SỬ DỤNG CORTICOID TRONG SẢN KHOA

1. 1
SỬ DỤNG CORTICOID TRONG SẢN
KHOA
BS NGUYỄN TRỌNG LƯU
1

2. 2
• Corticosteroids làm tăng trưởng thành phổi ở cừu
non tháng. Liggins và Howie (1972) đã đánh giá
điều trị này ở thai phụ. Điều trị glucocorticoid làm
giảm tỉ lệ suy hô hấp và tỉ lệ tử vong sơ sinh nếu
sanh được trì hoãn ít nhất 24 giờ sau khi bắt đầu
điều trị bethamethasone.[9]
• Công việc bởi Liggin và Howie (1972) hơn 20
năm nghiên cứu phổi thai nhi. Vào năm 1995
NIHCDP khuyến cáo sử dụng corticosteroid cho
trưởng thành phổi thai trong dọa sanh non. 2

3. 3
Cô chế taùc duïng
•GL. tröôùc sanh giuùp caûi thieän chöùc naêng phoåi theo 2 cô cheá:
- laøm gia taêng tröôûng thaønh phoåi veà maët caáu truùc vaø
- gaây saûn xuaát men laøm tröôûng thaønh sinh hoïc phoåi.
•Pheá nang ñöôïc loùt bôûi 2 loaïi teá baøo, type 1 vaø 2.
- Teá baøo phoåi loại 1 có trách nhiệm trao đổi khí trong phế nang,
- Teá baøo loaïi 2 có trách nhiệm sản xuất vaø cheá tạo ra surfactant.
Duøng GL. trước sanh giuùp phaùt triển hình thaùi học của cả
2 loại tế baøo. Về moâ học ta thấy tb bieåu moâ dẹp lại vaø gia tăng
sự phaân chia tb. Những thay đñổi naøy laøm tăng thể tích tối đña
của phổi .
Duøng GL. cũng laøm đñiều hoøa men trong tb type 2 kích
thích sinh tổng hợp phosphalipid vaø kết quả laø phoùng thích
surfactant
3

4. 4
• Kết quả của những sự kiện naøy như sau:
1.Glucocorticoid tự do đñi vaøo tb phổi type 2 vaø
kết hợp với receptor GL đñặc hieäu trong tb
2.Phức hợp r-GL sau đñoù seõ keát hợp với yếu tố
đñaùp ứng GL
( GREs) nằm dọc genome
3. Coù sự gia tăng sao cheùp mRNA chuyển maõ
saûn xuaát protein men đñặc hieäu
4. Vaø những protein men naøy sẽ kích thích sinh
tổng hợp phospholipid
4

5. 5
• Theâm vaøo đñoù GL. tiền sản sẽ laøm biến đñổi
protein kết hợp surfactant vaø laøm gia tăng những
men antioxidant.
• Tích lũy những thay đñổi về cấu truùc vaø sinh hoùa
do dung GL tiền sản laøm cải thiện phổi thai nhi về cả
2 phöông diện : thể tích vaø trao đñổi khí.
Tuy nhieân , đñể coù thay đñổi naøy xẩy ra thì phổi
cần đñạt đñến moät mức đñộ sinh học đñeå coù theå sẳn
saøng phaûn ứng với GL
5

6. 6
Lựa chọn thuốc
•Coù hai caùch duøng GL.:
1.Betamethasone 12mg IM 2 lần caùch nhau 24g
2.Dexamethasone 6mg IM 4 lần caùch nhau 12g
Hai caùch coù thể tuøy yù lựa chọn, nhöng caàn so
saùnh hieäu quaû vaø aûnh höôûng cuûa chuùng gaây ra. Hai
caùch ñeàu coù theå ñaït sö gaén keát từ 75-80% những
receptor GL coù trong phoåi. Liều cao hơn thì khoâng
tăng hiệu quả treân thai nhöng coù theå laøm tăng taùc
dụng phụ của GL.
6

7. 7
Betamethasone:
•1ml của betamethasone sử dụng trong laâm saøng thì thực sự laø sự
kết hợp của 4mg betamethasone sodium phosphate vaø 4mg
Betamethasone Acetate.
•Betamethasone sodium phosphate laø 1 este hoøa tanđñược neân
nhanh choùng đñược hấp thu vaø laø dạng hoaït đñộng
•Betamethasone Acetate chỉ hoøa tan ít vaø vì vậy noù cung cấp taùc
đñộng duy trì.
•Sự bắt đñầu vaø thời gian taùc dụng của betamethasone phuï thuoäc hệ
thống mạch maùu tại vuøng chích.
•Betamethasone kết hợp yếu với protein huyết tương, chỉ coù phần
khoâng kết hợp trong tuần hoøan laø daïng hoạt động.
•Thời gian baùn hủy sinh học khi tieâm bắp betamethasone laø 35 tới
54 giờ. Nồng đñộ thuốc trong maùu cuống rốn thì khoảng 20% trong
maùu mẹ khoảng 1 giờ sau khi chích 7

8. 8
Dexamethasone: coù sẳn laø dexamethasone sodium
phosphate, taùcđñộng nhanh nhưng thời gian hoạt
đđñộng tương đñối ngắn. Vì vậy thời gian liều lập lại
ngắn hơn betamethasone
Hydrocortisone Khi caàn duøng C. tieàn saún nhöng
khoâng coù saún betamethasaone vaø dexamethasone.
Lieàu duøng hydrocortisone 500mg IV /12g
trong 4 lần
( hieäu quaû thaáp vaø ít ñöôïc NC )
8

9. 9
Tuổi thai dung GL
•Noùi chung neân traùnh dung GL trước 24 tuần vaø sau 34 tuần tuổi
thai. Nhiều NC chỉ ra rằng tỉ lệ suy HH, xuaát huyeát naõo , tử vong
sơ sinh giảm ñaùng kể khi duøng GL đbaét ñaàu từ tuần leã 26 đñến
34,9 tuần.
•Nhưng khoâng giảm caùc tæ leä treân neáu duøng ôû tuoåi thai trước 26
tuần (NC coøn ít ôû tuoåi thai naøy)
•Trước 24 tuần dung GL khoâng hiệu quả treân chức năng phổi vì
luùc naøy phoåi thai nhi chæ coù vaøi phế nang nguyeân phaùt.
•Một NC lớn nhaát ñöôïc baùo caùo laø 181 sơ sinh sinh từ 23 tuần 0
ngaøy đñến 23 tuần 6 ngaøy, người ta thấy rằng coù giaûm tỉ lệ tử
vong ôû nhoùm coù duøng GL so vôùi nhoùm khoâng duøng GL nhưng tỉ
lệ vieâm ruột hoại tử vaø xuất huyết naõo thì giảm khoâng ñaùng kể.
9

10. 10
• Một soá cha mẹ chấp nhận can thiệp GL nếu họ
sanh trước 24 tuần mặc duø những trẻ sơ sinh
sống soùt coù tæ lệ cao bất lợi trong cuộc sống laâu
daøi.
• Những tröôøng hôïp naøy cha mẹ đñaõ ñược tư vấn
tốt veà tình traïng thai muoán lựa chọn sự cứu
sống tích cực của trẻ sanh trước 24 tuần thì ta coù
theå tö vaán duøng GL trước sanh. Tuy nhieân cha
mẹ trẻ naøy caàn đñược tư vấn rằng sự can thiệp
naøy coù thể cho cơ may sống soùt cho thai nhöng
noù laøm tăng nguy cơ sống soùt maø với những suy
yếu trầm trọng.
10

11. 11
• Trong hội nghi của viện sức khỏe quốc gia Mỹ tuyeân bố
rằng duøng GL sau 34 tuần chỉ cần nhắc đñến khi coù bằng
chứng thai chưa trưởng thaønh phổi .
• Sau đñoù coù1 NC ñaùnh giaù suy HH trong việc dung GL
trước sanh ở những trường hợp MLT tại tuần lễ 37 , tieán
haønh treân 998 saûn phuï coù duøng GL vaø khoâng dung GL tại
tuần 37 hay hơn. Hai liều betamethasone đñược duøng 48 giờ
trước mổ. Tỷ lệ chung trong vấn đñề suy HH ( bao gồm caû
việc thở nhanh thoaùng qua của trẻ )thì thấp trong nhoùm coù
duøng GL ( 2,4% so với 5,1%, RR0,46 ).
• Tuy nhieân, số liệu hậu quả thần kinh laâu daøi thì khoâng
đñược ñaùnh giaù.
11

12. 12
• Trong thuù vật , tiếp xuùc GL trước sanh laøm gia tăng tb
chết trong sự phaân baøo của naõo tại thời đñiểm tiếp xuùc.
• Trong người, sự phaân chia thần kinh thì hoøan tất trước 24
tuần, ngoøai trừ tiểu naõo vả thể răng. Sau ñoù, sự phaân chia
haàu heát caùc loaïi tb bao goàm caû tb glia, đñặc biệt tb
oliodendroglial, maø chịu traùch nhiệm đhình thaønh lớp
myelin. Khi cơ thể người ñuû thaùng, đñỉnh trướng thaønh naõo
xảy ra. Quaù trình phaùt triển naøy coù thể laøm cho đnaõo ñuû ngaøy
bị tổn thương nhiều hơn ( neáu duøng GL sau 34 tuaàn ) do
steroid laøm chết nhöõng tb naõo. Do ñoù đñối với thai > 34 tuần
chỉ duøng GL khi coù bằng chứng phổi chưa trưởng thaønh.
12

13. 13
Thời đñiểm dung GL:
•GL tiền sản neân duøng cho tất cả saûn phuï coù nguy cơ cao sanh non
trừ khi sp sắp sanh ( ví dụ sanh trong voøng 1-2 giờ ). Duøng 1 liều
trước sanh cũng đñược đñề nghị khi thời đñiểm sanh khoâng xaùc đñịnh
đñược giữa hai liều đñiều trị.
•Vì quan saùt cho thấy những thuận lợi ở trẻ sơ sinh xảy trong voøng
vaøi giờ sau khi dung GL. Cấy tb cho thấy cholin bắt đñầu kết hợp
chặc chẽ thaønh phospholipid sau 6 giờ vaø ñạt đñỉnh sau 48 giờ. Treân
cừu non hiệu quả treân phổi quan saùt thấy sau 8 giờ vaø ñaït ñænh sau
15 giờ , giảm cả albumin phổi vaø aùp suất thoâng khí, đñồng thời laøm
tăng tối đña thể tích phổi. Theâm vaøo ñoù, những đñứa trẻ nhận 1 liều
betamethasone nhöng sanh trước liều thứ hai cho 1 kết quả tốt hơn
những trẻ khoâng duøng GL trước sanh. Vì vậy , GL trước sanh khoâng
neân khoâng laøm nếu dự đñoùan sanh sẽ xảy ra trước khi hoøan tất liều
thuốc ñầy ñủ.
13

14. 14
Sự an toøan của 1 ñợt đñiều trị:
Duøng 1 ñợt đñiều trị GL tiền sản thì an toøan treân thai nhưng coù moät
soá nguy cơ treân 1 vaøi tröôøng hôïp phụ nữ mang thai.
Treân thai vả trẻ nhỏ: khoâng coù ghi nhaän taùc duïng baát lôïi treân thai
nhi như laøm giảm thể tích phổi, chậm phaùt triển hệ thần kinh, chậm
phaùt triển, nhiễm truøng sơ sinh hoặc ức chế tuyến thượng thận treân
laâm saøng khi duøng 1đñợt điều trị GL tiền sản.
-Duøng GL coù thể laøm thay ñoåi nhịp tim thai thoùang qua vaø sẽ trở
về bình thöôøng sau 4 ñến 7 ngaøy. Nhịp tim thai thường thấy nhất laø
giảm bieân ñộ dao đñộng vaøo ngaøy 2 vaø 3. Hoâ hấp vaø cử ñộng của
thai cũng giảm neân noù coù thể laøm giảm biophysical profile ( BPP )
hoặc coù NST khoâng đñaùp ứng. Tuy nhieân trong NC nhoùm - chứng ở
người, khoâng ghi nhận sự giảm cảm nhận cử đñộng thai treân những
sản phụ duøng GL 14

15. 15
• Những thay đñổi naøy coù thể phản aùnh 1 ñaùp ứng sinh lyù của
naõo với GL
• Theâm nửa, cuõng coù thể laø hậu quả của sự tăng thoùang qua
khaùng lực mạch maùu vaø huyết aùp ñược khảo saùt treân thuù
vật.
• Mặc duø những NC khaùc khoâng chỉ ra ảnh hưởng treân dạng
soùng của tốc đñộ maùu chảy trong ñoäng maïch cuống rốn của
thai nhi , đñoäng maïch naõo giữa, vaø ống tænh maïch.
• Trong 3 NC treân người chỉ ra coù sự cải thiện thoaùng doøng
chaûy cuoái taâm tröông của đñoäng maïch rốn từ 63 % đñến 71%.
Sự cải thiện bắt đñầu khoảng 8 giờ sau dung liều đñaàu tieân vaø
keùo daøi trung bình 3 ngaøy.
15

16. 16
• Nhửng trẻ non thaùng coù chậm phaùt triển nặng vaø mất hoặc
ñaûo ngược soùng cuối thì taâm trương của đñoäng maïch rốn
khoâng coù ñaùp ứng tim mạch ổn đñịnh đvôùi việc duøng GL của
mẹ: 1 số biểu hiện sự cải thiện 1 số khaùc thì khoâng.
• Nhoùm khoâng ñaùp ứng xuất hiện nguy cơ cao tình
trạng toan maùu nặng trong tử cung hoặc chết. Tuy nhieânn
caùc NC naøy coù số lượng nhỏ cần NC theâm. Vì những ghi
nhận treân cần đñaùnh giaù toøan bộ tình trạng laâm saøng đñể quyết
đñịnh cho sanh hay dưỡng thai theâm(vì NST khoâng ñaùp ứng
hay BPP thấp trong vaøi ngaøy đñầu duøng GL ).
Theo doõi trẻ em vaø trẻ trưởng thaønh:
- 3-22 tuổi khoâng khaùc biệt giöõa 2 nhoùm
- 30 tuổi coù sự tăng ñeà khaùng insulin
- Tuy nhieân soá löôïng NC nhoû, caàn NC theâm
16

17. 17
Những ảnh hưởng treân mẹ:
- Hầu hết sp dung nạp với 1ñợt GL. Điều trị khoâng laøm tăng
tử vong mẹ, vieâm maøng ối hoặc nhieãm truøng hậu sản. Baùo
caùo coù trường hợp phuø phổi, tröøng hôïp naøy coù duøng
chungvới thuốc giảm goø, đñặc biệt trong trường hợp coù vieâm
maøng ối, truyền dịch quaù tải hoặc đña thai. Betamethasone tự
noù hoạt đñộng mineralocorticoid thấp so với caùc loại C. khaùc
neân CHA khoâng laø chống chỉ đñịnh ñiều trị.
-Tăng ñöờng huyết thoùang qua coù theå xảy ra ở nhiều phụ nữ,
tình trạng naøy xảy 12 g sau liều đñầu tieân vaø coù thể keùo daøi
5 ngaøy.
- Tăng đñường huyết coù thể nặng trong saûn phuï bị tiểu
đñường nếu khoâng theo doõi chặc vaø đñiều trị kịp thời.
17

18. 18
Nhöõng chế ñộ thayđñổi liều:
- Treân laâm saøng coù nhiều taùc giả taêng soá ñợt duøng, tăng liều duøng,
hoặc thay đñổi đñöôøng duøng, nhưng khoâng những khoâng coù bằng
chứng tốt hơn maø coøn laøm giảm đñộ an toøan hoặc hiệu quả.
-Tăng liều: nhieàu NC thaáy raèng khi taêng lieàu betamethasone thì
khoâng keøm theo söï taêng hieäu quaû treân söï suy hoâ haáp. Treân ña thai
thì chuùng ta coù ít soá lieäu trong duøng lieàu hieäu quaû nhaát. Lieàu chuaån
treân ñôn thai khoâng neân taêng leân cho ña thai tröø khi baèng chöùng
chöùng minh vaán ñeà naøy
-Duøng ñöôøng tieâm tænh maïch: hieäu quaû cuûa GL tröôùc sanh qua
ñöôøng tm thì khoâng coù NC treân ngöôøi. Duøng ñöôøng TM daãn tôùi taùc
duïng tôùi ñænh nhanh töø meï sang con vì vaäy gaây ra söï tieáp xuùc vôùi
GL ôû con khoâng ñöôïc duy trì lieân tuïc.
18

19. 19
- Ñöôøng uoáng: ñaõ ñöôïc ñeå bn nhaân ngoaïi truù coù theå deã daøng thöïc
hieän ñaày ñuû ñôït ñieàu trò. Trong 1 NC 170 saûn phuï töø 24 ñeán 33
tuaàn coù nguy cô chuyeån daï sanh non duøng 6mg Dexamethasone
TB/ 12gio * 4 laàn hoaëc 8mg uoáng/ 12 giôø * 4 Laàn. Khoâng coù söï
khaùc bieät gì veà tæ leä suy HH, nhöng nhoùm uoáng coù nguy cô xuaát
huyeát naõo thaát vaø nhieãm truøng nhieàu hôn, Nhieàu taùc giaû keát luaän
khoâng neân cho uoáng thay cho chích baép.
- Laäp laïi ñôït ñieàu trò: theo taøi lieäu cuûa Liggin vaø Howie khoâng coù
söï khaùc bieät giöõa nhoùm duøng thuoác vaø placebo trong suy HH
sau thôøi ñieåm 7 ngaøy hay laâu hôn. Ñieàu naøy ñaët vaán ñeà khoâng
bieát coù neân laäp laïi GL sau 7 ngaøy.
19

20. 20
- Hieäu quaû vieäc duøng nhieàu lieàu GL tröôùc sanh phaûi tuøy thuoäc
vaøo baèng chöùng treân söï phaùt cuûa phoåi, voõng maïc, ñeà khaùng
Insuline, soá löôïng caàu thaän, phaùt trieån baûn theå, chu vi ñaàu, vaø
ñaëc bieät laø söï phaùt trieån cuûa TKTW.
-Maëc duø GL thì caàn thieát cho söï phaùt trieån naõo bình thöôøng, söï
tieáp tuïc laäp laïi GL treân thuù vaät gaây ra giaûm troïng löôïng cuûa
thaân theå vaø cuûa naõo vaø laøm chaäm söï tröôûng thaønh cuûa noù. Söï
giaûm troïng löôïng vaø kích côõ cuûa naõo keùo daøi ñeán tröôûng thaønh
trong caû cöøu vaø khæ.
-Haäu quaû cuûa aûnh höôûng treân troïng löôïng naõo ngöôøi tröôûng
thaønh thì khoâng roõ. Theâm nöûa, trong loaøi linh tröôûng khi cho
lieàu GL laäp laïi cuûa Dexamethasone cho thaáy söï giaûm phaùt trieån
sau sanh ôû 1 naêm tuoåi, ngay khi caû troïng löôïng luùc sanh bình
thöôøng, vaø cuõng suy yeáu dung naïp glucose,
20

21. 21
taêng insulin trong maùu, taêng HA taâm thu vaø taâm tröông, coù taêng tieát
cortisone khi coù stress nheï. Duøng nhieàu ñôït GL thì khoâng aûnh höôûng
leân truïc haï ñoài tuyeán yeân. Noàng ñoä cortisone trong maùu cuoáng roán treû
duøng laäp laïi GL thì töông töï treû duøng 1 lieàu. Khoâng coù aûnh höôûng quan
troïng treân chuyeån hoùa xöông. Coù nhieàu NC so saùnh giöõa duøng 1 lieàu vaø
laäp laïi moãi tuaàn cho ñeán 34 tuaàn thì khoâng coù söï khaùc bieät veà suy HH,
xuaát huyeát naõo. Nhöng coù söï khaùc bieät veà troïng löôïng thai, chieàu daøi,
chu vi ñaàu vaø trong NC ghi nhaän coù söï gia taêng treû bò baïi naõo( 1case /
5case ) 5 trong 6 tröôøng sanh gaàn ngaøy hoaëc ñeán ngaøy, 4 trong 6 treû
treân nhaän 4 lieàu GL hay nhieàu hôn.
•Trong NC 1858 saûn phuï töø 25 – 32 tuaàn, sau khi cho ñôït 1 maø sau 12 –
21 ngaøy chöa sanh vaø coøn nguy cô sanh non thì döôïc cho ñôït 2… Nhöûng
sp naøy ñöôïc cho laäp laïi sau moãi 14 ngaøy cho ñeán toái laø 33 tuaàn. Ngöôøi
ta thaáy khoâng coù söï khaùc bieät giöõa duøng vaø khoâng veà tæ leä bònh vaø töû
vong chu sinh nhöng coù söï khaùc bieät coù yù nghóa trong nhoùm duøng thuoác
laøchieàu daøi, troïng löôïng trung bình, chu vi ñaàu cuûa thai thaáp. 21

22. 22
Choïc oái sau ñieàu trò Glucocorticoid:
Ñaây laø test chuaån ñeå chaån ñoaùn tröôûng thaønh phoåi, nhöng coù leõ
khoâng caàn thieát trong tröôøng hôïp sau duøng glucocorticoid. Bôûi vì
noù khoâng coù khaû naêng phaùt hieän nhöõng thay ñoåi ít trong dòch oái vaø
noù cuõng khoâng chaån ñoaùn söï thay ñoåi trong caáu truùc cuûa phoåi.
Vôû oái
Duøng glucocorticoid trong tröôøng hôïp naøy laøm taêng nguy cô nhieãm
truøng meï, thai vaø sô sinh. Trong hoäi nghò NIH tuyeân boá nguy cô
nhieãmm truøng trong tröôøng hôïp naøy thì khoâng naëng hôn nhöõng
nguy cô do non thaùng gaây ra, do ñoù hoï ñeà nghò duøng glucocorticoid
trong tröôøng hôïp vôû oái ôû thai ≤ 32 tuaàn vaø khoâng coù baèng chöùng
nhieãm truøng maøng oái, vaø khoâng duøng khi thai >32 tuaàn. Theo
ACOG thì ñeà nghò trong khoaûng 32 – 34 tuaàn neáu coù baèng chöùng
phoåi chöa tröôûng thaønh vaø khoâng coù daáu hieäu nhieãm truøng
22

23. 23
Ñieàu trò surfactant:
-Duøng Surfactant sau sanh khoâng thay theá cho
duøng glucocorticoid tröôùc sanh.
-Trong thöïc teá, duøng glucocorticoid tröôùc sanh laøm
taêng hieäu quaû cuûa surfactant
23