Download to read offline
![TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ KHUNG ISOQUINOLIN
– Mạch kép:
Berberin và palmatin có thể mất mạch kép tại nhân giữa để cho
các hydro alcaloid không màu.
Hóa tính:
Palmatin (vàng tươi)
DL – tetrahydro palmatin sulfat
(trắng)
DL – tetrahydro palmatin base,
kết tinh trắng
+ hỗn hợp [ Zn+H2SO4]
+ amoniac
độ chảy là 2150C
độ chảy 140-1470C
OXH
bằng
iod](https://image.slidesharecdn.com/sxttdl-211115052018/85/Sxttdl-37-320.jpg)
Sxttdl
- 1. TRƯỜNG ĐẠI HỌCNAM CẦN THƠ KHOA DƯỢC – BỘ MÔN DƯỢC LIỆU BÁO CÁO MÔN SẢN XUẤT THUỐC TỪ DƯỢC LIỆU CHIẾT XUẤT ALCALOID
- 2. 1. SẢN XUẤTALKALOID HỌ CÀ ĐẠI CƯƠNG • 3 NHÓM ALCALOID TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ NHÂN TROPAN • LÝ TÍNH • HÓA TÍNH DƯỢC LỰC TÍNH • ATROPIN, HYOSCYAMIN • SCOPALAMIN NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN • HYOSCYAMIN • SCOPALAMIN PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT • SẢN XUẤT HYOSCYAMIN SULFAT • SẢN XUẤT ATROPIN SULFAT • SẢN XUẤT SCOPALAMIN HYDROBROMID
- 3. ĐẠI CƯƠNG - Cácloài Cà độc chứa rất nhiều alcaloid, chia chúng ra thành 3 nhóm chính: Nhóm alcaloid không có oxy Nhóm alcaloid có oxy Nhóm alcaloid-glycosid
- 4. Nhóm alcaloid khôngcó oxy - Gồm có 5 alcaloid : pyrolidin, nicotelin, anabazin, nicotyrin, nicotin. - Dùng để tổng hợp acid nicotinic chế tạo vitamin PP. - Ngoài ra có thể dùng để diệt sâu bọ phá hoại cây cối.
- 5. Nhóm alcaloid cóoxy -Gồm 7 alcaloid: atropin, hyoscyamin, pseudo hyoscyamin, atropamin, benladonin, methelsidin, scopolamin. -Atropin, hyoscyamin, scopolamin là 3 alcaloid quan trọng. Cả 3 alcaloid này đều có khung tropan
- 6. Nhóm alcaloid cóoxy Tropanol R + Acid Tropic R Atropin Tropanol R + Acid Tropic L Hyoscyamin L (trái) Scopinol + Acid Tropic L Scopolamin - Trong y học scopolamin dùng ở dạng hydrobromid
- 7. Nhóm alcaloid-glycosid - Solaninlà một alcaloid-glycosid, nó có nhiều tính chất tương tự như saponin. - Đem thuỷ phân solanin ta thu được 1 phần alcaloid và 3 phần đường: C45H73O15N C27H43ON + C6H12O6+ C6H12O6 + C6H12O5 Solanidin chỉ gặp trong một số cây thuốc loài Solanum cụ thể trong mầm khoai tây
- 8. TÍNH CHẤT ALCALOIDCÓ NHÂN TROPAN Trạng thái: Rắn (t0 thường), đều kết tinh được, Đều kết tinh không ngậm nước (-) scopolamin kết tinh với 1 phân tử nước. Độ tan: ít tan /nước (scopolamin dễ tan hơn), dễ tan / cồn & trong cloroform. Lý tính:
- 9. TÍNH CHẤT ALCALOIDCÓ NHÂN TROPAN Độ chảy: Hyoscyamin 108,50C Atropin 1150C – 1170C Scopolamin 590C Năng suất quay cực: Tả tuyền. Lý tính: (-) atropin là racemic
- 10. TÍNH CHẤT ALCALOIDCÓ NHÂN TROPAN 1. Amin bậc ba: mang lại tính kiềm cho phân tử Làm đỏ phenolphtalein Làm xanh giấy quỳ Tạo muối với các acid. Hóa tính:
- 11. TÍNH CHẤT ALCALOIDCÓ NHÂN TROPAN 2. Hóa chức của oxy (ester): Có thể thuỷ phân để cho tropanol và acid tropic. Atropin Tropanol R + Acid Tropic R Hyoscyamin L (trái) Tropanol R + Acid Tropic L Hóa tính: Phản ứng yếu, không hoàn toàn. Xảy ra từ từ. Phản ứng MẠNH Điều kiện thủy phân:
- 12. TÍNH CHẤT ALCALOIDCÓ NHÂN TROPAN 3. Đồng phân hóa: HYOSCYAMIN Hóa tính: ATROPIN ATROPIN +hòa tan vào H2SO4 đặc DUNG DỊCH + H20 ATROPAMIN
- 13. DƯỢC LỰC TÍNH ATROPIN,HYOSCYAMIN : Ức chế thần Kinh Phó Giao Cảm – Kháng bài tiết, kìm hãm sự hoạt động của các tuyến nước bọt, mồ hôi, tuyến tụy mật. – Làm giãn đồng tử. – nhịp tim. – co giật, làm tê liệt các cơ trơn. – hô hấp.
- 14. DƯỢC LỰC TÍNH ĐỘCTÍNH : HYOSCYAMIN > ATROPIN Giãn đồng tử mạnh hơn khoa chữa mắt Giảm đau dạ dày, trợ tim, giảm co giật.
- 15. DƯỢC LỰC TÍNH HYOSCIN(scopolamin) : TÁC DỤNG: An thần mạnh gây ngủ, gây mê. Muối hydrobromid + morphin gây ngủ + cloroform gây mê
- 16. NGUỒN GỐC THIÊNNHIÊN HYOSCYAMIN : cây hyoscyamus, và cây Atropa benladona Trong Atropa benladona : Hyoscyamin racemic ( atropin) Mọc nhiều : ở Nam Âu, Tây á và Bắc Phi. Được trồng : ở nhiều nước như Liên Xô cũ, Anh, Pháp, ấn Độ, ở Việt Nam chưa tìm thấy loài này.
- 17. NGUỒN GỐC THIÊNNHIÊN SCOPOLAMIN: cây Cà Độc Dược (scopolamin 0,24%, một ít hyoscyamin) Cách dùng: Thái lá nhỏ hút hay xông để chữa hen. Trong kháng chiến thay thế cho benladona thấy kết quả tốt. Dạng dùng: Cồn thuốc 1/10 (người lớn 0,5-3 g, trẻ em 0,1 g) Sirô có 50g cồn trong 1 lít (10-60 g cho người lớn, trẻ em mỗi tuổi 2 g). Mọc hoang ở Việt Nam, Lào, Campuchia. Ngoài ra còn có ở Trung Quốc, ấn Độ, Malaysia…
- 18. PHƯƠNG PHÁP SẢNXUẤT HYOSCYAMIN SULFAT: gồm các giai đoạn Chiết hyoscyamin Tinh chế Sản xuất hyoscyamin sulfat
- 19. Chiết hyoscyamin • 4Bình • Mỗi bình = 450 kg bột + 1000 lít methanol Methanol sau 2 giờ rút dịch chiết ra
- 20. Tinh chế 200 kgdiclomethan + 2 lít amoniac 200kg Cao Lỏng Dịch Chiết Acid 200g Dung Dịch Gạn Lấy DMHC Alcaloid dạng Muối Base Hyoscyamin Thô 200 kg diclomethan + 400 lít nước + 1,5 lít HCl đặc LẤY :lớp trên Diclomethan + tạp
- 21. Sản xuất hyoscyaminsulfat Hyoscyamin thô DD làm lạnh Đến -50C DD trung tính Cặn Hyoscyamin sulfat + methanol khan lọc qua than hoạt, ở t0 lạnh + trung hòa dd lạnh H2SO4/ methanol Điều chỉnh pH dung dịch bằng H2SO4 (thử bằng giấy quỳ). Dung dịch này xử lý : với than hoạt, ở t0 lạnh bốc hơi dưới chân không, tại t0 thấp + Aceton
- 22. PHƯƠNG PHÁP SẢNXUẤT ATROPIN SULFAT: gồm các giai đoạn Tinh chế Tinh chế chuyển dạng atropin sulfat Kết tinh atropin sulfat
- 23. Tinh chế: tạoAtropin thô HYOSCYAMIN THÔ Dung dịch 10% Dung dịch thu được dùng để racemic hóa ATROPIN thô +methanol + 1-2% than hoạt đun sôi
- 24. racemic hóa - Dungdịch trên được đun sôi có sinh hàn ngược với 1-2% (trọng lượng) phenol trong 36 giờ Thử hoạt tính quang học: xem hyoscyamin atropin chưa ?? Nếu chưa hết thì phải làm thêm 1 thời gian nữa . 2 g alcaloid + 50 ml dd HCl 1N thử hoạt tính quang học Phải không có, nếu có tức là racemic hoá chưa tốt. Phải chú ý rằng nguyên liệu thô ở đây chỉ có khoảng 75% hyoscyamin. Cách thử:
- 25. Kết tinh :Atropin thô/ aceton Dung dịch nóng atropin Dịch lọc dung dịch đậm đặc Lấy tinh thể Sấy = Atropin nguyên liệu xử lý với than hoạt bốc hơi dưới áp suất giảm (62,5 mmHg) + aceton lúc dd còn nóng ( tỷ lệ 1:1) rửa tinh thể bằng aceton
- 26. Tinh chế chuyểndạng atropin sulfat: 12 kg atropin thô Dịch lọc dung dịch atropin Muối atropin sulfat + 50 lít methanol khan lọc nóng với 82g than hoạt + 4 lít methanol nóng làm lạnh bằng nước đá và muối Duy trì nhiệt độ ở -50C . + từ từ dung dịch H2SO4 khuấy dd/ 80 phút , t0= -50C
- 27. Kết tinh Atropinsulfat: dd Atropin sulfat Dịch lọc ½ thể tích Dịch lọc Siro Atropin sulfat kết tinh Sấy Atropin màu trắng + 80 g than hoạt t0= 50-600C lọc bốc hơi ở áp suất thường bốc hơi tại áp suất giảm . + 800 ml methanol Khuấy + 5 lít aceton khuấy đều Làm lạnh. Lọc, rửa kỹ với aceton
- 28. PHƯƠNG PHÁP SẢNXUẤT SCOPOLAMIN HYDROBROMID : gồm các giai đoạn Chiết xuất scopolamin từ Datura metel Chuyển dạng scopolamin hydrobromid Kết tinh scopolamin hydrobromid
- 29. Chiết xuất scopolamin: 450kgBột dược liệu Dịch chiết 1/5 Thể tích cao lỏng Kiềm Hóa bột DL bằng Na2CO3 Chiết ngược dòng Sau 2h, rút dịch chiết + 1000 lít methanol
- 30. Cao lỏng Dd nướcAcid Dd Cloroform Dd nước Acid Dd Diclorometan Dd nước Acid Dd ALC / ether isopropyl + Tetraclorua carbon HCl loãng +NH4OH & CHCl3 +HCl loãng +HCl loãng +NH4OH & diclorometan +NH4OH & ether isopropyl Thu hồi Tetraclorua carbon Nước bỏ đi Thu hồi Cloroform Nước bỏ đi Thu hồi Diclorometan Nước bỏ đi Chuyển dạng scopolamin hydrobromid
- 31. Dd ALC /ether isopropyl Lọc , Cất ở áp suất Giảm Để lạnh, kết tinh, Lọc, Sấy khô Kết tinh Scopolamin hydrobromid + Na2SO4 khan
- 32. 2. SẢN XUẤTALKALOID CÓ NHÂN BERBERIN ĐẠI CƯƠNG • 3 NHÓM ALCALOID TÍNH CHẤT ALCALOID CÓ KHUNG ISOQUINOLIN • LÝ TÍNH • HÓA TÍNH PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT • SẢN XUẤT BERBERIN VÀ PALMATIN • SẢN XUẤT L- TETRAHYDROPALMATIN TỪ CỦ BÌNH VÔI
- 33. ĐẠI CƯƠNG - Trongnhóm này có 3 alcaloid chính : berberin, palmatin, rotundin. - Cả 3 alcaloid này có cùng 1 khung isoquinolin Palmatin có nhiều trong cây hoàng đằng : tỷ lệ 1-8% L-tetrahydropalmatin (rotundin) có nhiều trong củ bình vôi
- 34. Berberin cónhiều trong trong - Cây vàng đắng : tỷ lệ khoảng 1-3% - Cây hoàng bá : tỷ lệ khoảng 1,6% - Cây hoàng liên gai : tỷ lệ khoảng 11%. Ảnh từ :
- 35. TÍNH CHẤT ALCALOIDCÓ KHUNG ISOQUINOLIN – Hình thể: Là các alcaloid ở thể rắn, không mùi, vị đắng, ít tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ. Berberin và palmatin có màu vàng. Rotundin có màu trắng. – Năng suất quay cực: Berberin và palmatin không có C bất đối không có đồng phân quang học Rotundin tả tuyền do có C bất đối. Lý tính:
- 36. TÍNH CHẤT ALCALOIDCÓ KHUNG ISOQUINOLIN – Hóa tính của N: N của berberin và palmatin là hydroxyd amoni bậc 4 đem tính kiềm cho phân tử. Có thể cho muối clorid với HCl – Hóa tính của oxy: Có hóa chức ete có thể thuỷ phân cho alcol Riêng OH trong hydroxyd amoni bậc 4: N không vững bền, trong môi trường kiềm dễ hỗ biến mở vòng, cho chức aldehyd gọi là berberinal hay palmatinal tương ứng. Hóa tính:
- 37. TÍNH CHẤT ALCALOIDCÓ KHUNG ISOQUINOLIN – Mạch kép: Berberin và palmatin có thể mất mạch kép tại nhân giữa để cho các hydro alcaloid không màu. Hóa tính: Palmatin (vàng tươi) DL – tetrahydro palmatin sulfat (trắng) DL – tetrahydro palmatin base, kết tinh trắng + hỗn hợp [ Zn+H2SO4] + amoniac độ chảy là 2150C độ chảy 140-1470C OXH bằng iod
- 38. – Berberin cótác dụng kháng sinh chữa lỵ, gần đây phát hiện được tính chất chống ung thư. – Palmatin trước đây dùng làm thuốc chữa mắt (vì cho là có tác dụng kháng sinh) hiện nay dùng làm nguyên liệu điều chế DL – tetrahydro palmatin. – L – tetrahydro palmatin có tác dụng an thần gây ngủ. CÔNG DỤNG
- 39. Bột Thân RễHoàng Đằng Dịch chiết Cặn Palmatin clorid Palmatin clorid (Tinh chế) Sấy ở 600C Cạo vỏ ngoài Đóng gói + cồn 800 nước nóng và HCl + cồn 900 tẩy màu bằng than hoạt Nước bỏ đi bỏ than hoạt rửa tinh thể bằng cồn 900 Sản xuất palmatin
- 40. Thân Rễ Vàng Đắng BộtThô Vàng Đắng Dịch chiết berberin clorid thô berberin clorid thô Dịch lọc cồn berberin clorid Berberin clorid dược dụng Xay + Nacl Khuấy tan hết, để 24h, vẩy Bỏ bã bỏ Nước cái cồn 960 , than hoạt Sản xuất berberin + dd H2SO4 0,4% Ngâm 24h + dd HCl 0,4% Rửa, vẩy Hòa tan nóng, tẩy màu, lọc bỏ bã than hoạt Để kết tinh, vẩy bỏ Nước cái Sấy, đóng gói
- 41. Củ bình vôitươi Lát mỏng củ bình vôi Dịch chiết L-tetrahydropalmatin thô L-tetrahydropalmatin thô khô Dịch lọc L-tetrahydropalmatin L-tetrahydropalmatin dd Bào + Nước vôi trong pH= 9, Lọc cồn 960 , than hoạt Sản xuất L- tetrahydropalmatin từ củ bình vôi + dd H2SO4 0,3% Ngâm 24h Sấy, Phơi khô Hòa tan nóng, tẩy màu, lọc Để kết tinh 24h, Lọc, rửa Sấy 60 0C, Kiểm nghiệm đóng gói