1. Parte speciale
Modalità di azione dei farmaci e degli stupefacenti
recettoriale recettori molecolari o di voltaggio
anestetica blocco canali di voltaggio per le molecole più grandi
chelante
sostitutiva o mimetica analoghi isomerici attivi
ogni azione ha sottoazioni diversificate, il vettore molecolare può avere azione agonista, agonista
competitiva, agonista parziale, oppure azione antagonista.
L'azione ha due aspetti: cinetico e dinamico:
cinetico: riguarda la forma dissociata, (più polare, idrofila, passa le proteine di membrana in dipendenza del pH)
quanto la forma indissociata (meno polare, idrofobica, che porta ad un accumulo lipidico). Il passaggio avviene, in
tutti i casi, secondo tre meccanismi: per gradiente, diffusione facilitata, trasporto attivo.
dinamico:10 famiglie recettoriali. Il meccanismo prevede l’attivazione di due messaggi legati fra loro:
I° messaggio: trascrittori RNA citoplasmatici. proteina G (5 tipi), con aumento dell’attività della
adenilico ciclasi;
II° messaggio AMPc, aumento della conduttanza per il trasporto di Ca++ e K.
I recettori
legenda: (+): aumento dell’attività
(-): diminuzione o inibizione
A canali sensibili al voltaggio
canale del Na e del K (attivazione: cAMP)
canale del Ca++ (L-N, P, T)
canale del Cl:
B recettori molecolari:
a seconda del tipo di neurotrasmettitore capace di attivarli si distinguono in:
r.colinergici r.adrenergici (particolarmente importanti nel sistema autonomo)
r.dopaminergici/serotoninergici/istaminergici/GABA ergici
r.peptidergici

2. Il funzionamento dei recettori può essere:
accoppiato a canali ionici (r. colinergici nicotinici, GABAergici)
NICOTINA (liposolubile, depolarizzante gangliare ma paralizzante ad alte dosi soprattutto della respirazione
(effetto tipico anche di altre xantine)
COCAINA ( sul SNC: blocco reuptake della serotonina e della dopamina attraverso l’inibizione delle pompe Na;
l’azione è localizzata prevalentemente sul circuito limbico e provoca deplezione dopaminergica; sul simpatico causa
rilascio di noradrenalina, con effetti gravi sul sistema cardiovascolare).
ANFETAMINE ( sul SNC causano aumento del rilascio di catecolamine (più di dopamina che di noradrenalina) con
debole effetto di inibizione delle MAO; l’effetto sulla dopamina, concentrata per l’80% nei nuclei della base, rende
ragione degli effetti sul movimento e la locomozione) Sul simpatico effetto di potenziamento adrenergico.
BENZODIAZEPINE ( legame di membrana su recettore prossimo a quello per il GABA, con conseguente aumento
della conduttanza per il Cl e della elettronegatività cellulare, più resistente alla depolarizzazione).
LSD (si lega ai recettori 5HT1 e 5HT2 serotoninergici).
THC (azione recettoriale ancora non ben confermata).
accoppiato all’adenilciclasi (a2 e b adrenergici)
ATP cAMP
agonisti forti (morfina, eroina, metadone, meperidina, fentanile)
agonisti deboli (codeina, propossifene)
agonisti misti (pentazocina)
antagonisti (naloxone, naltrexone).
accoppiato al diacilglicerolo eall’inositoltrifosfato(a1adrenergici,colinergici muscarinici)
diacilglicerolo-ITP
accoppiato ad altri neurotrasmettitori:
b1-aminoacidi, vie miste
GABA
A,B
depressivi, aumento conduttanza Cl
glicina
-+
-+
glutammato
aspartato C1,C2,K
acetilcolina
aumento conduttanza cationi, dim.Cl
muscarinici M1,M2
nicotinici
I sistemi di neurotrasmissione molecolare
inibiti dall'atropina
inibiti dalla tubocurarina

3. dopaminergico
DOPA
D1,D2
noradrenalina
(a1,a2)
inibizione adenilciclasi (inib. MAO, potenziata da L-DOPA)
come DOPA
b(b1,b2)
adrenalina
come DOPA
5_HT
HT1,2,3,4,5
istamina
H1,H2,H3 adenilicociclasi, inib.dalla cimetidina
Nel 1963 scoperta dell'acetilcolina, nei nuclei spinali di Renshaw; nel 1987 tecniche per la mappatura cerebrale
(istochimica e sonde geniche per i geni controllori le funzioni RNA di sintesi dei recettori ed enzimi chiave.
Nel 1964 scoperta della dopamina, purificazione della tirosina idrossilasi (TH) per la mappatura istochimica. I recettori
DOPA sono nel mesencefalo ventrale (A8, A9, A10); da qui gli assoni vanno a formare il corpo striato e poi lo striato
nigrale, depresso e regolato dai neuroni GABA+. L'attività dei neuroni DOPA + è modulata da altri due fattori
aminergici. Nel mesotalamo i DOPA + sono riuniti nei gruppi A12, che irradiano verso l'ipofisi intermedia e posteriore((
)MSH, (-)b endorfine, ()ossitocina, ( )vasopressina); attraverso il sistema portale si a
ttiva anche la parte anteriore
dell'ipofisi ((-)prolattina, (-+)LHRH e TRH).
tirosina
recettori:
L.DOPA DOPA postsinapsi
inib. da MAO
D1
(+) ADP
(+) AMPc
D2
(+)K+
(-) AMPc ----------- D3 sistema limbico (-) sulpiride
D4
D4
(-) clorapina
(âclorapina)
L'interazione con le sinapsi adrenergiche avviene mediante blocco del canale del Na+ (blocco di voltaggio); l’azione
simpaticomimetica avviene per il blocco delle pompe Na+ dipendenti deputate al reuptake dei neurotrasmettitori.
I sistemi DOPA+ sono (+) sulle vie extrapiramidali (postura e movimento).
A 8,9,10 striato: postura e movimento
I
A 8,10 limbo, cortex: emozione, ricompensa, veglia, cognizione
n.b.: cocaina:
D1 e D2
(-) MAO (+) DOPA
anfetamine: (+) DOPA (-)MAO (-)adrenalina
MDMA:
(+) serotonina
áserotonina
PCP:
(+) DOPA
Passaggi principali del metabolismo dopaminergico con esame dei siti di azione di alcune categorie di sostanze psicoattive:

4. 1 aumento della sintesi (L-DOPA)
2 interferenza con l’accumulo nelle vescicole (Reserpina)
3 stimolazione della liberazione di DA (Dopamina) dalla presinapsi (Cocaina)
4 blocco dei recettori e degli autorecettori DA (antipsicotici, antidepressivi)
5 inibizione della degradazione (Pargilina)
6 inibizione della riassunzione (Anfetamine).
adrenergico
Due sistemi anatomici distinti: locus ceruleus, tronco encefalico. Dal primo le fibre pontine innervano la cortex, il
talamo e l'ipotalamo, l'ippocampo, il bulbo olfattorio e il cervelletto, il mesencefalo e il midollo. Dal secondo si innerva
l'amigdala, il setto, il midollo.
Le funzioni sono quelle dell'omeostasi e del metabolismo cerebrale, legato alle funzioni dell'adattamento.
Recettori:
a1
proteina IP3 (inositol3p)
a2
(-+)Ca++
(-) AMPc
b1
b2
serotoninergico
Funzioni: controllo umore, aggressività, cicli basali; localizzazione frontale prevalente: il gruppo rostrale si irradia alle
vie ascendenti e da qui alla cortex, il gruppo caudale nelle vie discendenti e da qui al midollo.
Recettori:
5HT 1a
5HT 1b
5HT 1c
(-)AMPc
(-) AC
(+) IP3
5HT2
(+) PlipasiC
5HT3
(-+) canali ionici
áPlipasiC
b3-peptidi, vie anatomiche differenziate, legati alla sintesi RNA citoplasmatico
áIP3
áâcanali ionici

5. endorfine
enkefaline
b endorfine
vasopressina
sostanza P
Si tratta di sistemi che integrano sistemi già allocati; sistema di gratificazione come forma di autoapprendimento; sul
SNC periferico sono deputati al controllo della sensazione dolorifica secondaria; nei sistemi non neuronali controllano
l'immunoregolazione.
I nuclei delle funzioni primordiali essenziali sono: assunzione di cibo e acqua (talamo-vasopressina), per la vita
individuale; inibizione dell'aggressività, per la vita sociale; mantenimento della pulsione sessuale e cura della prole, per
il mantenimento della specie. A differenza degli invertebrati, dove il controllo viene esercitato dall'esterno da fattori
stagionali, nei vertebrati l'autoregolazione avviene attraverso una autostimolazione legata ai meccanismi di
gratificazione (apprendimento individuale ed emancipazione dalle stagioni).
La via segue l’ MFB (fascicolo mediale proencefalico, legato alle vie proencefaliche limbiche, alle vie olfattive, ai
visceri) modulato nelle vie ascendenti e discendenti dalle amine biogene (aminoacidi e neuromodulatori più
complessi).
Il sistema oppioide, rispetto a quello aminergico che è prevalentemente presinaptico, agisce anche sulle post sinapsi.
pre
post
(-) Ca++
(+) K+
effetti:
áK+
effetti:
(-) release mediatori
rid.risposta per aum. elettronegatività
3 tipi di neuroni associati a 3 tipi di di peptidi oppioidi:
endorfinergici
(+)precursori endorfine
assoni estesi rec. tipo m
dinorfinergici
(+)precursori dinorfina
assoni brevi
rec. tipo k
enkefalinergici
(+)precursori enkefaline
assoni brevi
rec. tipo d
La parte in neretto delimita la conformazione che rende attive numerose sostanze sui recettori oppioidi e
dopaminergici.
DOPAMINA
EROINA

6. Lo stimolo di attacco recettoriale fra i tre tipi di trasmettitore biologico e i recettori oppioidi porta ad una attivazione
della proteina C che a sua volta induce sul nucleo la produzione di RNA sintetasi e quindi induce la sintesi di recettori
e di peptidi attivi. Se lo stimolo di attacco è dato dalla morfina, si ha in seguito una down regulation dei recettori
(inclusione in un avvallamento di membrana, cui segue pinocitosi, alla quale segue lisi lisosomiale o reimmissione in
membrana (recycling)). La down regulation spiega la tolleranza (dinamica quindi e non cinetica (ridotto accesso al sito
di azione)) e la dipendenza.
Ca
K
AC
inibizione cAMP
L'inibizione della AC porta ad una nuova sintesi dell'enzima, che non pareggia l'azione inibitrice degli oppiacei esogeni
quando questi vengono metabolizzati, risultando allora un eccesso di produzione di cAMP (sindrome di
astinenza).L'aumento di sintesi è uno dei fondamenti della tolleranza in senso cinetico.
Un analogo meccanismo potrebbe essere valido, almeno per quanto riguarda l'inibizione della AC, per il recettore del
THC e per il recettore s per la fenciclidina.
I sistemi proteina C, come quella G, sono formati da più unità, in genere a, b, g; a è l'effettore sulla AC, g rimane
polarizzato (+).
melatoninergico
Modulazione neuronale MSH-AcTH e quindi delle melanocortine extracellulari
sistema POMC: peptidi oppioidi
melanocortine
ipofisi talamo
inib. da gonadi linfociti macrofagi digerente
L’AcTH inibisce l’RNA sintetasi, la fosforilazione di membrana, aumenta il turnover dell’adrenalina e la funzione
GABA+, acetilcolinergica e dello sviluppo fetale (MSH):
AMPc
POMC MC
OP
Ca++ firing memoria sesso LH cibo prolattina
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
-
-
colecistochininergico (CCK)
Intestino tenue, stomaco, amigdala, cortex, corna dorsali spinali; formazione peptidi per la peristalsi e per i segnali
anoressizzanti con coinvolgimento del firing del tegmento e l’inibizione dell’iperfagia indotta normalmente dalle b
endorfine.Il trattamento cronico con benzodiazepine aumenta l’attività di questo sistema.

7. tiroliberinergico (TRH tireodropina)
Ipotalamo e ventricoli laterali. Aumenta la DOPA e l’adrenalina e dà luogo a competizione recettoriale con i peptidi
oppioidi e del tipo B2.
galaninergico
Intestinale, modulazione del dolore sulle corna spinali.
NPY/PYY+
Antiossitocinico affine per i recettori s fenciclidinici.
tachichininergico
O sostanza P, antagonista endogeno per gli oppiodi endogeni.
ossitocinergico
Come la vasopressina è un neuropeptide; sistema antidiuretico.
La frammentazione del peptide ( normalmente nonapeptide) produce frammenti attivi e modulatori di altri sistemi
(MSH): oltre il messaggio principale porta con sé altri messaggi che si attivano su bersagli specifici.
In particolare si ha modulazione dopaminergica, con inibizione del turnover della DOPA . Fondamentale per la
riproduzione e la conservazione della specie, filogeneticamente primordiale.
Aumenta il senso di fame, funzione amnesica opposta a quella della vasopressina e antidepressiva.
Le fibre del sistema vanno da setto al tegmento (sistema di gratificazione) e anche al locus ceruleus (sistema di
adattamento). Le fibre portano ad un rallentamento sia dei meccanismi di tolleranza da oppiacei che della dipendenza.
Un messaggero extracellulare idrofilo, una volta legato lo specifico recettore di membrana,
può causare:
A) apertura o chisura di canali ionici:
B) attivazione di proteine (p. G) che trasducono il segnale causando una serie di eventi
intracellulari fino alla risposta fisiologica.
canali ionici (r. colinergici nicotinici, GABAergici, ac.glutammico)
NICOTINA depolarizzante gangliare simpatico ma paralizzante ad alte dosi soprattutto della respirazione
(effetto tipico anche di altre xantine)
BENZODIAZEPINE ( legame di membrana su recettore prossimo a quello per il GABA, con conseguente
aumento della conduttanza per il Cl e della elettronegatività cellulare, più resistente alla depolarizzazione).
LSD (si lega ai recettori 5HT1 e 5HT2 serotoninergici).
THC (azione recettoriale ancora non ben confermata, ma probabilmente legata ad una attivazione di un
recettore tipo σ oppioide).
Caratteristiche della famiglia delle proteine G
A questa famiglia appartengono la Gs e la Gi. Le caratteristiche comuni sono:
1) sono intermediari fra recettori attivati ed effettori
2) sono eterotrimeri composti dalle subunità α,β,γ, di cui α lega il nucleotide guanidico e porta il segnale all’effettore

8. β,γ mediano l’interazione di α col recettore attivato.a dà la specificità alla proteina.
3) passano da una forma inattiva con legato il GDP ad una attiva col GTP. Questo scambio è CATALIZZATO da
recettore
attivato. L’idrolisi del GTP riporta il sistema allo stato inattivo
4) quasi tutte le proteine G sono ADP ribosilate dalla tossina colerica (Gs) e quella della pertosse (Gi)
5) sono attivate da recettori che sono proteine integrali di membrana, con una parte idrofoba a 7 eliche che forma una
tasca per il legame con il messaggero. La fosforilazione della parte carbossiterminale dei recettori blocca il loro
effetto
attivatorio sulle proteine G.
Schema esplicativo del funzionamento di Gs e Gi
I° M __
r
GDP_αsβ
attivazione tramite fosf orilazione
dell’effettore.
RISPOSTA ATTIVATRICE.
GTP_αs +
β sγ s
I° M __
r
non è ancora stato dimostrato che αi GTP possa inibirel’AC per cui
si ipotizza che β iγ i si leghi a GTP_αs, sopprimendo
il legame di αs con AC con il risultato di inibire l’attivazione di
AC.
AC*_αs_GTP
RISPOSTA INIBITORIA.
αi GTP
+ βiγi
αi GTP+
GDP_αiβ γ
AC
inattiva
αsβiγi_GTP
R.chimici cellulari
intracellulari
nucleari citoplasmatici
superficie di membrana
via fosforilativa
diretta(tirosinchinasi)
canali ionici
mediata (secondi messaggeri)
stimolatori: per catecolamine adrenergiche tipo β2, ACTH,glucagone, secretina, LH, FSH,
TSH,ADH,NSH
inibitori: per PGE negli adipociti, cat.adren. tipo β1 e α2, acetilcolina (rec. muscarinico),
oppiacei, adenosina (alcuni tipi), somatostatina.
1-5 Proteine-G (Gs eccitatorie e Gi inibitorie) e secondi messaggeri.
Le proteine G accoppiano il recettore chimico di membrana attivato, con un enzima-effettore che libera un secondo
messaggero nel citoplasma a partire da un precursore inattivo
Le prot.G si combinano reversibilmente con il guanosin difosfato GDP (inattive) e trifosfato GTP(forma attiva).
2 subunità: - α catalitica ove si lega il nucleotide
subunità β e γ unite: probabilmente la funzione della s.γ è quella di ancorare la proteina G alla
membrana tramite il legame con un isoprenoide di membrana.

9. la proteina G si attiva con due condizioni: legame GTP e distacco delle subunità β , γ.
movimento prot.
G
recettore attivato
GDP, reazione “off”
per ogni molecola di m. legato si formano
molte α_GTP amplificando perciò il segnale
GTP, reazione “on”
α
GDP
GTP
α
β
β
stato attivo
γ
γ
distacco parte β+γ e legame con l’effettore
tale interazione ripristina l’attività GTPasica
della subunità α riportandola in forma inattiva
stato
inattivo
1-6 secondi messaggeri.
A questa inattivazione corrisponde il riattacco della subunità β,γ al resto della
molecola.
generati dall’interazione tra I° messaggero e recettore.
trasduzione del segnale alla p. G
amplificazione del segnale verso l’effettore
cascata di reazione tramite il II° M
nucleotidi ciclici cAMP cGMP
b)
messaggeri inositidici DAG IP3
c)
il Calcio (Ca++)
d)
ac. arachidonico