S, et al. Behavior
therapy for children with Tourette disorder: a randomized controlled trial. JAMA. 2010303:1929–1937. [PubMed: 20483969]
• 23. Cohen SC, Leckman JF, Bloch MH. Clinical assessment of Tourette syndrome and tic disorders. Neurosci Biobehav Rev. 2013 Jul;37(6):997-
1007. doi: 10.1016/j.neubiorev.2012.11.013. Epub 2012 Dec 1. Review. PubMed PMID: 23206664; PubMed Central PMCID: PMC3674220.

21. • 24. Mataix-Cols, D., Isomura, K., Perez-Vigil, A., Chang, Z., Ruck, C., Larsson, K. J.,Lichtenstein, P. (2015). Familial Risks of Tourette Syndrome and Chronic Tic Disorders. A
Population-Based Cohort Study. JAMA Psychiatry, 72(8), 787-793.
• 25. Price RA, Kidd KK, Cohen DJ, Pauls DL, Leckman JF. A twin study of Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry. 1985;42(8):815-820.
• 26.Lennington, J. B., Coppola, G., Kataoka-Sasaki, Y., Fernandez, T. V., Palejev, D., Li, Y., . . . Vaccarino, F. M. (2016). Transcriptome Analysis of the Human Striatum in Tourette
Syndrome. Biol Psychiatry, 79(5), 372-382. doi:10.1016/j.biopsych.2014.07.018
• 27. Ercan-Sencicek, A. G., Stillman, A. A., Ghosh, A. K., Bilguvar, K., O'Roak, B. J., Mason, C. E.,State, M. W. (2010). L-histidine decarboxylase and Tourette's syndrome. N Engl J
Med, 362(20), 1901-1908.
• 28. Abelson JF, Kwan KY, O'Roak BJ, Baek DY, Stillman AA, Morgan TM, et al. (2005): Sequence variants in SLITRK1 are associated with Tourette's syndrome. Science. 310:317-320.
• 29. Murphy, T.K., Storch, E.A., Turner, A., Reid, J.M., Tan, J., Lewin, A.B., 2010. Maternal history of autoimmune disease in children presenting with tics an/or obsessive compulsive disorder.
Journal of Neuroimmunology 229, 243–247.
• 30.Ruth Dowling Bruun, Donald J. Cohen, James F. Leckman, (year), Chapter, Guide to the Diagnosis and Treatment of Tourette Syndrome
• 31.Cutforth, T., DeMille, M. M., Agalliu, I., & Agalliu, D. (2016). CNS autoimmune disease after Streptococcus pyogenes infections: animal models, cellular mechanisms and
genetic factors. Future Neurol, 11(1), 63-76.
• 32.Hoekstra, P. J., Dietrich, A., Edwards, M. J., Elamin, I., & Martino, D. (2013). Environmental factors in Tourette syndrome. Neurosci Biobehav Rev, 37(6), 1040-1049.
doi:10.1016/j.neubiorev.2012.10.010
• 33. Imperato A, Puglisi-Allegra S, Casolini P, Zocchi A, Angelucci L. Stress-induced enhancement of dopamine and acetylcholine release in limbic structures: role of
corticosterone. European journal of pharmacology. 1989; 165(2–3):337–338. [PubMed: 2776836]
• .

22. • 34. Piazza PV, Rougé-Pont F, Deroche V, Maccari S, Simon H, Le Moal M. Glucocorticoids have state-dependent stimulant effects on the mesencephalic dopaminergic transmission. Proceedings of the National Academy of
Sciences. 1996; 93(16):8716–8720.
• 35.Martino, D., Macerollo, A., & Leckman, J. F. (2013). Neuroendocrine aspects of Tourette syndrome. Int Rev Neurobiol, 112, 239-279. doi:10.1016/B978-0-12-411546-0.00009-3
• 36. Yazgan, M. Y., Peterson, B., Wexler, B. E., & Leckman, J. F. (1995). Behavioral laterality in individuals with Gilles de la Tourette's syndrome and basal ganglia alterations: a preliminary report. Biol Psychiatry, 38(6), 386-390.
• 37. Black KJ, Jankovic J, Hershey T, McNaught KS, Mink JW, Walkup J. Progress in research on Tourette syndrome. J Obsessive Compuls Relat Disord. 2014 Oct 1;3(4):359-362.
• 38. Biermann-Ruben K, Miller A, Franzkowiak S, Finis J, Pollok B, Wach C, Südmeyer M, Jonas M, Thomalla G, Müller-Vahl K, Münchau A, Schnitzler A. Increased sensory feedback in Tourette
syndrome. Neuroimage. 2012 Oct 15;63(1):119-25. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.06.059.
• 39. Priori A, Giannicola G, Rosa M, Marceglia S, Servello D, Sassi M, Porta M. Deep brain electrophysiological recordings provide clues to the pathophysiology of Tourette syndrome. Neurosci Biobehav Rev. 2013 Jul;37(6):1063-8. doi:
10.1016/j.neubiorev.2013.01.011.
• 40. Peterson BS, Thomas P, Kane MJ, Scahill L, Zhang H, Bronen R, King RA, Leckman JF, Staib L. Basal Ganglia volumes in patients with Gilles de la Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry. 2003 Apr;60(4):415-24.
• 41. Bloch MH, Leckman JF, Zhu H, Peterson BS. Caudate volumes in childhood predict symptom severity in adults with Tourette syndrome. Neurology. 2005 Oct 25;65(8):1253-8.
• 42. Kalanithi PS, Zheng W, Kataoka Y, DiFiglia M, Grantz H, Saper CB, Schwartz ML, Leckman JF, Vaccarino FM. Altered parvalbumin-positive neuron distribution in basal ganglia of individuals with Tourette syndrome. Proc Natl Acad Sci U
S A. 2005 Sep 13;102(37):13307-12.
• 43. Deckersbach, Thilo et al. “Neural Correlates of Behavior Therapy for Tourette’s Disorder.” Psychiatry research 224.3 (2014): 269–274. PMC. Web. 15 Dec. 2016.
• 44. Zou Z, Song H, Zhang Y, Zhang X. Romantic Love vs. Drug Addiction May Inspire a New Treatment for Addiction. Front Psychol. 2016 Sep 22;7:1436.
• 45. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R, Vander Weele CM, Kennedy RT, Aragona BJ, Berke JD. Mesolimbic dopamine signals the value of work. Nat Neurosci 2016:19: 117-126

23. DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM.