Luận án Tổng hợp hydroxyalkyl-p-cyđodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc.Trong nghiên cứu phát triển thuốc, khó khăn lớn nhất là khả năng hòa tan kém của dược chất, gần một phần ba số dược chất trong nghiên cứu phát triển gần đây không đạt về độ tan và một nửa thất bại trong thử nghiệm dược động học [103]. Các thuốc kém tan thường hấp thu chậm, thất thường, sinh khả dụng không đủ và độc tính cao do tồn tại lâu trên niêm mạc. Theo hệ thống phân loại sinh dược học, các thuốc kém tan trong nước thuộc về nhóm II và nhóm IV, trong quá trình hấp thu thuốc từ đường uống, tốc độ hòa tan là yếu tố kiểm soát tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc kém tan [8], [104]. Một số thuốc kém tan điển hình như: rutin, itraconazol, meloxicam

1. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN Y HỌC,
TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
Luận án Tổng hợp hydroxyalkyl-p-cyđodextrin ứng dụng làm tá dược tăng
độ tan trong bào chế thuốc.Trong nghiên cứu phát triển thuốc, khó khăn lớn
nhất là khả năng hòa tan kém của dược chất, gần một phần ba số dược chất trong
nghiên cứu phát triển gần đây không đạt về độ tan và một nửa thất bại trong thử
nghiệm dược động học [103]. Các thuốc kém tan thường hấp thu chậm, thất
thường, sinh khả dụng không đủ và độc tính cao do tồn tại lâu trên niêm mạc.
Theo hệ thống phân loại sinh dược học, các thuốc kém tan trong nước thuộc về
nhóm II và nhóm IV, trong quá trình hấp thu thuốc từ đường uống, tốc độ hòa tan
là yếu tố kiểm soát tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc kém tan [8], [104]. Một
số thuốc kém tan điển hình như: rutin, itraconazol, meloxicam.
MÃ TÀI LIỆU BQT.YHOC. 00236
Giá : 50.000đ
Liên Hệ 0915.558.890
Để đảm bảo hiệu quả tối đa trong điều trị và giảm độc tính của thuốc, cần thiết
phải nâng cao độ tan của các dược chất. Các kỹ thuật đã được sử dụng nhằm cải
thiện độ tan và tốc độ hòa tan của thuốc kém tan trong nước bao gồm phân tán
rắn, siêu vi tinh thể, đồng tinh thể, đồng bay hơi, đồng kết tủa, kết hợp polyme,
hấp phụ bề mặt, tạo phức v.v [102], [104]. Trong những kỹ thuật này, tạo phức
với cyclodextrin đạt hiệu quả cao trong việc cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan.
Trong nhóm cyclodextrin, beta cyclodextrin (PCD) được nghiên cứu rộng rãi để
tạo phức làm tăng độ tan của dược chất [63]. Tuy nhiên độ tan của PCD thấp và
có độc tính trên thận nên khả năng ứng dụng của PCD bị giới hạn [17], [84].
Các dẫn xuất hydroxyalkyl của PCD có độ tan trong nước cao và độc tính trên
thận thấp [57], ]65]. Tính chất tạo phức với dược chất của các dẫn xuất này về cơ
bản vẫn không thay đổi nên khả năng làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan của thuốc
trong phức cao
hơn nhiều so với phức thuốc-PCD [29]. Trên thế giới, các dẫn xuất hydroxyalkyl
của PCD đã được ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu phát triển thuốc. Hiện nay
các nghiên cứu phát triển thuốc tập trung chủ yếu vào 2-hydroxypropyl-P-
cyclodextrin (HPPCD) và một số nghiên cứu bắt đầu với 2-hydroxybutyl-P-
cyclodextrin (HBPCD) để cải thiện độ tan của dược chất [90], [91]. Tuy nhiên
các nguyên liệu này trong nước vẫn chưa tổng hợp được và cũng không có sẵn
trên thị trường. Từ các lý do trên, đề tài “Tổng hợp hydroxyalkyl-p-
cyđodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc” được thực
hiện gồm 2 mục tiêu cụ thể sau:
1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-P-cyđodextrin và 2-hydroxybutyl-P-cyđodextrin:
1.1. Xây dựng qui trình tổng hợp HPpCD và HBpCD.
1.2. Nâng sản phẩm của phản ứng tổng hợp lên cỡ lô kg.
1.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm tổng hợp đạt yêu cầu làm tá dược.
2. Ứng dụng 2-hydroxypropyl-P-cyđodextrin và 2-hydroxybutyl-P-cyđodextrin
tổng

2. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN Y HỌC,
TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
hợp vào tạo phức với một số dược chất kém tan:
2.1. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (R-HPpCD), phức
rutin-
hydroxybutyl-P-cyclodextrin (R-HBpCD)
2.2. So sánh độ hòa tan, độ tan của phức R-HBpCD và phức R-HPpCD.
2.3. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ITZ-HPpCD),
phức
itraconazol-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (ITZ-HBpCD)
2.4. So sánh độ hòa tan, độ tan của phức ITZ-HBpCD và phức ITZ-HPpCD.
2.5. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ME-HPpCD).
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
MỤC LỤC iii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TẮT vi
• • 7
DANH MỤC CÁC BẢNG ix
DANH MỤC CÁC HÌNH xiii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xiv
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xvi
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HPpCD) 3
1.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (HBpCD) 13
1.3. Tối ưu hóa các thông số của phản ứng tổng hợp 14
1.4. Phức thuốc-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (thuốc-HPpCD) 15
1.5. Phức thuốc-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (thuốc-HBpCD) 25
1.6. Các hoạt chất được ứng dụng để tạo phức với 2-hydroxypropyl-P-
cyclodextrin
và 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin 26
CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31
2.1. Đối tượng, hóa chất, dung môi, nguyên liệu, trang thiết bị 31
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 31
2.1.2. Hóa chất, dung môi, nguyên liệu, máy, thiết bị dùng cho tổng hợp,
điều chế 31
2.1.3. Tối ưu hóa qui trình tổng hợp và xử lý thống kê với sự trợ giúp
của phần mềm: 33
2.2. Phương pháp nghiên cứu 33
2.2.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HPpCD) 33
2.2.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (HBpCD) 40
2.2.3. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (R-HPpCD) 42
2.2.4. Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (R-HBpCD) 46

3. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN Y HỌC,
TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
2.2.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBpCD
và rutin trong phức R-HPpCD 47
2.2.6. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ITZ-
HPpCD) 47
2.2.7. Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (ITZ-
HBpCD) 49
2.2.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBpCD
và itz trong phức ITZ-HPpCD 50
2.2.9. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ME-
HPpCD) 50
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53
3.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HPpCD) 53
3.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (HBpCD) 65
3.3. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (R-HPpCD) 75
3.4. Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (R-HBpCD) 82
3.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBpCD
và rutin trong phức R-HPpCD 86
3.6. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ITZ-
HPpCD) 88
3.7. Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-P-cyclodextrin (ITZ-
HBpCD) 93
3.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBpCD
và itz trong phức ITZ-HPpCD 98
3.9. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ME-
HPpCD) 100
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 106
4.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin 106
4.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-P-cyclodextrin 120
4.3. Điều chế phức R-HPpCD 124
4.4. Điều chế phức R-HBpCD 150
4.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBpCD
và rutin trong phức R-HPpCD 151
4.6. Điều chế phức ITZ-HPpCD 151
4.7. Điều chế phức ITZ-HBpCD 156
4.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBpCD
và itz trong phức ITZ-HPpCD 132
4.9. Điều chế phức ME-HPpCD 132
KẾT LUẬN 161
KIẾN NGHỊ 162
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO

4. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN Y HỌC,
TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
Tiếng Việt
1. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt nam IV, Hội đồng Dƣợc điển Việt
nam, Nhà xuất bản Y học, Hà nội, tr.556-558.
2. Bộ Y tế (2012), Dược thư quốc gia Việt nam, Nhà xuất bản Y học, Hà
nội, tr.690-692, 761-763.
3. Trần Trịnh Công, Nguyễn Văn Long, Nguyễn Đăng Hòa, Phan Thị N
ga (2011), “Nghiên cứu hệ phân tán rắn của itraconazol”, Tạp chí dược học
420, tr.11-14.
4. Lê Thị Thu Cúc (2013), Nghiên cứu tổng hợp một số tác nhân quang hoạt
từ betacyclodextrin để ứng dụng trong phân tích các chất quang hoạt bằng
phương pháp điện di mao quản, Luận án tiến sĩ dƣợc học, Đại học Y Dƣợc
Thành phố Hồ Chí Minh, tr.38-53.
5. Trƣơng Thế Kỷ (2011), Hóa hữu cơ, Nhà xuất bản Y học, Thành phố
Hồ Chí Minh, tr.24-34, 264-270.
6. Đỗ Tất Lợi (2009), Những cây thuốc và vị thuốc Việt nam, Nhà xuất bản Y
học, Nhà xuất bản thời đại, Hà nội, tr.298-299.
7. Bùi Thị Tuyết Mai, Nguyễn Thị Huyền Trân, Trịnh Thị Thu Loan
(2013), “Nghiêncứu bào chế gel piroxicam với tá dƣợc nhóm
cyclodextrin”, Tạp chí dược học 452, tr.6-9.
8. Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học và các hệ thống trị liệu mới, Nhà
xuất bản Y học, Chi nhánh thành phố Hồ Chí minh, tr.50-54, 148-174.
9. Nguyễn Kim Phi Phụng (2004), Khối phổ, Nhà xuất bản Đại học quốc
gia, Thành phố Hồ Chí Minh, tr.32-35, 75-89.
10. Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ,
Nhà xuất bản Đại học quốc gia, Thành phố Hồ Chí Minh, tr.23-59, 118-138,
319-331