2. 1)
20
ČESKOSLOVENSKÁ S0CIALISTICKÁ REPUBLIKA
) Vydáno 15. září 1961 r Vyloženo 15. února 1961
PATENTNÍ SPIS č. 100774
Třída 12 p, 10
Právo k využití vynálezu přísluší státu podle 5 odst. 6 zák. . 54/1957 Sb.
Inž. ALOIS NOVÁČEK, inž. BOHUMÍR VONDRÁČEK, MIROSLAV ULRICH, STANISLAV
KOKEŠ a FRANTIŠEK STEJSKAL, všichni ÚSTÍ nad Labem, inž. FRANTISEK SINKULE,
PRAHA
Způsob výroby -methoxy--sulfanilamidopyridazinu
Přihlášeno 24. prosince 1959 (Pv 7533-59) Platnost patentu cd
24. prosince 1959
Vynález se týká způsobu výroby -methoxy--sulfanilamidopyridazinu, důležitého
chemoterapeutika s dlouhodobým účinkem,
Při dosavadních metodách výroby tohoto léčiva (americký patent 2 712 011) se vycházelo z
3,6-dichlorpyridazinu, který tavením se sulfanilamidem a potaši v přítomnosti chloridu scdného
při 130140° C poskytuje 3-chlor--sulfanilamidopyridazin ve výtěžku kolem 50% surového
produktu.
Tento meziprodukt se po isolaci methoxyluje v poloze 3 účinkem methylátu
sodného v methanolu za zvýšené teploty a tlaku v autoklávu (americký patent č. 2 712
012). V americkém pat. spisu není výtěžek tohoto stupně vůbec uveden, v J. Am.
Chem. Soc. 80, 982, 1958 je uváděn výtěžek 59, při provozní
výrobě byly průměrné výtěžky čistého produktu kolem 40%.
Nevýhodou tohoto postupu je obtížné provedení tavení ve větších provoz
ních objemech, neboť reakční směs ke konci reakce ztuhne, dále použití čistého sulfa
nilamidu, který je poměrně drahý, a posléze velmi obtížné čištění konečného produktu. I
když první stupeň dává poměrně uspokojující výtěžky, je výtěžnost druhého stupně
podstatně nižší, čímž se snižije i celková výtěžnost syntézy.
Druhá metoda vychází rovněž z 3,6-dichlorpyridäzińu, který se reakcí se čpavkem v
autoklávu převádí na -chlor-aminopyridazin. Tento meziprodukt se po isolaci methoxyluje
methylátem sodným v autoklávu na -methoxy--aminopyridazin, který se po isolaci převede
účinkem pacetylaminobenzensulfo

5. )
40
2 100774
chloridu v prostředí pyridinu na 3-methoxy--acetylsulfanilamidopyridazin. V posledním stupni se
provádí desacetylace tohoto meziproduktu louhem sodným na -methoxy--
sulfanilamidopyridazin. Nevýhodou této metody je vícestupňová syntéza, poskytující nízké
výtěžky, zejména při methoxylaci (15%), čímž je dána její praktická nepoužitelnost, i když
výtěžky dalších stupňů jsou celkem uspokojivé (kolem 75%, resp. kolem 80%). Kromě toho
další nevýhoda spočívá v tom, že se ve dvou reakčních stupních musí používat autoklávu, což
je nepříjemné, zejména u amidace, vyžadující velký objem.
Uvedené nedostatky a obtíže se podařilo odstranit způsobem výroby -methoxy--
sulfamilamidopyridazinu podle vynálezu, vycházejícím rovněž z 3-chlor--aminopyridażinu, jehož
princip záleží v tom, že se nejdříve uvede v reakci -chlor--aminopyridazin s
pacetaminobenzensulfochloridem v prostředí pyridinu při teplotě 6080° C, načež se pyridin
odpaří a odparek se podrobí methoxylaci a současné desacetylaci působením methylátu
sodného v methanolu při teplotě 120140° C.
Způsob výroby -methoxy--sulfanilamidopyridazinu podle vynálezu je ve srovnání s
dřívějšími postupy značně kratší a technologicky jednodušší, protože není nutno ani jeden
meziprodukt isolovat a čistit, čímž odpadají zdroje zbytečných ztrát. Přesto se získá konečný
produkt vyhovující kvality v lepším celkovém výtěžku. -
Při postupu podle vynálezu má zásadní význam poznatek, že při reakci -chlor-
aminopyridazinu s pacetaminobenzensulfochloridem v pyridinu a při následujícím odpaření
nedochází k desacetylaci, jak bylo prokázáno isolací -chlor-acetylsulfanilamidopyridazinu a jeho
identifikací bodem tání 218219° Celsia a rozpustností v kyselinách. V případě, že by došlo k
desacetylaci, vznikl by -chlor-sulfanilamidopyridazin s b. t. 197° C.
Isolovaný a identifikovaný -chlor-acetylaminopyridazin byl podroben
reakci s methylátem sodným v absolutním methanolu a po reakci isolován 3-methoxy--
sulfanilamidopyridazin s b. . t. 181182o C. . V této fázi došlo tedy jak k náhradě chloru
methoxylem, tak i k desacetylaci.
V možnosti spojení dvou reakčních stupňů bez isolace meziproduktu (3-chlor--
acetylsulfanilamidopyridazinu) a v současné methoxylaci s úplnou desacetylací tkví nový a
vyšší technický a ekonomický účinek způsobu podle vynálezu.
,5 g 3-chlor-aminopyridazinu a 11,7 g suchého pacetaminobenzensulfo- . chloridu se
rozpustí v 200 ml pyridinu a zahřívá se při teplotě 60-80° C po dobu 2 hcdin. Potom se upraví
pH přídavkem zředěného louhu sodného na 7 a reakční směs se odpaří za sníženého tlaku při
teplotě nejvýše 80° C do sucha. K cdparku se přidá 1 g sodíku rozpuštěného v 90 ml methanolu
a vzniklý roztok se vnese do autoklávu, kde se zahřívá při teplotě 130° C po dobu 12 hodin.
Potom se reakční směs upraví kyselinou octovou na pH 7 a odpaří k suchu. Odparek se
rozpustí v 80 ml vody za přídavku čpavku do pH ,5. Po filtraci s odbarvovacím uhlím při 60° C

6. se produkt vysráží zředěnou kyselinou octovou. (11) při pH , odsaje se, prchmyje vodou a
vysuší. B. t. 182o C. Výtěžek 3-methoxy--sulfanilamidopyridazinu je ,55 g, tj. 61%.
Předmět patentu
Způsob výroby : 3-methoxy--sulfanilamidopyridazinu z 3-chlor--aminopyridazinu,
vyznačující se tím, že se nejdříve uvede v reakci -chlor-aminopy
ridażin s pacetaminobenzensulfochloridem v prostředí pyridinu při teplotě 60
80° C, načež se pyridin cdpaří a odparek se podrobí methoxylaci a současné desacetylaci
působením methylátu sodného v methanolu při teplotě 120140° C.
Severografia, n. p, závod 03