Cac yeu to moi truong anh huong chat luong thuoc hoa chat duoc lieu
1. Chương 3
BẢO QUẢN THUỐC – HÓA CHẤT – DƯỢC LIỆU
1
CÁC YẾU TỐ MÔI TRƯỜNG ẢNH HƯỞNG
CHẤT LƯỢNG THUỐC – HÓA CHẤT –
DƯỢC LIỆU
Đối tượng: DSĐH
GV: DS.CKI. Phạm Đoan Vi
2. MỤC TIÊU
2
Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể:
1. Hiểu ý nghĩa và trình bày được các khái niệm của độ ẩm
2. Trình bày được các yếu tố về môi trường ảnh hưởng
đến chất lượng thuốc.
3. Trình bày được ưu và nhược điểm của từng biện pháp
khắc phục sự ảnh hưởng của các yếu tố trên.
Áp dụng vào công tác bảo quản, tồn trữ
3. NỘI DUNG
3
Phân loại độ ẩm và các khái niệm
1
Nhóm yếu tố vật lý ảnh hưởng chất lượng thuốc
2
Nhóm yếu tố sinh học ảnh hưởng CL thuốc
4
Nhóm yếu tố hóa học ảnh hưởng CL thuốc
3
4. 4
Các yếu tố ảnh hưởng chất lượng thuốc
VẬT LÝ
Độ ẩm
Nhiệt độ
Ánh sáng
HÓA HỌC
Các khí hơi
trong
không khí
SINH HỌC
Nấm mốc,
vi khuẩn
Côn trùng
Mối
Chuột
5. 5
Độ ẩm trung bình của nước ta 80%
1.1. Độ ẩm
1. Các yếu tố vật lý
7. 7
1.1. Độ ẩm
Tác hại
Ẩm cao > 70% Ẩm thấp < 30%
Thuốc và HC dễ hút ẩm bị
chảy, dính, giảm nồng độ
Tạo điều kiện để P/ứng thủy
phân, phản ứng hóa học xảy ra
Tạo đk nấm mốc phát triển
Hư hỏng bao, gói
Gỉ, sét dung cụ kim loại
Mất nước ở những thuốc,
hóa chất dạng muối kết tinh
Dụng cụ cao su, chất dẻo bị
lão hóa nhanh
10. 10
Độ ẩm
tuyệt đối
Là lượng hơi nước thực có (tồn tại)
trong 1m3 (thể tích) không khí, được ký
hiệu là a (g/m3)
1.1. Độ ẩm
Độ ẩm
cực đại
Là lượng hơi nước tối đa có thể
chứa trong 1m3 không khí, ở một
nhiệt độ xác định, ký hiệu là A
(g/m3)
(Còn gọi là: độ ẩm thể tích e (mmHg/m3)
(Còn gọi là: độ ẩm bão hòa E (mmHg/m3), có độ lớn =
khối lượng hơi nước bão hòa ở nhiệt độ xác định
11. 1.1. Độ ẩm
Độ ẩm
cực đại
o Cho biết khả năng chứa hơi nước của không khí.
o Ở áp suất nhất định, T0 > thì A > và ngược lại.
o A được lấy bằng khối lượng riêng của hơi nước bão hòa
o Ví dụ: độ ẩm cực đại ở 28 0C là 27,2 (g/m3)
(Phụ lục -Bảng 3.1: Từ nhiệt độ cho biết A)
12. 12
1.1. Độ ẩm
Độ ẩm
tương đối
Là đại lượng đo bằng tỷ số phần trăm giữa
độ ẩm tuyệt đối (a) và độ ẩm cực đại (A)
của không khí ở cùng nhiệt độ.
Ký hiệu là φ, hoặc r hoặc f (%)
(Còn gọi là: độ ẩm tỷ đối)
• f càng thấp thì không khí càng khô hanh và ngược lại.
• f < 30% sẽ rất khô hanh
• f > 70% sẽ rất ẩm ướt
13. 13
1.1. Độ ẩm
Nhiệt độ
điểm sương
Là nhiệt độ mà ở đó (a) = (A)
hay φ = 100%
(trạng thái không khí ẩm bão hòa).
Sự bão hoà hơi nước
(a) > (A)
14. 14
3 BIỆN PHÁP:
Thông gió điều hòa không khí
Dùng chất hút ẩm
Tăng nhiệt độ không khí
Nguyên tắc chung: Hạ thấp lượng hơi nước
trong không khí bằng mọi cách
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
15. 15
Thông gió điều hòa không khí
Tự nhiên Nhân tạo
Ưu điểm:
Dễ thực hiện
Ít tốn kém nhất
Giúp giảm độ ẩm của kho
Nhược điểm
Phụ thuộc thời tiết, không
chủ động được
Ưu điểm:
Dễ thực hiện
Giúp giảm nhiệt độ và độ
ẩm của kho
Chủ động trong mọi thời
điểm thời tiết
Nhược điểm
Tốn kinh phí đầu tư
Phụ thuộc trang thiết bị
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
16. 16
Thông gió tự nhiên
Yêu cầu:
Thời tiết: nắng ráo, trời quang, gió nhẹ
atrongkho > angoàikho
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
(*) Chỉ thông gió khi nhiệt độ điểm sương của môi
trường t cao ≤ nhiệt độ của môi trường có t thấp
Lưu ý:
Tránh đọng sương (*)
Sau khi thông gió: điều chỉnh ttrongkho phù hợp với
yêu cầu cho hàng cần bảo quản
17. 17
Thông gió tự nhiên
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Cách thực hiện:
Mở cửa kho theo hướng gió thổi tới
Mở cửa đối diện
Lần lượt mở các cửa bên
19. 19
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Dùng chất hút ẩm
Yêu cầu:
Rẻ tiền, dễ tìm
không tương kỵ với đối tượng cần bảo quản.
Hạn chế:
Chỉ áp dụng cho không gian hẹp như tủ, hộp…
không nên áp dụng cho không gian rộng.
20. 20
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Dùng chất hút ẩm
Vôi sống (CaO)
Calci clorid khan (CaCl2)
Silicagel
Gạo rang/ than…
21. 21
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Vôi sống (CaO)
Ưu điểm:
Rẻ tiền , dễ tìm, khả năng
hút ẩm mạnh
Nhược điểm:
Thể tích tăng 2-3 lần sau khi hút ẩm
Dễ bay bụi
Tỏa nhiệt, phản ứng với một số thuốc, hóa chất
Ăn mòn kim loại
22. 22
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Calci clorid khan (CaCl2)
Ưu điểm:
Rẻ riền
Hút ẩm mạnh (100-250%)
Nhược điểm:
Tỏa nhiệt cao
Ăn mòn kim loại
Dễ phản ứng với thuốc, hóa chất
Chuyển thành thể lỏng sau khi hút ẩm, không
vệ sinh
23. 23
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Silicagel
Ưu điểm:
Sạch, tiện dụng
Kinh tế do sấy để phục hồi sử
dụng lại được
Khả năng hút ẩm tốt (10 -30%
so với khối lượng)
Nhược điểm:
Khả năng hút ẩm: phụ thuộc cách sản xuất và
độ tinh khiết của nguyên liệu: khó biết
24. 24
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
PP hóa học
PP vật lý
Phân tử chất hút ẩm phản ứng với phân
tử nước
Hơi nước giữ lại trong lòng chất hút ẩm
26. 26
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Kho thuốc có kích thước (4x20x3)m. Kho đang bảo
quản một lượng thuốc chiếm 60% thể tích kho,
người ta đo được nhiệt độ trong kho là 30 0C, độ ẩm
80%, độ ẩm cực đại: 33 g/m3
a) Tính tổng lượng hơi nước đang chiếm trong kho?
b) Xác định nhiệt độ điểm sương của kho biết rằng
khi nhiệt độ kho giảm 1 0C thì A giảm 0,7 g/m3?
27. 27
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Nghĩa là cứ 1 m3 không khí kho chứa 26,4 g H2O
Theo đề ra, V thuốc chiếm 60% vậy:
V kk kho = 40% x V kho= 40%x (4x20x3)= 96 m3
=> Lượng hơi nước đang chiếm trong kho:
V kk kho x a = 96 x 26,4 (g) = 2534,4 (g)
28. 28
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Từ câu a ta có: a = 26,4 g/m3
Theo đề ra: A = 33 g/m3
Vậy để a = A thì A giảm đi một lượng: 33 – 26,4 = 6,6 g/m3
Theo đề ra khi nhiệt độ giảm 1 0C thì A giảm 0,7 g/m3
Vậy A giảm 6,6 g/m3 thì nhiệt độ giảm: (6,6 x 1)/0,7 = 9,4 0C
Nhiệt độ điểm sương: 30 – 9,4 = 20,6 0C
Đây là nhiệt độ cần thực hiện thông gió hoặc tăng nhiệt độ
để tránh hiện tượng đọng sương xảy ra.
29. 29
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Một kho thuốc có kích thước (5x15x4)m. Kho đang
bảo quản 250 kg thuốc bột bị ẩm 9%. Tính lượng
vôi sống cần dùng để làm giảm độ ẩm của thuốc
xuống còn 4%, biết rằng trước khi hút ẩm, độ ẩm
của kho là 80% và sau khi hút ẩm, độ ẩm của kho
là 60%, cho ẩm cực đại: 33 g/m3 và vôi sống có
chứa 5% tạp chất không có tính hút ẩm. Các hệ số
liên quan khác xem như không đáng kể.
30. 30
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
250 kg thuốc bột = 250 x 1000 = 250 000 (g)
Lượng ẩm cần giảm của bột thuốc từ 9% còn 4%:
(9-4) = 5%. Nghĩa là 100 g thuốc cần giảm 5 g H2O.
Vậy lượng H2O cần giảm trong 250.000 g thuốc:
(250000 x 5)/100 = 12500 g H2O (gọi là m1)
Ẩm trong kho cần giảm từ 80% xuống còn 60%. Vậy
Δf = 80 – 60 = 20 (%)
Từ công thức f = (a x 100)/A ta có: a = (f x A)/ 100 =
(20 x 33)/ 100 = 6,6 g/m3 nghĩa là:
1m3 không khí kho chứa 6,6 g H2O.
31. 31
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Theo đề ra V kho = 5x15x4 = 300 m3 chứa 300x6,6 g
H2O = 1980 g H2O. Vậy lượng H2O cần giảm trong
kho: 1980 (g) (m2)
Tổng lượng hơi nước cần giảm:
m H2O = m1 + m2 = 12500 + 1980 = 14480 g
Phương trình phản ứng:
Ta có: mCaO = (56 x mH2O)/18 = 45048,8 = 45049 (g)
Mà mCaO chứa 5% tạp, vậy mCaO cần dùng để giảm
ẩm = 45049 x 105/100 = 47301,3 (g) hay 47,301(kg)
CaO + H2O = Ca(OH)2
32. 32
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Một tủ thuốc có kích thước (1x2x3)m. Tính lượng
Silicagel cần thiết để giảm và ổn định độ ẩm trong
tủ thuốc từ 80% xuống còn 50% trong vòng 30
ngày biết rằng hiệu suất hút ẩm của Silicagel là
22%, ẩm tối đa: 30 g/m3 và trong suốt quá trình hút
ẩm, có 260g hơi nước từ bên ngoài đã lọt vào
trong tủ thuốc?
33. 33
Từ công thức:
Ta có : a = (f x A)/100= (30 x 30)/ 100= 9 (g/m3)
Có nghĩa là: 1m3 không khí chứa 9g H2O
Theo đề ra thể tích kho: V = 1 x 2 x 3 = 6 m3
Vậy lượng H2O đang có trong kho: a x v = 9 x 6 = 54 (g)
Có 260 g H2O từ ngoài vào nên tổng lượng H2O cần giảm:
260 + 54 = 314 (g).
Hiệu suất h/a của Silicagel 22% nghĩa là:
100gr Silicagel hút được 22 gr H2O
X …………………….314 gr H2O
X = (314 x 100)/ 22 =.... Vậy lượng Silicagel cần dùng là:...
Ẩm trong kho từ 80% giảm còn 50% nghĩa là:
f = 80 – 50 = 30 (%)
34. 34
Kho có kích thước (4x20x3,5)m, kho đang bảo
quản 18 thùng nguyên liệu bột kháng sinh, mỗi
thùng 20kg, bị ẩm 9%. Tính lượng vôi sống
cần dùng để giảm ẩm của bột xuống một
lượng là 4%. Biết rằng trước hút ẩm, ẩm của
kho là 80%, sau hút ẩm còn 65%, nhiệt độ kho
đang là 28 0C, thể tích bột thuốc chiếm 10%
thể tích kho, vôi lẫn tạp 5%.
35. 35
Ẩm trong kho giảm từ 80% xuống 65%:
f = 80 – 65 = 15 (%)
Từ công thức:
Nhiệt độ 28 0C tra bảng 3.1 ta được A = 27,2 g/m3
Vậy a = (f x A)/100= (15 x 27,2)/ 100=
Bột chiếm 10% kho nên Vkk kho = 90% x Vkho
Lượng hơi nước trong kho: m1H2O = a x Vkk kho
Ẩm trong thuốc giảm 2% nghĩa là:
100gr thuốc cần giảm 2 gr H2O
(18 x 20 x 103 ) gr giảm m2H2O =
∑H2O = m1H2O + m2H2O
Áp vào công thức: m CaO = (56 x ∑H2O)/ 18 =
CaO chứa 5% tạp nên lượng CaO cần:
m CaO x 100/95 (gr)
36. 36
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Khi nhiệt độ tăng thì khả năng chứa ẩm của
không khí cũng tăng hơi ẩm từ thuốc chuyển
vào không khí
Ưu điểm:
Dễ thực hiện: phơi, sấy, điều chỉnh t phòng
Tăng nhiệt độ
Nhược điểm:
Nhiệt độ cao cũng là yếu tố không cho phép
trong bảo quản hàng hóa
37. 37
BIỆN PHÁP CHỐNG ẨM
Tăng nhiệt độ
Thực nghiệm cho thấy muốn làm giảm độ ẩm
tương đối xuống 65% :
Nếu độ ẩm ban đầu là 100% thì phải tăng nhiệt
độ lên 70C.
Nếu độ ẩm ban đầu là 90% thì phải tăng nhiệt
độ lên 60C.
Nếu độ ẩm ban đầu là 80% thì phải tăng nhiệt
độ lên 40C.
Nếu độ ẩm ban đầu là 70% thì phải tăng nhiệt
độ lên 20C.
40. HỆ THỐNG KIẾN THỨC
40
Các nhóm yếu tố môi trường ảnh hưởng chất
lượng thuốc
Vật lý Hóa học Sinh học
Độ ẩm
Nhiệt độ
Ánh sáng
41. HỆ THỐNG KIẾN THỨC
41
Các biện pháp giảm ẩm
Thông gió Dùng chất hút ẩm Tăng nhiệt độ
Tự nhiên
Nhân tạo
Vôi sống (CaO)
Silicagel
Calci Clorid
khan CaCl2
Gạo, than
Phơi, sấy
Điều chỉnh nhiệt
độ phòng
42. 42
Độ ẩm
Độ ẩm tuyệt đối
Nhiệt độ điểm sương
Độ ẩm cực đại
Độ ẩm tương đối
HỆ THỐNG KIẾN THỨC
Là lượng hơi nước thực có trong 1m3
không khí, được ký hiệu là a (g/m3)
Là lượng hơi nước tối đa có
thể chứa trong 1m3 không
khí, được ký hiệu là A (g/m3)
Là đại lượng đo bằng tỷ số phần trăm giữa
độ ẩm tuyệt đối (a) và độ ẩm cực đại (A)
của không khí ở cùng nhiệt độ.
Ký hiệu là φ, hoặc r hoặc f (%)
Là nhiệt độ mà ở đó (a) = (A)
hay φ = 100%
(trạng thái không khí ẩm bão hòa).
43. Nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp đều
không tốt cho thuốc, dụng cụ y tế
T0 thường dùng?
NHIỆT ĐỘ
0C, 0F
44. Phương diện vật lý
Làm mất nước, kết tinh một số chất
Thuốc ở thể lỏng dễ bay hơi hay hóa chất
bị thăng hóa: cồn, tinh dầu, long não…
Làm hư hỏng một số thành phẩm: cao
thuốc, thuốc tạng liệu, nội tiết tố, vaccine,
kháng sinh
45. Phương diện hóa học
Làm tăng tốc độ của phản ứng hóa
học
Nhiệt độ tăng 10 0C tốc độ phân
hủy thuốc tăng 2-4 lần
46. Phương diện sinh học
Nhiệt độ >20oC, độ ẩm>70%, là điều kiện
để vi khuẩn, nấm mốc phát triển
Siro, thuốc chứa đường bị chua, lên men,
dược liệu bị mốc, hư hỏng bao gói, dụng
cụ kim loại gỉ sét…
47. Tác hại của nhiệt độ thấp:
Nhũ tương?
Một số thuốc tiêm?
Dụng cụ bằng cao su, chất dẻo?
bị tách lớp
bị kết tủa (Cafein, calci gluconat)
cứng, giòn
48. Các biện pháp chống nóng:
Thông gió để chống nóng (chỉ khi ttrong >
tngoài)
Sử dụng vật liệu cách nhiệt che chắn kho,
hàng hóa
Chống nóng bằng máy: điều hòa, tủ lạnh
49. ÁNH SÁNG
Tia cực tím UV có năng lượng lớn (Buổi sáng:
UVA, Chiều: UVB)
Là xúc tác cho phản ứng nội sinh không khí
trong thành phẩm thuốc
50. ÁNH SÁNG
Tác hại của ánh sáng:
Làm thay đổi màu sắc thuốc và hóa chất
(Adrenalin, Promethazin…)
Làm phân hủy nhanh chóng nhiều thuốc,
hóa chất (p/u thủy phân: Aspirin, thăng
hoa Iod, Oxy hóa Vit C, D, E…)
Làm phai màu, cứng giòn dụng cụ cao su,
chất dẻo
51. ÁNH SÁNG
Biện pháp khắc phục:
Ngăn không cho thuốc, dụng cụ y tế tiếp xúc
với ánh sáng.
52. ÁNH SÁNG
Biện pháp khắc phục:
Kho: kín, che ánh sáng, không nên chọn
hướng tây, tây – nam.
Trong SX: chọn nguyên liệu đạt chuẩn,
cho chất ổn định bảo quản
Trong đóng gói, vận chuyển: bao bì có
màu hoặc giấy đen, đóng gói nơi tránh
sáng, nắng.
Gửi kiểm nghiệm những thuốc bị biến màu
53. CÁC YẾU TỐ HÓA HỌC
Tác nhân vô cơ: bụi bẩn, dầu mỡ, khí oxy,
ozon, CO2 …
Tác nhân hữu cơ: vi khuẩn, vi rút, bào tử
nấm…
Tiếp xúc thuốc làm hư hại thuốc
54. CÁC YẾU TỐ HÓA HỌC
Khí oxy và ozon: gây phản ứng oxy hóa.
VD?
Khí Carbonic: tủa nước vôi, dung dịch
kiềm,…
Cl2 , SO2 , NO2 … gặp ẩm có thể thành
acid tạo phản ứng trong bảo quản
55. CÁC YẾU TỐ HÓA HỌC
Bao bì tuyệt đối kín, bằng vật liệu phù hợp
Kho tránh xa nguồn ô nhiễm
Khắc phục?
57. Nấm mốc vi khuẩn
Tiết ra các chất làm hư hỏng thuốc:
chất độc, chất điện giải, acid vô cơ,
hữu cơ…
Làm giảm chất lượng thuốc nhanh
58. Nấm mốc vi khuẩn
Điều kiện phát triển:
Độ ẩm>=70%,
Nhiệt độ 20-25oC
Và thức ăn giàu dinh dưỡng
59. Nấm mốc vi khuẩn
Phòng nhiễm nấm, vi khuẩn trong mọi
khâu của quá trình sản xuất,
Tuân giữ nghiêm ngặt chế độ vệ sinh vô
khuẩn trong SX và đóng gói
Nguyên liệu đạt tiêu chuẩn qui định
Thường xuyên kiểm tra, kiểm soát
trong bảo quản
60. CÁC YẾU TỐ SINH HỌC
Thường gặp trong kho bảo quản dược
liệu, nhất là dược liệu có tinh bột
61. Sâu, mọt
Nguyên nhân phát sinh, phát triển:
Khi thu hái còn sót lại
Chế biến dược liệu không đúng quy
định
DL không đảm bảo hàm ẩm qui định
Kho tàng ẩm thấp, vệ sinh chưa tốt
Đồ bao gói mang mầm mống sâu bọ
62. Sâu, mọt
Cách khắc phục:
Thu hái, chế biến đúng quy trình kỹ thuật
Bảo quản đúng quy cách, tiêu chuẩn
Phân loại để bảo quản
Kho phải khô ráo, đủ ánh sáng
Kiểm tra thường xuyên, phơi sấy nếu cần.
63. MỐI
Công trình xây dựng bằng gạch, xi măng, chân giá
kệ có thể tẩm, phủ hóa chất diệt mối
Các giá kệ đặt xa tường 50cm, xa mặt đất 20-
30cm, xa trần 80cm
Làm rãnh thoát nước quanh kho, phát quang bụi
rậm, chống ẩm
Tường nhà, thân giá kệ quét vôi trắng để dễ phát
hiện mối
Kiểm tra thường xuyên, hàng ngày
64. CHUỘT
Kho dược liệu: ăn dược liệu chứa tinh
bột, đường, mật ong
Kho thuốc: cắn phá, ăn các loại viên bao
đường, cốm …
Kho máy móc: cắn ống cao su, dây điện,
…
Tác hại của chuột?
65. CHUỘT
Kịp thời- liên tục- triệt để- toàn diện
Diệt và phòng chuột?
Loại bỏ chỗ ở, phát quang bụi rậm
Bịt kín khe hở, căng lưới thép ở cổng và
ống nước
Đóng gói thuốc kín
Thường xuyên kiểm tra
Bẩy, bã, nuôi mèo…
66. 66
Độ ẩm
Độ ẩm tuyệt đối
Nhiệt độ điểm sương
Độ ẩm cực đại
Độ ẩm tương đối
HỆ THỐNG KIẾN THỨC
Là lượng hơi nước thực có trong 1m3
không khí, được ký hiệu là a (g/m3)
(không phụ thuộc nhiệt độ, áp suất)
Là lượng hơi nước tối đa có
thể chứa trong 1m3 không
khí, được ký hiệu là A (g/m3)
(phụ thuộc nhiệt độ, áp suất)
Là đại lượng đo bằng tỷ số phần trăm giữa
độ ẩm tuyệt đối (a) và độ ẩm cực đại (A)
của không khí ở cùng nhiệt độ.
Ký hiệu là φ, hoặc r hoặc f (%)
Là nhiệt độ mà ở đó (a) = (A)
hay φ = 100%
(trạng thái không khí ẩm bão hòa).
67. 67
Bài tập:
Độ ẩm tương đối trong kho đo được
bằng ẩm kế là 65 %, nhiệt độ 25 0C.
Tính độ ẩm tuyệt đối và nhiệt độ điểm
sương?
68. TÀI LIỆU THAM KHẢO
68
1. Bộ Y tế (2001); Quyết định số 2701/2001/QĐ-BYT ngày 29
tháng 06 năm 2011 về Nguyên tắc thực hành tốt bảo quản
thuốc GSP
2. Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV
3. Quốc hội (2016); Luật dược số 105/2016-QH ngày 06 tháng
04 năm 2016.
4. Trường Đại học Dược Hà Nội (2010), Giáo trình bảo quản
thuốc và dụng cụ y tế.
5. Trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh (2016), Bài giảng
bảo quản thuốc và dụng cụ y tế.
6. WHO (2003, Guide to Good Storage Practices for
Pharmaceuticals). WHO Technical Report Series, No. 908,
2003, Annex 9 (2003; 12 pages). Abstract.