Peptit yapılı otakoidler ders sunumu

1. Peptit Yapılı Otakoidler
ECZ. FERRUH KARAMANGİL

2. Peptit Yapılı Otakoidler
Otakoidler dolaşımda veya lokal olarak bulunan hormon-benzeri endojen
maddelerdir.
Salgılandıkları hücreleri veya onun yakın çevresindeki diğer hücreleri etkilerler.

3. Peptit Yapılı Otakoidler

4. Peptit Yapılı Otakoidler
 Anjiotensinler
 Bilinen en güçlü vazokonstrüktör maddedir.
 Vücutta iki ayrı anjiotensin sistemi bulunur:
 Hormonal sistem: Tüm plazmada sentezlenir
 Doku Renin-Anjiotensin sistemi: Damar endoteli ve düz kas hücrelerinde,
kalp gibi organlarda bulunan ve lokal hormon etkisi gösteren sistemdir.

5. Peptit Yapılı Otakoidler
 Anjiotensinler
 Vücutta iki ayrı anjiotensin sistemi bulunur:
 Hormonal sistem: Tüm plazmada sentezlenir
 Doku Renin-Anjiotensin sistemi: Damar endoteli ve düz kas hücrelerinde,
kalp gibi organlarda bulunan ve lokal hormon etkisi gösteren sistemdir.
 İki sistemin de amacı:
 14 aminoasitli -2 globülin yapısında bulunan prekürsör Anjiotensinojenin
10 aminoasitli Anjiotensin 2 (AT-2)’ye dönüşümünü sağlamaktır.

6. Peptit Yapılı Otakoidler
 Bu dönüşüm;
 Karaciğerde sentezlenen Anjiotensinojen prekürsörü böbrekte
Jukstaglomerüler aparatta sentezlenen “renin” isimli proteaz
vasıtasıyla; 10 aminoasitli Anjiotensin-1’e dönüştürülür. (Yıkım)
 Oluşan AT-1 süratle, özellikle akciğerde yoğun olarak sentezlenen
Anjiotensin Dönüştürücü Enzim ( ADE ya da ACE) ya da diğer
adıyla Kininaz 2 enzimi vasıtasıyla aktif Anjiotensin-2’ye
dönüştürülür.
 Anjiotensin denildiğinde akla gelmesi gereken şey, aktif olan bu
maddedir.
 Esas etkiyi oluşturan peptit fragmantı bu AT-2’dir. Oluşan bu AT-
2’de daha sonra bir aminopeptid olan anjiotensinaz vasıtasıyla
AT-3’e dönüstürülür.
 Bilmemiz gereken AT-I ve AT-2’dir. AT-3 ise bunun yıkım ürünüdür.

7. Peptit Yapılı Otakoidler

8. Peptit Yapılı Otakoidler
Anjiotensin-2’nin yarılanma ömrü 20 saniyedir…

9. Peptit Yapılı Otakoidler
 Anjiotensin (AT2) kendi reseptörleri üzerinden ve
bazı dolaylı yollardan bir takım etkiler gösterirler.
 AT reseptörlerinin iki alt tipi vardır. AT1 ve AT2.(Reseptör)
 AT1 reseptörleri üzerinden gelişen farmakolojik etkiler:
 AT2 reseptörleri üzerinden gelişen farmakolojik etkiler:

10. Peptit Yapılı Otakoidler
 AT reseptörlerinin iki alt tipi vardır. AT1 ve AT2.
 AT1 reseptörleri üzerinden gelişen farmakolojik etkiler:
 Anjiotensin-2'ninasıl farmakolojik etkileri, bu AT1 reseptörleri
üzerinden gerçekleşir.
 Bu etkiler: Sıvı elektrolit dengesi (osmotik homeostaz) sağlanması
 Arteryel kan basıncının regülasyonu
 AT; bu etkilerini:
 Vasküler düz kas
 Adrenal korteks
 Böbrek
 Santral Sinir Sistemi (SSS) üzerinden sağlar.

11. Peptit Yapılı Otakoidler
 AT reseptörlerinin iki alt tipi vardır. AT1 ve AT2.
 AT2 reseptörleri üzerinden gelişen farmakolojik etkiler:
 AT2 reseptörünün, AT1' e antagonistik etkisinin varlığı biliniyor.
 Örneğin, AT2 reseptörü; AT1'e zıt olarak, büyümeyi inhibe edici,
antihipertrofik ve proapoptotik özellikler taşımaktadır.
 AT1 reseptörleri kadar üzerinde çalışılmış bir konu değil.
 AT3 ve AT4 reseptörlerinin varlığı da gösterilmiş ama anlamlı çalışma
neredeyse yok.

12. Peptit Yapılı Otakoidler
 AT 1 Reseptörlerinin Etkileri
 Kardiovasküler etkiler:
 Damarlar: Anjiotensin-2'nin en önemli etkisi vazokonstrüksiyondur. Bununla
beraber arteriol ve srekapiller sfinkterleri büzerek, vücutta Total Periferik
Damar Direnci (TPDR)’nin artmasına ve kan basıncının yükselmesine neden
olur.
 Kalp: Kan basıncının artısına bağlı olarak baroreseptör stimülasyonuna,
dolayısıyla kardiyak debinin azalmasına neden olur. Kan basıncında çok ufak
dozlarda bile damar düz kasındaki AT1 reseptör aktivasyonuyla kan basıncını
artırır.
 Daha yüksek dozlarda santral ve periferik sempatik aktiviteyi artırarak kan
basıncının daha da yükselmesine neden olur.

13. Peptit Yapılı Otakoidler
 AT 1 Reseptörlerinin Etkileri
 Adrenal korteks:
 AT, kan basıncını etkilemeyen ufak dozlarda bile böbrekte “zona miraloma”
tabakasını etkileyerek aldosteron sekresyonunu artırır. Bunun sonucunda
vücutta daha fazla sodyum ve su tutulumuna neden olur.
 Sempatik sinir sistemi:
 Özellikle intravenöz verildiklerinde beyin sapındaki “Area Postrema” bölgesini
etkileyerek santral sempatik stimülasyona neden olurlar ve kan basıncını
artırırlar.
 Periferde ise Adrenerjik sinir uçlarından ve adrenal medulladan Adrenalin ve
Noradrenalin sentezi ve salınımını artırırlar.

14. Peptit Yapılı Otakoidler
 AT 1 Reseptörlerinin Etkileri
 Santral Sinir Sistemine etkileri:
 Özellikle hipofizin arka lobundan “Antidiüretik hormon” salınımını artırarak
dipsojenik (aşırı su içilmesi) etkiye neden olur.
 Böbrek:
 İndirekt olarak aldosteron ve antidiüretik hormon salıverici etkisiyle doğrudan
böbrek kan akımını azaltıcı etkisinden dolayı antidiüretik, antinatriüretik etki
oluşturur.

15. Peptit Yapılı Otakoidler
 AT 1 Reseptörlerinin Etkileri
 Diğer Düz Kaslarda:
 Özellikle uterus, GIS, Trake, Bronş düz kaslarında güçlü bir biçimde kasıcı etki
oluşturur.
 Böbrekte jukstaglomerüler hücrelerden salınan renin, basta sempatik
sinirlerin stimülasyonu ve böbreğe sunulan sodyum konsantrasyonundaki
azalma gibi nedenlere bağlı olarak sentezi ve salıverilmesinde artış görülür.
 Bu artışa bağlı olarak da AT peptitinin oluşumu artar ve bu da çeşitli
patolojik durumlara neden olabilir.

16. Peptit Yapılı Otakoidler
 AT 1 Reseptörlerinin Etkileri
 Diğer Düz Kaslarda:
 Normalde vücutta Renin-Anjiotensin sistemi ile Kinin-Kinuklidin sistemi
denge halinde bulunmaktadır. Bu dengenin çeşitli durumlarda; örneğin
renovasküler tümörlerde, kronik böbrek yetmezliğinde, esansiyel
hipertansiyonda Renin-Anjiotensin yönüne doğru kayması, hastalarda kan
basıncının yükselmesiyle karakterize hipertansiyona neden olmaktadır.
 Yapılan çalışmalarda Esansiyel hipertansiyonlu hastaların %
30’unda renin etkinliğinin de artmış olduğu gözlenmiştir.

17. Peptit Yapılı Otakoidler
 Anjiotensin reseptörleri üzerine etkili preparatlar
 Bu ilaçlar klinikte iki amaçla kullanılırlar.
 1. AT reseptörlerinin aktive edilmesi
 2. AT etkisinin antagonize edilmesi
 Klinikte kullanılan ilk AT preparatı, Anjiotensinin T Asparjin ve Valin amino
asitlerinin değişikliğiyle üretilen ilaçtır.
 Bu ilaç özellikle spinal anestezi veya hipotansif ilaç zehirlenmesine bağlı ortaya çıkan
KB düşüşünün tedavisinde kullanılmıştır.
 Anjiotensin preparatlarının büyük çoğunluğu esansiyel HT tedavisinde kullanılır.


18. Peptit Yapılı Otakoidler
 Anjiotensin reseptörleri üzerine etkili preparatlar
 Anjiotensin Antagonistleri: Bu ilaçlar 4 baslıkta toplanırlar.
 a- Renin salımını inhibe eden ilaçlar: Propranolol, klonidin, metildopa
• Böbrekten reninin salınmasını inhibe ederek AT dönüşümünü bloke eder.
 b- Renin inhibitörleri: Aktinomisesten elde edilen pepsitatin adlı madde renin
enzimini inhibe ederek kan basıncının düşmesine neden olur.
 c- Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri: AT-I’in AT-II’ye
dönüşümünü katalizleyen ADE’yi inhibe ederler.
• Bu ilaçlardan ilk tedaviye gireni Kaptopril'dir. Enalapril, Lisinopril,
Ramipril, Fosinopril, Kinapril, Perindopril adlı ilaçlar bulunmuştur.
• Bu ilaçlar Anjiotensin dönüştürücü enzimi inhibe ederek AT-II
oluşumunu azaltmakta ve kan basıncını düşürmektedirler.

19. Peptit Yapılı Otakoidler
 Anjiotensin reseptörleri üzerine etkili preparatlar
 Anjiotensin Antagonistleri: Bu ilaçlar 4 baslıkta toplanırlar.
• Bu ilaçlar aynı zamanda aldosteron sentezinin azalmasına neden olur ve
böbrekten geçen kan akımını da artırarak diüretik ve natriüretik etki oluşturur.
• Basta esansiyel ve renovasküler HT olmak üzere, konjestif kalp yetmezliği (KKY)
tedavisinde, Diyabete bağlı gelişen nefropatiyi önleme ve tedavi etmekte,
miyokard enfarktüs (MI)’ye bağlı sol ventrikül yetmezliği tedavisinde endikedir.

20. Peptit Yapılı Otakoidler
 Anjiotensin reseptörleri üzerine etkili preparatlar
 Anjiotensin Antagonistleri: Bu ilaçlar 4 baslıkta toplanırlar.
 d- Anjiotensin Reseptör Blokörleri:
• Son yıllarda tedaviye girmişlerdir. AT-II peptitinin C ucundaki fenilalanin
aminoasidinin izolösin ya da alanin aminoasidi ile yer değiştirmesi yapıya
antagonistik özellik kazandırmaktadır.
• Bu değişiklikle üretilen ilaçlar AT1 reseptörlerini bloke ederek tedavide sıklıkla
kullanılmaktadır.
• Özellikle basta sentezlenen Saralazin adlı ilaç ve “7-izolösin AT-II” sonrasında
geliştirilen bifenilimidazol yapısındaki
Losartan, Valsartan, İrbesartan, Kandesartan adlı ilaçlar, AT1 reseptörleri
üzerinde kompetitif antagonist etkinlik göstererek esansiyel ve renovasküler HT
tedavisinde yaygın şekilde kullanılmaktadır.

21. Peptit Yapılı Otakoidler

22. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
Plazma kininleri en güçlü endojen vazodilatör madde olan ve parakrin fonksiyon yapan
bradikininleri ve bir kısmı nöromediyatör fonksiyonu yapan taşikininleri içerir.

23. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Ortak farmakolojik özellikleri şunlardır:
 1.Arteriyoller üzerinde güçlü vazodilatör etkileri var.
 2.Damar permeabilitesini, özellikle postkapiller venüller düzeyinde
artırırlar.
 3.Dokularda ağrı reseptörlerini uyarırlar
 4.Kobay ve diğer deney hayvanlarının izole ileum ve jejunumunu güçlü
bir şekilde kasarlar.
 Kininler barsak üzerindeki kasıcı etkilerinin yavaş veya hızlı
gelişmesine göre bradikininler ve taşikininler diye ikiye ayrılırlar.

24. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Bradikinin grubu:Bradikinin, kalidin, metionil-lizil-bradikinin.
 Taşikininler: P maddesi, nörokinin A ve nörokinin B.
 Aprotinin:Kallikreinleri inhibe eden bir proteindir.
 Akut pankreatit ve karsinoid sendrom gibi aşırı kallikrein
salgılanmasının eşlik ettiği hastalıkların tedavisinde ve hiperfibrinolize
bağlı kanamayı durdurmak için kullanılır.

25. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Özellikleplazmada lenfte ve interstiyel sıvılarda protein yapısında
kininojenler bulunmaktadır.
 Kininojenler ya dokuda ya da plazmada bulunan kallikrein
(kininojenaz) vasıtasıyla dokularda kalidin’e Plazmada ise
bradikinin’e dönüştürülür.
 Özelliklede ağır doku hasarlarında, inflamatuvar durumlarda
plazmadaki kininojenlerin konsantrasyonlarında artış görülür ve
başta pankreas, ter, tükrük bezlerinde, mast hücrelerinde yoğun
olarak bulunan glikoprotein yapısındaki kininojenaz enzimi ile bu
kinidenler oluşur ve farmakolojik etkilerini gösterirler.

26. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Prekürsör yapıdan (yani kininojenlerden oluşan) kininler daha
sonra plazmada ve dokularda bulunan proteolitik enzimler ile
süratle yıkılırlar, metabolize edilirler. Bu metaloproteaz yapıdaki
enzimler; kininaz-I ve kininaz-II enzimleridir.
 Kininaz-II enzimi kininlerin esas yıkımından sorumludur ve aynı
zamanda anjiotensin-I’in AT-II ye dönüşümünü sağlayan bir
enzimdir. Bundan dolayı bu enzimin adı Anjiotensin
Dönüştürücü Enzim’dir.

27. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Özetle:Çeşitli inflamatuvar reaksiyonlar (mast hücrelerinin
uyarılması, veya inflamatuvar bir olaya bağlı olarak) bir takım
maddeler sentezlenmekte ve salıverilmekte.
 Bunların başında da kininler geliyor.
 Kininler aynen AT ler gibi bir peptit prekürsöründen
sentezleniyor. Bu peptit prekürsörü de plazmada α-2 globülin
yapısında bulunan kininojenler.
 Çok yoğun olarak bulunuyorlar ancak inaktif prekürsörler olarak
bulunuyorlar. Dokularda ve ( pankreas, ter tükrük
bezlerinde, mast hücrelerinde) plazmada kallikrein (yani
kininojenaz) enzimiyle birlikte kininojenler kalidin’e ya da
laktokallikrein vasıtasıyla da bradikinine dönüşüyor.

28. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Sonrasında kininler fizyolojik ve farmakolojik özelliklerini
gösteriyor.
 Ancak oluşan kininlerin süratle ortamdan uzaklaştırılması
gerekiyor. Bu da metaloproteaz yapısındaki kininaz-I ve kininaz-
II (ADE) aracılığıyla gerçekleştiriliyor.
 Dolayısıyla ADE inhibitörleri (kaptopril, enalapril vb.) alındığı
zaman da bradikinin yıkımının azalarak konsantrasyonunun
artması beklenir.
 Buna bağlı olarak ta bu ilaçları kullananlarda öksürük görülür.
Bradikinin birikmesi ile oluşan öksürük refleksinin stimüle
edilmesi, ADE inhibitörlerinin tipik yan tesiridir.

29. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 EtkiMekanizması:
 Bunlar da AT gibi kendi reseptörleri üzerinden etki gösterirler.
 Ya kinin reseptörleri olarak bilinen B1 (BK1) ve B2 (BK2)
reseptörleri üzerinden etki gösterirler, ya da indirekt olarak
prostaglandin sentezini aktive ederek fizyolojik ve farmakolojik
etkilerini gösterirler.

30. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Fizyolojik
ve Farmakolojik Etkileri
 1-KVS etkileri:
• Plazma kinileri esas olarak arteriolleri gevşetirler, güçlü vazodilatör
etki oluştururlar.
• Tüm damar yataklarında, özellikle de deri altı, iskelet kası, koroner ve
pulmoner damar yataklarındaki kan akımını artırırlar. Güçlü
vazodilatör etkiye bağlı olarak kan basıncını kısa süreli düşürürler.
Bu düşme kalbi reflex olarak stimüle ederek kardiyak atım hızı ve
debisinin artışıyla sonuçlanır. (Refleks taşikardi)
• Plazma kininlerinin bu etkinliğinde esas olarak damar endotel
hücrelerinde bulunan BK2 reseptörleri aracılık eder. Yani plazma
kininlerinin vazodilatör etkisi, endotel bağımlıdır.
• Aynı zamanda cilt içine uygulandıklarında Lewis’in 3lü cevabını
oluştururlar.

31. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Fizyolojik ve Farmakolojik Etkileri
• Yine plazma kininleri damarların permeabilitesini özellikle venüller
düzeyinde artırırlar. Bu permeabilite artışı da o bölgede ödemin
oluşmasına neden olur.
 2-Diğer Düz Kaslı Dokular:
• Büyük çoğunluğunda plazma kininleri kasılma yanıtına aracılık
ederler. Özellikle astım hastalarında son derece belirgin
bronkokonstrüksiyon oluştururlar.
 3-Diğer Etkiler:
• Afferent sinir uçlarını çok düşük konsantrasyonlarda bile uyararak
aljezik etki oluştururlar.

32. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Bir inflamatuvar olay oluştuğu zaman bu bölgede aşırı şekilde plazma
kininleri açığa çıkması ordaki bulunan ağrı reseptörlerini stimüle ederek
aljezik uyarılara neden olur SSSde ağrının ulaşmasına neden olur ve buna
bağlı olarak da ağrıya karşı verilen reflekse aracılık ederler.
 BunuB1 reseptörleri üzerinden yapar.

33. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Diğer etkilerden bir diğeri;
• Adrenerjik sinir ucundan noradrenalin salıverilmesini azaltıcı etki
oluştururlar.
 4-Bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi:
• Son dönemlerde önem kazanan bir etkisidir. Özellikle bradikininin
immüno stimülan etkisi olduğu gösterildi. Lökositlerin migrasyon ve
fagositoz yeteneğini artırdığı deneysel çalışmalarda gösterilmiştir.

34. Peptit Yapılı Otakoidler
 Kininler
 Patolojik Olaylardaki Rolü
• Kinin veya plazma kininleri esas olarak fiziksel ve kimyasal kökenli
doku zedelenmelerinde, şokta, ağrı ve inflamatuvar
olaylarda, pankreatit durumlarında ve karsinoid tümörlerde
sentezinin arttığı ve buna bağlı olarak da az önce söylenen
farmakolojik etkilere neden olduğu gösterilmiştir.
• Kininin tedavide doğrudan kullanımı yoktur. Bunun yerine kinin
• antagonistleri kullanılmaktadır. Bu ilaçlar kinin reseptörlerini
değil, sadece kinin dönüşümünü katalize eden regüle edel kallikrein
(kininojenaz) enzimini inhibe ederek kinin sentezini inhibe etmek
için kullanılır.
 Bu ilaçlardan APROTİNİN akut pankreatit ve karsinoid tümör
• (enterokromofin hücre tümörlerinde olan tümör) sendromunda
artmış olan kinin sentezini inhibe etmek amacıyla klinikte kullanılır.

35. Peptit Yapılı Otakoidler
 Endotelinler
 Yavaş salınan istisnai bir otakoid.
 Vazokonstrüktör peptit,
 Endotelde ve endotel dışı hücrelerde sentezleniyor.

36. Peptit Yapılı Otakoidler
 Endotelinler
 Diğer düz kasları da kasar.
 Histamin salınımına yol açan en güçlü endojen maddedir.
 Sempatik stimülasyon oluşturur (A-II gibi).
 Proinflamatuardır
 Mitojeniktir.
 ET-a ve ET-b iki reseptör tipi var.
 A konstrüktör b ise damar kaynaklı gevşetici salıyor???
 Bosentan tek preparat. ET-a ve ET-b blokeri