Dariusz Adamek 25 stycznia 2020

1. Mózg – „dom” umysłu
który wymaga troski
Uniwersytet Otwarty AGH
25.01.2020
Dariusz Adamek
Zakład Neuropatologii
Katedra Patomorfologii Collegium Medicum UJ

2. „… kruchy dom umysłu…”
… co mu zagraża?

3. Gdy „dom” umysłu ulega
uszkodzeniu –
otępienie, ale nie tylko…

4. Stan mózgu – „domu” umysłu:
• Objawy szkód
– Brak/niedobór (tego co powinno być)
– Pojawienie się (tego czego nie powinno być)
– Ale co jest „normą”…?
• Deficyty funkcji : ruchowych, czuciowych
• Objawy/zmiany patologiczne
– Kliniczne (np. nieprawidłowe odruchy i ruchy, inne…)
– Neuroobrazowe
– Neurofizjologiczne (EEG, przewodnictwo, potenc. wyw.)
– Biochemiczne
– Psychiczne
• Objawy zaburzeń funkcji kognitywnych

5. Te wszystkie badania i testy
niekiedy nie wystarczają…
Czy można badać „umysł” po
śmierci…?

6. A cemetary of mind…
(a film presentation)

7. Badanie „cmentarza” umysłu (czyli sekcja mózgu) jest
nadal nieodzowne w potwierdzeniu wielu schorzeń
neurodegeneracyjnych w tym, wyjaśnieniu, czy (jeśli
były objawy otępienia) czy i jaka choroba
neurodegeneracyjna była jego przyczyną

8. O co właściwie chodzi z
otępieniem…?

9. OTĘPIENIE (DSM-IV)
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
• Zaburzenia pamięci
– Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:
• Afazja
• Apraksja
• Agnozja
• Zaburzenia funkcji egzekutywnych
• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub
funkcjonowanie społeczne
• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA
KOGNITYWNE

10. Najczęstsze przyczyny otępienia
• Alzheimer Dementia - AD 30%
• Naczyniopochodne (26%)
• Mieszane (AD+ naczyniopochodne 21%)
• Otępienie z ciałkami Lewiego - LBD 11%
• Grupa otępień czołowo-skroniowych FTD 7%
• Infekcyjne podłoże (meningits tbc, neurosyfilis,
AIDS-dementia, PML, ch. prionowe) 5%
• (za: A.A. Farooqui, Molecular mechanisms of dementia Academic Press 2019)

11. Inne przyczyny otępienia:
1. Inne neurodegeneracje (Ch. Huntingtona, PSP):
2. Zesp.Hakima (wodogłowie normotensyjne)
3. Zab. Hormonalne, metaboliczne, ch.spichrzeniowe
4. Przewlekłe niewydolności narządowe (w tym: dialysis
dementia)
5. Ch.demielinizacyjne
6. Uraz mózgu
7. Nowotwór, zesp.paranowotworowe
8. Niedobory witaminowe (WitB12, kw,foliowego)
9. Leki i intoksykacje (Hg, Pb, As, Mn)

12. Choroba Alzheimera:
wyzwanie dla najbliższych chorego i
społeczeństwa

13. Choroba Alzheimera:

14. OTĘPIENIE TYPU
ALZHEIMEROWSKIEGO
• Początek niecharakterystyczny, postępujący przebieg
• Upośledzenie pamięci świeżej
• Zaburzenia funkcji językowych (np. trudności z
doborem słów)
• Nieporadność w obsłudze urządzeń itp..
• Nierozpoznawanie osób oraz własnej choroby i
związanych z nią deficytów.
• Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o
bycie okradanym, urojenia (np. obecności różnych
osób lub że dom jest w innym miejscu)
• Zaburzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania,
pobudzenie, nietrzymanie moczu

15. Mózg w chorobie Alzheimera

16. Patologia zmian Alzheimerowskich
• Zmiany amyloidowe:
– Gromadzenie białka Aβ pozakomórkowo (blaszki „starcze”)
• Zmiany neurofibrylarne (związane z białkiem tau):
– śródkomórkowe agregacje białka MAP-tau
– „tangle” (NFT), nitki neuropilowe,
– blaszki neurytyczne (kombinacja załogów beta-amyloidu i
białka tau)
– Problem: zmiany „alzheimerowskie” obecne także w
mózgach bez manifestacji otępienia!?

17. Dwie drogi przemiany prekursora (amyloid precursor protein) APP
From Martin Citron
NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOL 5 | 2004 | 677

18. Co to jest amyloid

19. From Martin Citron
NATURE REVIEWS
NEUROSCIENCE VOL
5 | 2004 | 677

20. Bielschowski method - enthorrhinal cortex
Senile (neuritic) plaques
Choroba Alzheimera

21. Beta-amyloid positive senile plaques in neocortex

22. A-protein

23. Kongo-red
Kongo-red

24. Tau -protein

25. Kongophilic angiopathy

26. Choroba Alzheimera:
Deficyt cholinergiczny:
Nucleus basalis Meynerti
Inhibitory cholinesterazy:
Donepezil, riwastygmina

27. Nośnicy 2 alleli 4 mają 10-30x większe ryzyko AD (50-90% szans
w wieku 85 lat)
Status apolipoproteiny E (APOE):
genetyczny czynnik ryzyka late-onset AD
Częstość genotypów ApoE u ludzi
Allele ε2 ε3 ε4
ε2 ~1–2% ~15% ~1–2%
ε3 ~55% ~25%
ε4 ~1–2%

28. Kiedy naprawdę zaczyna się
choroba ?

29. Poszukiwania biomarkerów Ch.A.:
wykrywanie złogów amyloidu w PET
1. 11C-PIB 11C-PIB PET uptake in MCI was intermediate as
compared with AD patients and healthy controls (see
picture) Forsberg A et al. Neurobiol Aging. 2007
2. Florbetapir (AMYViD = florbetapir-fluorine-18)
zaakceptowany przez FDA 2011 (dłuższy okres
półtrwania 110 min niż w PIB ok 20min)

30. Poszukiwania biomarkerów Ch.A.
• Redukcja metabolizmu glukozy w FDG-PET

31. Poszukiwania innych biomarkerów Ch.A.
• Zaniki przyśrodkowego obszaru płata skroniowego
(medial temporal lobe atrophy) w MRI
• Redukcja poziomu amyloidu Abeta 42 i wzrost białka
tau w PMR

32. Otępienie naczyniopochodne
Naczyniopochodne zaburzenia
kognitywne
Vascular cognitive impairment

33. Vascular cognitive impairment
Otępienie naczyniopochodne:
• Znaczenie zmian niedoszacowane
• Trudne do oceny klinicznej
• Nieprzewidywalny przebieg
• Brak standardów oceny neuropatologicznej

34. Otępienie naczyniopochodne
• Problem: zmiany naczyniowe obecne w mózgach
osób bez zaburzeń kognitywnych
• Klinika:
– Osłabienie uwagi i przetwarzania informacji
– Zaburzenia funkcji egzekutywnych
– relatywnie niewielkie deficyty pamięci
– Zaburzenia emocjonalne i językowe
• Patogeneza:
– Zmiany w dużych naczyniach i ich skutki
– Choroba małych naczyń
– Stany hypoperfuzji

35. Otępienie naczyniopochodne:
czynniki ryzyka:
• Demograficzne (wiek , płeć, poziom edukacji)
• Związane z miażdżycą (nadciśnienie, zawał serca,
palenie tytoniu, cukrzyca, hyperlipidemia)
• Udary mózgu (stroke-related)
• Zaburzenia perfuzji: sleep apnea syndrome,
niewydolność krążenia, niedociśnienie ortostatyczne,
zaburzenia rytmu)
• Genetyczne: CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant
Arteriopathy with Subcortical Infarcts and
Leucoencephalopathy)

36. Otępienie naczyniopochodne: patomorfologia:
• Choroba dużych naczyń - zawały
• Zawały ostatniej łączki
• Choroba małych naczyń mózgu
– Zawały lakunarne
– Ischemiczna leukoencefalopatia
– Stan sitowaty
– Mikrozawały korowe
• Martwica blaszkowa koty
• Stwardnienie hipokampa
• Amyloidoza mózgowa
• Zmiany typowe dla zespołu CADASIL

38. Phases of cerebral infarction

40. Lamellar necrosis of cortex

41. Encafalopatia nadciśnieniowa

42. Zmiany drobnych naczyń mózgu
27253 K52
(lipohyalinosis):

43. Ichaemic Encephalopathy (5478)

44. Angiopatia amyloidowa
(cerebral amyloid angiopathy – CAA)
amyloid a-beta w naczyniach przyp. Nr 125388

45. Otępienie z ciałkami Lewy’ego
DLBD

46. Otępienie z ciałkami Lewy’ego
Diffuse Lewy body disease - DLBD
• Zaburzenia kognitywne + zesp. Parkinsonowski
• Szybki postęp choroby
• Fluktuacje stanu czuwania
• Zaburzenia pamięci ale niekoniecznie na początku choroby
• Zaburzenia świadomości
• Halucynacje wzrokowe, słuchowe
• Zespół parkinsonowski
• Częste upadki
• Słaby wychwyt MIBG* w scyntygrafii mięśnia sercowego
• Nadwrażliwość na neuroleptyki
– *(metajodobenzyloguanidine I123)

47. Ciałka Lewiego
-synuclein.
Alpha-synuclein Lewy neurite

48. DLBD

49. DLBD
Lewy body and senile plaque
LB
SP

50. Grupa otępień czołowo-
skroniowych FTD

51. Otępienia czołowo-skroniowe (FTD) –
podział wg manifestacji klinicznych
bvFTD
- Behawioralne warianty otępienia typu FTD
- w późniejszym okresie obj.pozapiramidowe
- Przebieg powolny
(FTD z zaburzeniami ruchowymi - przebieg szybszy)
PPA primary progressive aphasia
- Otępienie semantyczne (semantic variant SV-PPA)
- Postępująca afazja (nonfluent aggramatical variant NFAV-
PPA = primary progressive aphasia) wybitne spowolnienie
mowy

52. Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) – podział
neuropatologiczny
FTLD-U (ze złogami ubikwityny)
FTLD-TDP (złogi białka TDP-43)
- część z ekspansją (GGGGCC)n, w genie C9orf72 (Klinicznie manifetować
się może jako bvFTD, NFAV-PPA lub „mieszanką” ALS/FTD)
- część z mutacją progranuliny,
- część z mutacją tzw. białka zawierającego walozynę (valosine-
containing protein gene)
FTLD-FUS - z inkluzjami białka FUS (fused in sarcoma =TLS
translocated in liposarcoma)
FTLD-Tau
Choroba Picka FTDP-17, CBD, PSP
FTLD-ni dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)

53. NFT in nucl.cranial .n. III Tau + pons 6069 W80
Progressive Supranuclear Palsy:

54. Mechanizmy zagrożeń dla mózgu
• Neurozapalenie (neuroinfection)
– Rola obniżenia szczelności BBB
– Aktywacja procesów zapalnych poza OUN
zwłaszcza w GI
• Zaburzenia flory bakteryjnej (mikrobiomu –
dysbiosis)
– (bakterie probiotyczne np. bifidobakterie , lactobacillus)
• Aktywacja agregacji alfa-synukleinyw jelicie
(zatwardzenia!) przenoszonej wzdłuż włókien
nerwowych do pnia mózgu (zab. Snu) do s.czarnej
(zab. Motoryczne) i uogólnione kognitywne…!
– Aktywacja mikrogleju
– Mediatory zapalenia (TNF, IL6, IL-1β)

55. Mechanizmy zagrożeń
Neuroinflammation and oxidative stress: Co-conspirators in the pathology of Parkinson’s
disease Neurochemistry International 62(5) 2013

56. Neurozapalenie – proliferacja i aktywacja mikrogleju
Microglej – MHC class II (ab CR3/43)
CJD SSPE AD

57. Patologia ch. Parkinsona

58. Otępienie – jak oszacować
• Nie samemu !
• Mini-cog:
– Książka, serce, piasek
– Tarcza zegara
• Test „Mini-mental state exam”
– Max 30 pkt
– 20-24 łagodne otepienie
– 13-20 umiarkowana demencja
– Poniżej 13 otępienie

59. Otępienie – podstawy diagnostyki
różnicowej
• Wywiad (anamneza) (tempo i czas objawów)
• Wywiad rodzinny
• Podstawowe badanie fizykalne (w tym osłuchanie
serca, płuc, bad. neurologiczne)
• Podstawowe parametry: puls, ciśnienie krwi,
podstawowe testy biochemiczne (cukier, Hb,
hematologiczne, próby wątrobowe, bad moczu, TSH,
inne)
• Badania radiologiczne
• Wykluczyć trzeba:
– anemię, depresję, schorzenia infekcyjne, cukrzycę, chorobę nerek,
wątroby, niedobory witaminowe, choroby tarczycy, choroby serca i
naczyń oraz płuc
– Szereg schorzeń neurologicznych

60. Biomarkery (otępienia)
• Białko C-reaktywne (sur.)
• Interleukina – IL6 (sur.)
• Alfa-1-antychymotrypsyna (sur.)
• Hyperhomocysteinemia (sur.)
• Niski poziom Beta-amyloid (PMR)
• Wysoki poziom białka tau (PMR)
• Białko 14-3-3, białko S-100B (PMR)

61. Zagrożenia dla mózgu• Wiek …
• Czynniki genetyczne (ApoE4)
• Status wskaźnika masy ciała (BMI)
• Nieprawidłowa dieta („Western diet”):
– nadmiary (w tym alkoholu)
– niedobory (np. witamin)
• Czynniki środowiskowe (fizyczne i psychiczne)
– Neurotoksyczne substancje
– Społeczna izolacja
• Niedobór aktywności umysłowej (w tym: niski poziom wykształcenia)
• Niedobór aktywności fizycznej
• Cukrzyca (typ 2)
• Zab. sercowo-naczyniowe (nadciśnienie tętnicze)
• Zab. mózgowo-naczyniowe
• Zesp. bezdechu w czasie snu
• Inne zaburzenia metaboliczne (np. zab. dokrewne, tarczycy)
• Głuchota !?
• Uraz mechaniczny i psychiczny
• Neurozapalenie (neuroinflammation)

62. Zagrożenia: status wskaźnika
masy ciała - BMI
• BMI: masa (kg) / Wzrost (m) 2
– Norma 18,5 – 24,9
– Nadwaga 25 – 29,9
– Otyłość BMI>= 30
– Patologiczna otyłość >= 40
• Złożona relacja statusu BMI i otępienia

63. Zagrożenia: status BMI
• Alzheimers Dement. 2018 May; 14(5): 601–609
• Badanie na 1,3 mln osób!

64. Jak się troszczyć o nasz mózg?

65. Czynniki ochronne przed chorobą
Alzheimera
• Jedzenie pokarmów z kwasami tłuszczowymi
omega-3
– Jedzenie tłustych morskich ryb
– Regularne jedzenie kwasów tłuszczowych omega-3
(orzechy, olej rzepakowy, ale nie olej kukurydziany i
słonecznikowy)
• Wysoki stopień edukacji (przykład z „nun study”)
• Niesterydowe leki przeciwzapalne
• Ćwiczenia fizyczne (regularne)
• Umiarkowane spożywanie alkoholu
• Witaminy C, E, B6, B12, kwasu foliowego

66. Witamina E:
w orzechach, produktach pełnoziarnistych
Witamina B12
w rybach, jajku, mięsie, produktach mlecznych

67. Postępowanie prewencyjne chroniące przed
otępieniem i poprawiające zdolności poznawcze:
Unikanie nadmiaru cukru i słodyczy ( powodują wahania
poziomu insuliny, hamują wydajność mózgu)
Dieta ! (m.in. bogata w prebiotyki: karczochy, kisz. kapusta,
kefir, oliwki, cebula, soczewica, kiełki, czosnek, cykoria)
Umiarkowane ilości czerwonego wina
Wskazane zwiększone ilości warzyw strączkowych,
pełnoziarnistego pieczywa, owoce jagodowe.
Wycofanie przyrządów kuchennych z aluminium,
Zaprzestanie palenia tytoniu
Dbanie o dobre nawodnienie
Kontakt z psem – dogoterapia

68. Ochotnicy w wieku 50-69 przez 3 mieś. uczyli się
podrzucania 3 kulkami przez 60 sek. i podobnie jak 20
latkowie wykazywali powiększenie obszaru kory MT/V5
(middle temporal- percepcja ruchu i kontroli ruchu oczu)
Janina Boyke et al..The Journal of Neuroscience, July 9, 2008, 28(28):7031-7035
Nawet w starszym wieku
aktywność „poprawia” mózg

69. Jak wydłużyć sprawność mózgu –
10 „niechemicznych” sposobów
(za art. Boudicca Fox-Leonard The Telegraph 8 November 2016)
• Przełam rutynę - opanuj nowe umiejętności (hotcourses.com)
• Naucz się jezyka obcego u osób 2-języcznych demencja średnio o cztery i pół roku później
Wskazówka: Portal Duolingo.com
• Aktywność fizyczna wzrost poziomu katepsyny B, białka warunkującego zapamiętywanie i
wzmacniającego wzrost komórek mózgu. – mózg wytwarza też nowe neurony, zwłaszcza w hipokampie
• Wysypiaj się (ale bez długich drzemek)
• Walcz ze stresem przez medytację lub jogę (też robótki na drutach)
• Uprawiaj seks
• Walcz z samotnością, aktywizuj się społecznie,
• Praca na emeryturze
• Graj (lub naucz się grać) na instrumencie muzycznym
• Nie rób wielu rzeczy na raz !! ?

70. Naucz się języka obcego…
Ale jakiego? i jak?
• Jeśli nie znasz angielskiego, to pierwszy wybór
(oczywiste powody praktyczne)
• Inny język obcy? – pomyśl o wakacjach zagranicą i
naucz się przed wyjazdem innego komunikatywnego
języka (włoski? grecki?, hiszpański?)
• Masz rodzinę którą odwiedzasz? (norweski?,
szwedzki?)
• Metoda prof. Dariusza Jaskólskiego?
• A może łacina …?

71. A może łacina ?
• Łacina to:
– Język liturgii Kościoła Katolickiego (Powszechnego!!)
– Podstawa wielu języków i ułatwia ich opanowanie
(zwłaszcza angielskiego)
– Wspólne dziedzictwo kultury Zachodu (recepcja dzieł
sztuki zwł. muzyki, inskrypcje…)
– Wraz z greką wspólny „korzeń” umysłowy
Chrześcijaństwa (myślimy mową…)

72. Naucz się języka obcego…
• W dzień Pięćdziesiątnicy: „Wszyscy zostali napełnieni
Duchem Świętym i zaczęli mówić obcymi językami tak,
jak im Duch dał wyjaśniać” Dz 2,1-47; (dar glossolalii)
•

73. A może łacina ?
• Rozważ uczestnictwo w liturgii po łacinie
(nieszpory łacińskie Tyniec)
• Przedtem przygotuj się, na początek ucząc się na
pamięć jednej modlitwy czy psalmu (choćby
części)?
• Spróbuj modlić się po łacinie… (po angielsku?)
zapamiętując teksty?

74. Dziękuję za uwagę

75. Typowe farmaceutyki stosowane w Ch.A
• Donepezil (Aricept)
• Rivastygmina (Exelon)
• Galantamina (Reminyl)
• ponadto
• Tacrine (Cognex)
• Memantyna (Namenda) – antagonista NMDA
• Selegilina (Eldepryl)
• Potencjalne rozważane i badane metody wynikające z
patogenezy

77. Prążkowie (striatum)

78. Gałka blada (globus pallidus)

79. Patofizjologia choroby Parkinsona
Cerebral cortex Frontal
Do ruchu konieczna dysinhibicja gałki bladej

80. Diagnostyka i leczenie w chorobie
Parkinsona
• Nie ma specyficznych testów biochemicznychi
innych - Rozpoznanie na podstawie objawów
• Pomocne (ale nie diagnostyczne) badanie SPECT z
użyciem ioflupane iodine-123 (DatSCAN – łączący się
z transporterem dopaminy DAT którego ilość jest
znacznie obniżona w Ch. P.) pomocny do wykluczenia
„essential tremor” ale nie wyklucza innych
neurodegeneracji z zajęciem układu striatonigralnego
• Nadal jednoznaczne potwierdzenie Ch.P. wymaga
badania autopsyjnego!

81. Leczenie w chorobie Parkinsona
• Nie ma leczenia przyczynowego-modyfikującego
przebieg choroby a jedynie symptomatyczne
• Levodopa + Carbidopa (obniża rozkład levodopy)
• Blokery COMT: entacapone (Comtan) tolcapone
(Tasmar)
• Agoniści receptora dopaminy: Bromokryptyna
(Parlodel), Pramipexol, Ropinirole, rotigotine, lisurid
• Inhibitory MAO-B: selegilina, rasagilina
• Amantadyna (w redukcji dyskinez)
• Istradefylline (antagonista receptora A2A adenozyny)
• Elektrostymulacja