調節性T細胞
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T cell mechanism and Immune system
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調節性T細胞
- 1. 免疫系統的維和部隊 調節性 T 細胞可以防止免疫系統攻擊自 身組織 , 也可摧毀外來物質 , 若能了解 其控制機制 , 將可治療糖尿病與器官排 斥等多種病症 調節性 T 細胞是免疫系統的 維和部隊當其他免疫細胞用 武不當時他會出面加以節制 Made by Victor H.
- 2. 免疫系統機制 19 世紀初期，德國細菌學家埃利希 (Paul Ehrlich) 使用了 「天厭自毒」 (horror autotoxicus ) 一詞。恰當地描述了免疫 系統攻擊自身組織的情形。 有一些神秘疾病正是天厭自毒的例子，像是多發性硬 化症、 島素依賴性糖尿病胰 ( 一種常在兒童時期即發病的糖尿 病 ) 和風濕性關節炎。 研究人員發現，是一種稱為 CD4+T 淋巴球的白血球作 亂所致。這類細胞是在胸腺 (thymus) 內發育成熟。 正常的 CD4+T 淋巴球在免疫系統中，就像是部隊的軍 官，負責帶領作戰部隊攻擊引發疾病的微生物，但有 時這些細胞也會反過頭來攻擊自身組成。
- 4. 重大的醫學難題 科學家發現可以阻斷異常免疫行為的細胞 ，名為調節性 T 細胞，它是一種 CD4+T 淋 巴球對維持體內免疫系統的和諧不可或缺 。 免疫學家也體認到，這些細胞除了鎮壓自 體免疫之外，還能 影響免疫系統對感染夠 性病原體、癌症、器官移植和懷孕的反應 。 我們不了解這些細胞如何執行任務 ? 以及
- 6. 不完美的免疫防衛系統 我們想知道免疫系統是如何區分微生物為威脅 ，而自身組織不是 ? 免疫系統之所以具有自我耐受性，能 限制自夠 己攻擊自身器官，是因為系統中有層層防範措 施。 第一道的防衛關卡在胸腺，那是位在心臟前方一個不太明顯的組織。 在胸腺裡，尚未成熟的 T 細胞會接受嚴格的「教育」，被訓練為不可 對任何身體組織產生強烈 ( 因而有害 ) 的反應，不服從的 T 細胞只有銷 毀一途。然而，沒有任何系統是完美無瑕的，事實上。就有一小群會 攻擊自身的 T 細胞成為漏網之魚，進入血液和淋巴管，成為日後爆發 自體免疫疾病的潛在風險。 第二道防衛關卡為血液和淋巴管，這道保護網包含了數個層面。像腦 和脊髓等特定組織很少有血管和淋巴管深入其中，因而避開了免疫細 胞的巡邏。
- 7. 不完美的免疫防衛系統 但這種隔離並不徹底，偶爾 ( 例如組織受傷時 ) ，仍會 有自體免疫細胞趁隙鑽入。 免疫系統有其較積極的保護模式 : 若某些免疫細胞對自身組織表現出不適當的反應，就 可能遭到其他成員的抑制或摧毀。 在這特化的 T 細胞部隊當中，即使不 是全部，也至少是絕大部份的成員， 都和其他 T 細胞一樣，在胸腺內學習 到它們「成年」的角色，然後再分散 並停留於身體各處。
- 8. 維和部隊現蹤影 1969 年，日本名古屋愛知癌症研究中心的西塚 泰明和阪倉照代發現，新生雌鼠遭移除胸腺後 產生了非常奇怪的現象 : 這隻動物也失去了 的卵巢。起初，科學家以為胸腺分泌了某些激素牠 ，是卵巢發育所必要的 ; 不過後來證實，那是免疫細胞入侵卵巢所致。 雌鼠卵巢遭到破壞的情形，是一種自體免疫疾 病，是喪失抵消性調節機制所導致的結果 ; 只 要將正常的 T 細胞注射到小鼠體內，即可抑制 住自體免疫疾病。 1970 年代初期 ，英國愛丁堡大學的潘海爾 (John Penhale) 與美國耶魯大學的葛生 (Richard Cershson) 在成 年大鼠體內，也觀察到類似的現象。
- 9. 維和部隊現蹤影 1995 年， 口志文證明了扳 CD25 分子是一 個可靠的標記。 口志文把帶有圾 CD25 標 記的 CD4+T 細胞從小鼠體內移除掉，結 果小鼠的器官 ( 例如甲狀腺、胃、生殖腺、 和胰 唾液腺 ) 都遭受自體免疫攻擊，而出現了嚴 重發炎的情形 : 大批白血球湧入器官，破壞了器官內的組織。 一些在試管中進行的實驗，也提供了支持 證據。免疫學家稱呼它們為 CD25+ 調節 性 T 細胞，或者就簡稱為調節性調節性 TT 細胞細胞
- 10. 調節性 T 細胞的作用機 制調節性 T 細胞似乎能 抑制許多不同種類的免夠 疫細胞，阻止它們增生，並影響其他的免疫活 性。 科學家發現了調節性調節性 TT 細胞細胞發育和作用的新線 索。這群細胞內含有大量的 Foxp3Foxp3 分子分子， Foxp3 是一種轉錄因子，可調節特定基因的活 性，進而控制細胞內該基因所製造蛋白質的含 量。 就 Foxp3Foxp3 來看，它所誘發的基因活性，會讓發 育中的 T 細胞變成調節性調節性 TT 細胞細胞。事實上。若 將 Foxp3Foxp3 引入一般的 T 細胞內，就會誘導細胞 轉型為擁有所有調節性 T 細胞的抑制能力，就 像在胸腺中成熟的一樣。
- 13. 調節性 T 細胞的作用機 制科學家發現，人類體內有一小群 T 細胞，也擁 有和齧齒類動物調節性 T 細胞一樣的分子特徵 : 不管是人類或是齧齒類。這些細胞上都帶有 CD25 分子，細胞內亦含有 高濃度的 Foxp3 。此外，這些細胞皆具備抑制免疫反應的能力 ( 至少在 試管中如此 ) 。 調節性 T 細胞攸關人體健康的最強烈證據，出 現於一種稱為「 X 性聯遺傳免疫失調多重內分 泌病變腸病變症候群」 (IPEX) 的罕見遺傳異常 。 這種疾病是因為 X 染色體上某個基因帶有突變 所致，只發生在男童身上 ; 因為女性有兩條 X 染色體，即使其中之一帶有突變基因，還有另
- 14. 不只可避免自體攻擊 男童若遺傳到這種突變，將導致自體免疫疾病 ，損及多個器官， 其中包括甲狀腺、 臟胰 ( 就像 島素依賴型糖尿病胰 ) 、慢性腸炎 ( 發炎 性腸道疾病 ) ，以及無法控制的過敏 ( 食物過敏和嚴重的皮膚炎 ) 。這 些症狀都是因為缺乏調節性 T 細胞的抑制作用，而造成免疫系統過度 反應。 最近科學家找到了 IPEXPEX 的遺傳缺失，突變的 基因正是 Foxp3Foxp3; 換句話說， lPEXlPEX 是人類的基 因突變版本。 上述證據顯示，人類體內也存在著調節性調節性 TT 細細 胞胞，而且的確可防範自體免疫疾病的發生。
- 15. 不只可避免自體攻擊 1990 年代，在美國加州研究中心，鮑利 (Fiona Powrie) 和 同事將小鼠的 T 細胞群除去調節性 T 細胞後，注射到 缺乏免疫系統的基因改造小鼠體內。受贈 T 細胞的小 鼠發生了嚴重到可能致命的發炎性腸道疾病 ; 這種異常的免疫活性並不是直接發生在腸道組織中， 齧齒類和人類一樣，腸道內也住著龐大的微生物群， 每一公克的小腸組織內就有上兆個微生物。它們通常 無害，而且還能促進食物消化，驅趕其他也想寄居在 小腸內的有害細菌，例如沙門氏菌等。 在正常狀況下，免疫系統都會容忍這些有益的細菌群。 但在鮑利的小鼠體內，卻因移植的免疫細胞攻擊這些 益菌，而間接對腸道造成傷害，若是移植調節性 T 細 胞，則不會造成任何問題。
- 16. 不只可避免自體攻擊 事實上，同時注射調節性 T 細胞與其他 T 細 胞，將可防止腸炎的發生。大體上，免疫系統 似乎是處在一觸即發的狀態，隨時準備攻擊腸 道中的細菌，全靠調節性 T 細胞控制著。 免疫系統對其他有害外來物質的反應，狀況也 相同。不過，調節性 T 細胞可抑制過度反應。 就另一方面來說，卻也可能導致入侵物未能被 完全殲滅，造成病原潛伏和再爆發的機會。 舉例來說，有些研究發現，因為調節性 T 細胞 減弱了免疫系統的武力，使得免疫系統未能清 除感染胃部的幽門桿菌，而這類細菌正是造成 胃潰瘍的罪魁禍首。
- 17. 不只可避免自體攻擊 研究指出，留下少數入侵生物未必是件壞事。 研究人員讓小鼠感染一種無害的寄生蟲，當免 疫系統運作完全正常時，會放過少數的寄生蟲 ，於是當小鼠再度感染時，免疫系統就會立刻 動有效的反應。啟 但是，若免疫系統缺乏調節性 T 細胞。寄生蟲 在第一次感染時就會全部肅清。當再度發生感 染時，小鼠免疫系統卻效率不彰，就好像是從 未遇過入侵者一般。 因此，調節性 T 細胞似乎關係到免疫記憶免疫記憶的維 持，這個步驟不但與再感染時的免疫力有關。 也是讓疫苗得以成功防範疾病的關鍵機制。
- 18. 不只可避免自體攻擊 還有其他的研究顯示，調節性 T 細胞與懷孕的 維持有關。對母體來說，懷孕無疑會為免疫防 衛帶來一些挑戰。 由於胎兒的基因有一半是來自父親。也就是說 胎兒的遺傳組成有一半與母體不同，因此就宛 如一個移植器官，在聯繫胎兒和子宮壁的胎盤 組織「滋胚層」內，有許多機制可保護胎兒免 於排斥 : 滋胚層不僅實際隔開了母體血液裡可能會攻擊胎兒的細胞 ，它也會釋出抑制免疫的分子。
- 19. 不只可避免自體攻擊 最近有些實驗則提供了更直接的證據。英 國劍橋大學的貝茲 (exanderBetz) 和同事證實 ，母鼠在懷孕期間。體內的調節性 T 細胞 數目增加 ; 相反的，經基因改造而缺乏調 節性 T 細胞的實驗小鼠，則會有大批免疫 細胞滲透穿越胎兒與母體間的屏障，造成 胎兒受到母體排斥的現象。 讓我們不禁臆測，有些婦女會經常性流產經常性流產 ，有可能就是因為調節性調節性 TT 細胞活性不足細胞活性不足 的關係。
- 20. 徵募調節者 直接補充調節性 T 細胞，或是利用藥物來增加或降低 其活性，都是可行的全新治療辦法。 目前已有針對多發性硬化症、牛皮癬及其他症狀的藥 物正在測試中，激發調節性 T 細胞的活性也可用來治 療過敏，而調節性 T 細胞能輕易控制免疫反應的特性 ，則顯示它很可能有助於防範器官移植時的排斥現象 。 另一種完全相反的完全相反的調節性 T 細胞療法，是選擇性的清 除調節性 T 細胞，除去一些不需要的免疫抑制，從而 強化有益的免疫反應。 在實際應用上實際應用上，為了降低引發自體免疫疾病的風險， 較理想的做法將是清除部份調節性細胞，而不要完全
- 21. 徵募調節者 只移除妨礙有益免疫反應的特定細胞，這類方法對結 核病甚至愛滋病等感染免疫系統的疾病格外有利，因 為對於攻擊免疫系統本身的感染，免疫系統往往無法 做出適當對抗。 此外，減少調節性減少調節性 TT 細胞也可能有助於對抗癌症細胞也可能有助於對抗癌症。有 許多證據顯示，調節性 T 細胞則多少會妨礙身体監管 機制，而在無意中讓惡性細胞成長茁壯。 有些癌細胞還會尋求調節性 T 細胞的幫助 : 它們會分泌出某些訊號分子，以吸引調節性 T 細胞前來，或是刺激一般 T 細胞 轉變為調節性 T 細胞。舉例來說，有些研究發現，癌症病患的血液和腫瘤組織癌症病患的血液和腫瘤組織 中，活化的調節性中，活化的調節性 TT 細胞數量都異常的多。細胞數量都異常的多。 今日，大部份有關調節性 T 細胞療法的研究，也都著 重於癌症的治療。
- 22. 技術上的挑戰 研究人員發現，目前藥物開發的最大挑戰，是 要找出一種只作用在與特定疾病相關的一小群 調節性 T 細胞上，然而科學家並不確定到底該 針對 些調節性哪 T 細胞。 而直接施打調節性 T 細胞的療法亦有其困難， 最主要的問題是要如何取得足 的調節性夠 T 細 胞。雖然只需要少量調節性 T 細胞，即可抑制 大群免疫細胞，但要控制住人類自體免疫疾病 ，可能還是需要數千萬個調節性 T 細胞。 我們不太可能從一個人的循環系統中，取得如 此大量的稀有細胞，因此勢必得用到某種技術 ，以便在人體外增殖這些細胞。
- 23. 技術上的挑戰 科學家現在已經知道， FoxP3FoxP3 是控制調節性 T 細胞發展與表現的關鍵分子，或許也能 利用夠 一般的實驗步驟，將 Foxp3Foxp3 基因送入較普遍而 容易取得的 T 細胞，來製造出大量的調節性調節性 TT 細胞細胞。 其他團隊也正積極研究這項做法，並試圖了解 在調節性 T 細胞發育過程中， 動啟 Foxp3Foxp3 蛋白蛋白 質質生成的分子事件。這項知識將有助於藥學研 究人員，設計出針對這條路徑的藥物，讓我們 無需「在體外處理細胞，再將調節細胞注射到 病患體內」。
- 24. 技術上的挑戰 科學家也在構思另一個途徑，好讓器官移植患 者取得有用的調節性 T 細胞。 可能的做法是，先取出預定器官受贈者的調節性 T 細胞，將它們與捐 贈者的細胞一起培養，並促使最能抑制排斥的調節性 T 細胞增生 免疫系統容許可能摧毀自身組織的 T 細胞存在 ，卻也同時部署了能控制它們的 T 細胞，想要 招募這些免疫抑制細胞，以對抗讓人衰弱甚至 致命的疾病，則對其如何發育及運作的了解將 是致勝關鍵。 調節性 T 細胞讓免疫系統能 摧毀外來物質。夠 同時還能防止自我破壞，它們是免疫系統最重 要的維和部隊。
- 26. 結論 体內免疫系統免疫系統是抵抗消滅外來入侵者 , 但有可 能會失控 , 調節調節 TT 細胞細胞是監督監督的角色 , 如過監監 督力量小督力量小會有免疫系統的疾病 , 如果監督力量監督力量 過大過大 , 就無法抵抗外侮 . 目前對活化活化或減低減低調節 T 細胞的機制機制仍不清楚 . 免疫系統弱免疫系統弱的人是否可推測其調節 T 細胞太太 過過 OR 容易過敏容易過敏的人其調節 T 細胞太弱太弱 ,, 本 文中有找到些許證據 , 但仍不足以下定論 .