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lipoproteine
Le lipoproteine sono macromolecole formate da proteine e lipidi, responsabili del trasporto dei lipidi nel corpo umano. Esistono diverse classi di lipoproteine, come chilomicroni, VLDL, LDL e HDL, ognuna con specifiche funzioni e composizione lipidica. Le lipoproteine sono coinvolte in processi metabolici cruciali, inclusi il trasporto dei lipidi esogeni e endogeni e il meccanismo della aterosclerosi.
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lipoproteine
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- 2. LIPOPROTEINE Le lipoproteine sonomacromolecole derivanti dalla combinazione di una proteina con lipidi di varia natura: colesterolo, esteri del colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi. Le lipoproteine più conosciute sono quelle del plasma, deputate al trasporto dei lipidi dall'intestino al fegato e dal fegato ai diversi tessuti.
- 3. STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINE Strutture sferoidali/discoidali trigliceride fosfolipide colesterolo esteri del colesterolo Il nucleo centrale è costituito dalle sostanze idrofobe, gli acidi grassi ed il colesterolo esterificato, in superficie sono presenti una o più apoproteine e i fosfolipidi con i gruppi polari all’esterno e scarse quantità di colesterolo libero.
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- 5. Parte proteica: -mantenere ilipidi in soluzione -Attivatore/inibitore enzimi -antigeni protein
- 6. TIPI DI LIPOPROTEINE Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDL Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210 Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1 Composizione: proteine % <2 8 22 50 lipidi % 98 92 78 50 Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi Trasporto Trasporto Funzione principale esogeni (assunti con endogeni colesterolo ai colesterolo dai gli alimenti) (sintetizzati tessuti periferici tessuti periferici al dall'organismo) dal fegato fegato Metabolismo Intestino Origine Intestino Fegato delle VLDL Fegato
- 7. In un soggettoumano a digiuno si riconoscono 4 classi di lipoproteine plasmatiche Nel periodo immediatamente dopo un pasto si ritrovano ANCHE i chilomicroni
- 8. LE LIPOPROTEINE HANNODIVERSA DENSITA’ Esiste un quinto tipo di lipoproteine plasmatiche, che tuttavia non raggiunge concentrazioni significative a causa del suo rapido ricambio. Si tratta delle IDL, a densità intermedia, prodotte per effetto della degradazione dei chilomicroni e delle VLDL (contengono trigliceridi e colesterolo in parti quasi uguali).
- 10. ELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINE Separazione delle lipoproteine mediante ultracentrifugazione Separazione delle lipoproteine mediante elettroforesi
- 11. RELAZIONE DENSITA’ /DIAMETRO
- 12. APOLIPOPROTEINE • Sono glicoproteine (MW 8-550 kDa) • Sintetizzate nel fegato e nell’intestino (RER) • Se ne conoscono almeno 10 • Appartengono a 5 classi diverse (A-E) • Alto contenuto α-eliche anfipatiche
- 13. Le eliche anfipatichedelle apoproteine fanno da «collante» tra componenti idrofobici (catene alifatiche dei lipidi) e componenti idrofili (gruppi di testa dei lipidi, acqua) Eliche idrofile Eliche anfipatiche Eliche idrofobiche
- 14. FUNZIONI DELLE APOPROTEINE Funzione strutturale (es. ApoB100): aumentano la stabilità strutturale della lipoproteina e le conferiscono proprietà idrofiliche. Cofattori enzimatici (es. Apo C-II, ApoA-I): attivano alcuni enzimi utili al metabolismo delle lipoproteine. Ligandi per i recettori (es. ApoE): agiscono come ligandi per i recettori localizzati nei tessuti periferici.
- 16. ApoB-100 e ApoB-48 Nellecellule intestinali la presenza di un codone di stop fa sì che sia prodotta una proteina che è il 48% delle dimensioni della stessa proteina sintetizzata a livello del fegato.
- 17. ANALISI STRUTTURALE DELLE LIPOPROTEINE
- 19. FUNZIONI DELLE LIPOPROTEINE 1.Trasportare i lipidi esogeni (alimentari) dall’intestino al fegato; 2. Distribuire i lipidi endogeni dal fegato a tutti gli organi attraverso il sistema vascolare; 3. Riportare dalle cellule periferiche al fegato i lipidi non più necessari per una ulteriore ridistribuzione o per la definitiva eliminazione attraverso la via biliare. Tessuti periferici
- 21. METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE
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- 23. LIPOPROTEINA LIPASI (LPL) - Sulla superficie cellulare (t.adiposo) sono ancorate, tramite catene di proteoglicani, le lipoproteine lipasi. ApoC-II - I chilomicroni legano le lipasi mediante apoC-II. - Le lipasi idrolizzano i TG LPL Proteoglicani
- 24. glycerol Chilomicroni TG FA VLDL LPL
- 26. Lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) La lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) è una glicoproteina di 416 aminoacidi, sintetizzata nel fegato e secreta nel plasma, dove circola per la maggior parte associata alle HDL. La concentrazione plasmatica di LCAT nell’uomo (circa 5 mg/L).
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- 29. Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDL Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210 Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1 Composizione: proteine % <2 8 22 50 lipidi % 98 92 78 50 Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi Trasporto Trasporto Funzione principale esogeni (assunti con endogeni colesterolo ai colesterolo dai gli alimenti) (sintetizzati tessuti periferici tessuti periferici al dall'organismo) dal fegato fegato Metabolismo Intestino Origine Intestino Fegato delle VLDL Fegato 98% lipidi: 3-8% fosfolipidi; 0,5-1% colesterolo libero; 1-3% colesterolo esterificato
- 31. I chilomicroni trasportano principalmentelipidi che derivano dalla dieta
- 32. CHILOMICRONI – sintesi(INTESTINO) Apolipoproteina: Apo B-48 Apo B-48 viene sintetizzata sul RER degli enterociti. Durante la sintesi (RER- REL-GOLGI), la sua porzione N- terminale acquisisce un nucleo di lipidi idrofobici (TG ed esteri del colesterolo) → si formano chilomicroni I chilomicroni vengono secreti mediante esocitosi a livello della membrana basolaterale degli enterociti ed entrano nei vasi linfatici → sangue Raggiungono il sangue circa 1-2 ore dopo il pasto
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- 37. Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDL Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210 Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1 Composizione: proteine % <2 8 22 50 lipidi % 98 92 78 50 Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi Trasporto Trasporto Funzione principale esogeni (assunti con endogeni colesterolo ai colesterolo dai gli alimenti) (sintetizzati tessuti periferici tessuti periferici al dall'organismo) dal fegato fegato Metabolismo Intestino Origine Intestino Fegato delle VLDL Fegato
- 39. Le VLDL trasportano principalmente lipidi di origine endogena Le VLDL più dense rispetto ai chilomicroni, cioè contengono meno TG
- 40. VLDL – sintesi- FEGATO Avviene nel fegato in maniera del tutto simile a quella dei chilomicroni In ciascuna VLDL è presente 1 sola molecola di Apo B-100 (550 kDa)
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- 42. fegato VLDL Tessuti periferici (rilascio di TG) 50% IDL 60% 50% Ulteriore rilascio di TG LDL 40% Rilascio di colesterolo ai tessuti
- 43. Le LDL trasportanoprincipalmente colesterolo ai tessuti periferici Colesterolo ‘CATTIVO’
- 44. Gli acidi grassirilasciati da chilomicroni e VLDL vengono captati dalle cellule dei tessuti periferici: Ossidati a CO2 e Depositati nel acqua per t.adiposo produrre energia sottoforma di TG
- 45. glycerol Chilomicroni TG FA VLDL LPL
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- 47. Ipercolesterolemia Familiare Patologiaa trasmissione autosomico codominante (entrambi gli alleli sono espressi in un soggetto eterozigote). E’ caratterizzata da alti livelli ematici di LDL e colesterolo. Dovuta a mutazioni “loss-of-function” del gene del recettore per le LDL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19. La forma eterozigote ha una incidenza di 1 caso ogni 500 individui. La forma omozigote è molto più rara (1 caso ogni milione di individui)
- 48. Soggetto normale Soggetto affettoda ipercolesterolemia familiare
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- 50. Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDL Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210 Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1 Composizione: proteine % <2 8 22 50 lipidi % 98 92 78 50 Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi Trasporto Trasporto Funzione principale esogeni (assunti con endogeni colesterolo ai colesterolo dai gli alimenti) (sintetizzati tessuti periferici tessuti periferici al dall'organismo) dal fegato fegato Metabolismo Intestino Origine Intestino Fegato delle VLDL Fegato
- 52. HDL - sintesi LeHDL posso essere sintetizzate con numerosi meccanismi
- 53. 1. Da fegatoe intestino 2. Dai residui di chilomicroni e VLDL 3. ApoA-I + fosfolipidi e colesterolo 2 derivanti da altre lipoproteine o dalle membrane cellulari 1 1 2 3
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- 55. HDL - sintesi Nellafase iniziale si chiamano HDL discoidali: sono costituite da un doppio strato fosfolipidico (a differenza delle altre lipoproteine), e colesterolo libero. Contengono lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) e apo A-I (attivatrice della LCAT), apoA-II, apoC-I e apoC-II.
- 56. HDL - sintesi Gli esteri del colesterolo si muovono verso il centro della lipoproteina generando un nucleo lipidico non polare che modifica il doppio strato fino a farlo diventare unilamellare e sferico. Questo processo e’ anche facilitato dalla degradazione dei fosfolipidi da parte della LCAT Le HDL discoidali si trasformano così in HDL1 HDL3 e poi in HDL2
- 57. HDL - sintesi L-CAT così rimuove l’eccesso di colesterolo libero proveniente dai tessuti, intrappolandolo all’ interno delle HDL in forma esterificata Le HDL sono quindi responsabili del “trasporto inverso del colesterolo” (dai tessuti al fegato) Colesterolo ‘BUONO’
- 59. HDL cedono apoproteinea chilomicroni e VLDL e acquistano colesterolo dalle membrane cellulari
- 60. HDL trasportano colesteroloal fegato intestino fegato endotelio degradazione del colesterolo a livello extravasazione Trasporto epatico (col. Esterificato) cellule muscolari lisce HDL captazione di fibroblasti macrofagi colesterolo libero
- 61. HDL cedono colesteroloa chilomicroni/VLDL Le HDL mature sono indicate come HDL3. Dopo la reazione catalizzata da CEPT con perdita di colesterolo e acquisto di TG, le particelle con maggiori dimensioni sono designate come HDL2
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- 64. RECETTORI DELLE LIPOPROTEINE Sono proteine di membrana ad 1 segmento transmembrana Recettori per le LDL Legano regioni omologhe di Apo B-100 e Apo E. Legano LDL (tutte le cellule), IDL e residui dei chilomicroni (solo nel fegato). Sono regolati dai livelli intracellulari di colesterolo Recettori per i residui dei chilomicroni Legano solo Apo E. Sono presenti nel fegato. Recettori per le HDL Legano Apo A-I. Sono recettori spazzino di tipo B1. Servono soprattutto a trattenere le HDL nel fegato per permettere alla lipasi epatica di idrolizzarne i fosfolipidi, cui segue il rilascio degli esteri del colesterolo
- 65. Dominio legante le lipoproteine Dominio intermedio di glicosilazione Dominio transmembrana Dominio di internalizzazione
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- 69. ATEROSCLEROSI Deposizione di grassinella parete di grossi e medi vasi arteriosi
- 70. VASI MAGGIORMENTE COLPITI aorta vasi del circolo cerebrale e degli arti inferiori coronarie
- 71. CAUSE Tra leprime cause della malattia: alimentazione ricca di grassi animali ipercolesterolemia.
- 73. COS’E’ E’ un irregolareispessimento delle pareti delle arterie che porta alla riduzione del lume ed irrigidimento delle pareti Tale ispessimento è causato da accumulo di “placche aterosclerotiche” costituite da: - cellule muscolari lisce in proliferazione - tessuto connettivo e glicosaminoglicani - depositi di calcio - cellule schiumose piene di lipidi (colesterolo)
- 74. Adesione di monociti e linfociti T ad un area danneggiata dell’ endotelio. I monociti migrano nello spazio subendoteliale dove si differenziano in macrofagi I macrofagi fagocitano grosse quantità di lipidi tramite i recettori spazzino (scavenger).
- 75. La principale fontedi questi lipidi sembrano essere le LDLox, chimicamente modificate per perossidazione dei lipidi e della Apo B-100. Tali modificazioni riducono l’ affinità delle LDLox per il “recettore delle LDL” e le rende invece ligandi per i recettori spazzino dei macrofagi.
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