Teks tersebut membahas tentang penyakit TBC (Tuberkulosis) yang disebabkan oleh bakteri Mycobacterium tuberculosis. TBC dapat menyerang siapa saja dan merupakan masalah kesehatan besar di Indonesia. Teks tersebut juga menjelaskan gejala, diagnosis, dan penatalaksanaan TBC melalui pengobatan obat-obatan konvensional dan herbal.

1. BAG I
PENJELASAN TENTANGTBC
I.1 PengertiandanpenyebabpenyakitTBC
Tubercolosis(TBC) adalahpenyakitparu-paruyangbersifatmenular,yangdisebabkan
olehMycobacteriumtuberculosis. Bakteri ini berbentukbatangdanbersifattahanasamsehingga
dikenal jugasebagai BatangTahanAsam(BTA).Bakteri ini pertamakali ditemukanolehRobertKoch
pada tanggal 24 Maret 1882, sehinggauntukmengenangjasanyabakteri tersebutdiberi namabaksil
Koch.Bahkan,penyakitTBCpada paru-parukadangdisebutsebagai KochPulmonum(KP).
Bakteri Mikobakteriumtuberkulosa
I.2 PenderitaTBCdi Indonesia
PenyakitTBCdapat menyerangsiapasaja(tua,muda,laki-laki,perempuan,miskin,ataukaya) dan
dimanasaja.Setiaptahunnya,IndonesiabertambahdenganseperempatjutakasusbaruTBC dan
sekitar140.000 kematianterjadi setiaptahunnyadisebabkanolehTBC.Bahkan,Indonesiaadalah
negaraketigaterbesardenganmasalahTBCdi dunia.
Survei prevalensi TBCyangdilakukandi enampropinsipadatahun1983-1993 menunjukkanbahwa
prevalensi TBCdi Indonesiaberkisarantara0,2 – 0,65%. Sedangkanmenurutlaporan
PenanggulanganTBCGlobal yangdikeluarkanolehWHOpadatahun2004, angka insidensi TBCpada
tahun2002 mencapai 555.000 kasus (256 kasus/100.000 penduduk),dan46% diantaranya
diperkirakanmerupakankasusbaru.
BAG II
ETIOLOGI
II.1 Polapenyebaran/penularanTBC
PenyakitTBCbiasanyamenularmelalui udarayangtercemardenganbakteri Mikobakterium
tuberkulosayangdilepaskanpadasaatpenderitaTBCbatuk,danpada anak-anaksumberinfeksi
umumnyaberasal dari penderitaTBCdewasa.Bakteri ini bilaseringmasukdanterkumpul di dalam
paru-paruakan berkembangbiakmenjadi banyak(terutamapadaorangdengan daya tahantubuh
yang rendah),dandapatmenyebarmelalui pembuluhdarahataukelenjargetahbening.Olehsebab
itulahinfeksiTBCdapatmenginfeksi hampirseluruhorgantubuhseperti:paru-paru,otak,ginjal,

2. saluranpencernaan,tulang,kelenjargetahbening,danlain-lain,meskipundemikianorgantubuh
yang palingseringterkenayaituparu-paru.
ResikoterinfeksiTBsebagianbesaradalahfaktorrisikoexternal,terutamaadalahfaktorlingkungan
seperti rumahtaksehat,pemukimanpadat&kumuh.Sedangkanrisikomenjadi sakitTB,sebagian
besaradalahfaktor internal dalamtubuhpenderitasendiri yangdisebabkanolehterganggunya
sistemkekebalandalamtubuhpenderitaseperti kuranggizi,infeksi HIV/AIDS,pengobatandengan
immunosupresandanlainsebagainya.
PadapenderitaTBseringterjadi komplikasi danresistensi.Komplikasi berikutseringterjadi
pada penderitastadiumlanjut:Hemoptisisberat(pendarahandari salurannafasbawah) yang
mengakibatkankematiankarenasyokhipovolemikatautersumbatnyajalannafas.Kolapsdari lobus
akibatretraksi bronkial Bronkietaksis(pelebaranbronkussetempat)danfibrosis(pembentukan
jaringanikatpada prosespemulihanataureaktif) padaparu.Pneumotorak(adanyaudaradidalam
rongga pleura) spontan:kolapsspontankarenakerusakanjaringanparu.Penyebaraninfeksike
organ lainseperti otak,tulang,persendian.ginjaldansebagainya.Insufisiensi KardioPulmoner
(CardioPulmonaryInsufficiency).
Penderitayangmengalamikomplikasi beratperluperawatandi rumahsakit.PenderitaTB
paru dengankerusakanjaringanluasyangtelahsembuh(BTA Negatif) masihbisamengalamibatuk
darah. Keadaanini seringkali dikelirukandengankasuskambuh.Padakasussepertiini,pengobatan
denganOATtidakdiperlukan,tapi cukupdiberikanpengobatansimtomatis.Bilaperdarahanberat
penderitaharusdirujukke unitspesialistik.ResistensiterhadapOATterjadi umumnyakarena
penggunaanOATyangtidaksesuai.Resistensi dapatterjadi karenapenderitayangmenggunakan
obat tidaksesuai atautidakpatuhdenganjadwal ataudosisnya.Dapatpulaterjadi karenamutuobat
yang dibawahstandar.Resistensi inimenyebabkanjenisobatyangbiasadipakai sesuai pedoman
pengobatantidaklagi dapatmembunuhkuman.Dampaknya,disampingkemungkinanterjadmya
penularankepadaorangdisekitarpenderita,jugamemerlukanbiayayanglebihmahal dalam
pengobatantahapberikutnya.Dalamhal inilahdituntutperanApotekerdalammembantupenderita
untukmenjadi lebihtaatdanpatuh melalui penggunaanyangtepatdanadekuat.
II.2 Orang yangmudahterkenaTBC
SetiaporangmemilikikemungkinanbesarterkenapenyakitTBC. Peningkatanpenularaninfeksi yang
telahdilaporkansaatini,banyakdihubungkandenganbeberapakeadaan,antaralainmemburuknya
kondisi sosial ekonomi,belumoptimalnyafasilitaspelayanankesehatanmasyarakat,meningkatnya
jumlahpendudukyangtidakmempunyai tempattinggal danadanyaepidemidari infeksi HIV.
Disampingitudayatahan tubuhyanglemah/menurun,virulensi dan jumlahkumanmerupakan
faktoryang memegangperananpentingdalamterjadinyainfeksiTBC.
II.3 GejalaTBC
GejalapenyakitTBCdapatdibagi menjadi gejalaumumdangejalakhususyangtimbul sesuai
denganorganyang terlibat.Gambaransecaraklinistidakterlalukhasterutamapadakasusbaru,
sehinggacukupsulituntukmenegakkandiagnosasecaraklinik.

3. Gejalasistemik/umum
Demamtidakterlalutinggi yangberlangsunglama,biasanyadirasakanmalamhari disertai keringat
malam.Kadang-kadangserangandemamseperti influenzadanbersifathilangtimbul.
Penurunannafsumakandanberat badan.
Batuk-batukselamalebihdari 3 minggu(dapatdisertai dengandarah).
Perasaantidakenak(malaise),lemah.
Gejalakhusus
Tergantungdari organ tubuhmana yang terkena,bilaterjadi sumbatansebagianbronkus(saluran
yang menujuke paru-paru) akibatpenekanankelenjargetahbeningyangmembesar,akan
menimbulkansuara"mengi",suaranafasmelemahyangdisertai sesak.
Kalauada cairan dironggapleura(pembungkusparu-paru),dapatdisertai dengankeluhansakit
dada.
Bilamengenai tulang,makaakanterjadi gejalaseperti infeksi tulangyangpadasuatusaat dapat
membentuksalurandanbermuarapadakulitdi atasnya,padamuara ini akan keluarcairannanah.
Pada anak-anakdapatmengenai otak(lapisanpembungkusotak) dandisebut
sebagai meningitis (radangselaputotak),gejalanyaadalahdemamtinggi,adanyapenurunan
kesadarandankejang-kejang.
BAG III
PATOFISIOLOGI
III.1 Bentukfisik penderitaTBC
1. Badan kurus
2. Nafsumakanberkurang
3. Gangguan pencernaan
4. Lemah
BAG IV

4. DIAGNOSA
IV.1AnalisapenyakitTBC
Apabiladicurigai seseorangtertularpenyakitTBC,makabeberapahal yangperludilakukan
untukmenegakkandiagnosisadalah:
Anamnesabaikterhadappasienmaupunkeluarganya.
Pemeriksaanfisik.
Pemeriksaanlaboratorium(darah,dahak,cairanotak).
Pemeriksaanpatologi anatomi (PA).
Rontgendada(thorax photo).
Uji tuberculin
Biasajuga dengancara lainjuga seperti pemeriksaanklinis,tesMantoux untuk
mengetahui apakahpernahterinfeksi ataubelum(terutamapadaanak-anak), pemeriksaansputum
atau dahak mikroskopikdanbiakan,pemeriksaanlajuendapdarah.
BAG V
PENATALAKSANAAN
V.1 Obat(indikasi,kontraindikasi,interaksi)
Dalamterapi TBC, biasanyadipilihpemberiandalambentukkombinasi dari 3-4macam obat
tersebut.Hal tersebut bertujuanuntukmenghindari terjadinyaresistensi bakteriterhadapobat.
Dosisyang diberikanberbedauntuktiappenderita,bergantungtingkatkeparahaninfeksi.Karena
bakteri tuberkulosasangatlambatpertumbuhannya,makapenangananTBCcukuplama,antara 6
hingga12 bulanyaituuntukmembunuhseluruhbakteri secaratuntas.
Pengobatanharusdilakukansecaraterus-menerustanpaterputus,walaupunpasientelahmerasa
lebihbaik/sehat.Pengobatanyangterhenti ditengahjalandapatmenyebabkanbakteri menjadi
resisten.Jikahal ini terjadi,makaTBCakan lebihsukaruntukdisembuhkandanperluwaktuyang
lebihlamauntukditangani.UntukmembantumemastikanpenderitaTBCmeminumobatsecara
teraturdan benar,keterlibatananggotakeluargaataupetugaskesehatandiperlukanyaitu
mengawasi danjikaperlumenyiapkanobatyanghendakdikonsumsi.Olehkarenaitu,perlunya
dukunganterutamadari keluargapenderitauntukmenuntaskanpengobatanagarbenar-benar
tercapai kesembuhan.

5. Obat diminumpadawaktuyangsama setiapharinyauntukmemudahkanpenderitadalam
mengonsumsi obat.Lebihbaikobatdiminumsaatperutkosongsekitarsetengahjamsebelum
makanatau menjelangtidur.
Di bawahini beberapacontohobatyang seringdigunakan:
- Mericam
komposisi :
Rifampisin.
INDIKASI:
Tuberkulosa,lepra.
KONTRA INDIKASI:
Hipersensitifitas,sakitkuning.
PERHATIAN :
Resistensi,bayi prematurdanbayi barulahir,penyakithati,kekuranganmakananbergizi,
alkoholisme,porfiria.
Interaksi obat:
menurunkanefekantikoagulanoral Koumarin.
EFEK SAMPING:
Perubahanwarnamenjadi merahpadacairantubuh,gangguansaluranpencernaan,reaksi
hipersensitifitas,efeksusunansaraf pusat,reaksi endokrin,sindroma flu.
KEMASAN :
Kapletsalutfilm450 mg x 100 biji.
DOSIS :
Lepra :
- Dewasa : 600 mg sekali sebulan.
- anak-anak : 10 mg/kg beratbadan sekali sebulan.
Dikombinasi denganobat-obatanti lepralainnya.
Tuberkulosa:
- dewasadenganberatbadankurang
dari 50 kg
: 450 mg/hari.

6. - dewasadenganberatbadan50 kg
atau lebih
: 600 mg/hari.
- anak-anak : 10-20 mg/kgberatbadan.
Maksimal : 600 mg/hari.
PABRIK
Mersifarma.
- BACBUTOL 500 MG
Komposisi
Etambutol.
INDIKASI
Pengobatantuberkulosaparuresisten.
KONTRA INDIKASI
Neuritisoptis(radangsaraf mata).
PERHATIAN
Kerusakanginjal berat,gout,penurunankeakuratanpenglihatan.
Menyusui.
Interaksi obat:
- dapat mengurangi keampuhanurikosurik,terutamadenganadanyaIsoniaziddanPiridoksin.
- antasidayangmengandungAlumunium.
EFEK SAMPING
• Neuritisretrobulbardenganpenurunankeakuratanpenglihatan,skotomasentral,buta warna
hijau-merah.
• Kemerahanpadakulitkarenaalergi.
• Gangguansaluranpencernaan.
• Jarang: sakitkuning&neuritisperifer(radangsaraf tepi).
• Efekpadasusunansaraf pusat.
• Hiperurisemia.
KEMASAN
Tablet500 mg x 160 mg.
DOSIS
15 mg/kgberat badansebagai dosistunggal tiap24 jam.

7. PABRIK
ArmoxindoFarma
IV.2.Obat herbal
RamuanI
Bahan-bahan
Tiga lembardaunsirih,tujuhbiji cengkih,tujuhbijikemukus,tujuhbiji kapulaga,dansatujari kayu
manis.
Cara membuat
Semuabahandirebusdalamairsebanyakempatgelashinggaairnyatersisaduagelas.Setelah
dingin,airrebusannyadisaring.
Cara memakai
Dianjurkanuntukminumramuanini tigakali sehari.Dosisnyasebanyakseperempatgelassetiap
minum.
Ramuan II
Bahan-bahan
Seperempatgelasairperasanbuahmengkudu,satusendokmakanairperasanjeruknipis,dansatu
sendokmakanperasankunyit.
Cara membuat
Ketigabahantersebutdicampurmenjadi satu,laludirebusselama15menit.
Cara memakai
Ramuanini diminumsatukali sehari sebanyakseperempatgelassetiapmenjelangtidur.
RamuanIII
Bahan-bahan
Lima lembardaunsirih,setengahjari kayumanis,satujari jahe emprit,tujuhbijikemukus,tujuhbiji
cengkih,tujuhbiji kapulaga,setengahsendoktehadasmanis,dansetengahjari pulosari.

8. Cara membuat
Jahe empritdibakarsebentarlaludikupas,dicuci,dandimemarkan.Semuabahantersebutdirebus
dalamempatgelasair hinggaairnyatersisaduagelas.
Cara memakai
Ramuanini diminumtigakali sehari sebanyaksetengahgelas.Setiapmeminumnyabisa
ditambahkansatusendokmadu.
TuberkulosisdanHepatitisyangDiinduksi Obat
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Tuberkulosis(TB) adalahsuatupenyakitinfeksimenularyangdisebabkanolehMycobacterium
tuberculosis (MTB).Kumanbatangaerobikdantahanasam ini,merupakanorganisme patogen
maupunsaprofit.Jalanmasukuntukorganisme MTBadalah saluranpernafasan,saluranpencernaan,
dan lukaterbukapadakulit.Sebagianbesarinfeksi TBmenyebarlewatudara,melaluiterhirupnya
nukleus dropletyangberisikanorganisme basil tuberkel dari seseorangyangterinfeksi.1,2

9. Tim JointExternal TuberculosisMonitoringMission(JEMM) yangmelakukanpenelitiandi Indonesia
menemukanbanyakperbaikandalamupayapengendaliantuberculosis(TB) di Indonesia.Indonesia
telahmengalami kemajuanyangdiakui olehduniainternasional,terlihatdari peringkatbebanTB
Indonesiayangturundari peringkat3 ke peringkat5 dunia.Tahun2000, korbanmeninggal akibatTB
ada 140.000 jiwa.Sedangkanpadatahun2010 ada 60.000 jiwa.Indonesiasudahmencapai 3dari 4
target,yaituangka kematianyanglebihrendah,angkapenemuankasusyanglebihrendahdanangka
keberhasilanpenyembuhanyangmeningkat.1,2
Sejaraheradikasi TBdengankemoterapi dimulaipadatahun1944 ketikaseorangperempuandengan
penyakitTBparu lanjutmenerimainjeksi pertamaStreptomicin.Segeradisusuldenganpenemuan
asam para aminosalisilik(PAS).DilanjutkandenganpenemuanIsoniazidpadatahun1952. Kemudian
diikuti penemuanberturut-turutpirazinamidpadatahun1954 dan etambutol 1952, rifampisin1963
yang menjadi obatutamaTB sampai saat ini.Angkainsidensi kasusdanmortalitasTBmenurun
drastissejakterdapatkemoterapi.Namun,dari tahun1985 hingga1992, kasusTB meningkathingga
20 %. Lebihdari 80 % kasusbaru TB yang dilaporkanadalahberusialebihdari 25 tahun.2,5
Secara umum,penggunaanagenkemoterapi untukTBdenganrifampicin,isoniazid,pyrazinamide,
ethambutol,danstreptomycinsangatefektif,namundapatmengakibatkanefek samping
hepatoksisitasyangdikenalsebagai druginducedhepatitis.Efekini biasanyadapatdiperkirakandan
tergantungdari jumlahdosis,usia,jeniskelamin,danjugaindeksmassatubuh.2,6
Selainitu,dilaporkanpulafaktorimunogenetikdikaitkandengan efekhepatotoksikOAT,dimana
insidensinyalebihtinggi di negaraberkembangdenganrate berkisardari 8-39%.OAT maupun
produk-produkmetabolitnyadapatmengakibatkankerusakandari sel hepardalamberbagai macam
tipe sertamelalui beberapajenismekanisme.2
1.2 TujuanPenulisan
Tujuandari telaahpada penulisanini adalahuntuk menggali lebih
lanjuttentangjenisketerkaitanOATyangdapatmenyebabkanhepatotoksisitas, tipe
sertamekanisme dalammenimbulkankerusakanmaupunjejaspadasel hepar.
BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1 Definisi
Tuberkulosis(TB) adalahsuatupenyakitinfeksi menularyangdisebabkan
olehMycobacterium tuberculosis (MTB).1,2

10. Hepatotoksisitas (druginducedhepatitis) didefinisikansebagaiadanyakerusakanataujejas
pada sel-selheparakibatdari zat-zatmaupunagen-agenkimiawi.11
2.2 KonsepDasarTB
a. Epidemiologi TB
Tuberkulosis(TB) merupakanmasalahkesehatanmasyarakatyangpentingdi duniaini.Pada
tahun1992 World HealthOrganization (WHO) telahmencanangkantuberkulosissebagai“Global
Emergency”.1,2
Februari 2011 IndonesiadiberipenghargaanolehWHOatas keberhasilanmenurunkanjumlah
penderitaTB,sehinggamenempatkanIndonesiamenjadi peringkatkelimasetelah selamasatu
dasawarsamenempati peringkatketiga,negaradenganpendertiaTBterbanyakdi dunia.1,3
b. SejarahTB dan PenemuanOAT
Tuberkulosisditemukanpertamakali olehRobertKochpadatahun1882. Penyakit
tuberkulosissudahadadandikenal sejakzamandahulu,manusiasudahberabad-abadhidup
bersamadengankumantuberkulosis.Hal ini dibuktikandenganditemukannyalesituberkulosispada
penggaliantulang-tulangkerangkadi Mesir.Demikianjugadi Indonesia,yangdapatkitasaksikan
dalamukiran-ukiranpadadindingcandi Borobudur.1
Sejaraheradikasi TBdengankemoterapi dimulai padatahun1944 ketikaseorangperempuan
denganpenyakitTBparu lanjutmenerimainjeksi pertamaStreptomicin.Segeradisusul dengan
penemuanasampara aminosalisilik(PAS).DilanjutkandenganpenemuanIsoniazidpadatahun
1952. Kemudiandiikuti penemuanberturut-turutpirazinamidpadatahun1954 dan etambutol 1952,
rifampisin1963 yang menjadi obatutamaTB sampai saat ini.2,4
c. Patofisiologi TB
Paru merupakan portd’entrée lebihdari 98% kasusinfeksi TB.Karenaukurannyayangsangat kecil,
kumanTB dalampercikrenik(dropletnuclei) yangterhirup,dapatmencapai alveolus.Masuknya
kumanTB ini akansegeradiatasi olehmekanisme imunologisnonspesifik.Makrofagalveolusakan
menfagositkumanTBdan biasanyasanggupmenghancurkansebagianbesarkumanTB.Akantetapi,
pada sebagiankecil kasus,makrofagtidakmampumenghancurkankumanTBdankuman akan
bereplikasi dalammakrofag.KumanTBdalammakrofagyangterusberkembangbiak,akhirnyaakan
membentukkoloni di tempattersebut.Lokasi pertamakoloni kumanTBdi jaringanparu disebut
FokusPrimerGOHN.2,6
Dari fokusprimer,kumanTBmenyebarmelaluisaluranlimfe menujukelenjarlimfe regional,yaitu
kelenjarlimfe yangmempunyai saluranlimfeke lokasi fokusprimer.Penyebaranini menyebabkan

11. terjadinyainflamasi di saluranlimfe (limfangitis) dandi kelenjarlimfe (limfadenitis) yangterkena.
Jikafokusprimerterletakdi lobusparubawahatautengah,kelenjarlimfe yangakanterlibatadalah
kelenjarlimfe parahilus,sedangkanjikafokusprimerterletakdi apeksparu,yangakanterlibat
adalahkelenjarparatrakeal.Kompleksprimermerupakangabunganantarafokusprimer,kelenjar
limfe regionalyangmembesar(limfadenitis) dansaluranlimfe yangmeradang(limfangitis).2,4
Waktu yangdiperlukansejakmasuknyakumanTBhinggaterbentuknyakompleksprimersecara
lengkapdisebutsebagai masainkubasi TB.Hal ini berbedadenganpengertianmasainkubasi pada
prosesinfeksi lain,yaituwaktuyangdiperlukansejakmasuknyakumanhinggatimbulnyagejala
penyakit.Masainkubasi TBbiasanyaberlangsungdalamwaktu4-8minggudenganrentangwaktu
antara 2-12 minggu.Dalammasa inkubasi tersebut,kumantumbuhhingga mencapai jumlah103-
104, yaitujumlahyangcukup untukmerangsangresponsimunitasseluler.2,5
Selamaberminggu-mingguawal prosesinfeksi,terjadi pertumbuhanlogaritmikkumanTBsehingga
jaringantubuhyangawalnyabelumtersensitisasi terhadaptuberkulin,mengalami perkembangan
sensitivitas.Padasaatterbentuknyakompleksprimerinilah,infeksi TBprimerdinyatakantelah
terjadi.Hal tersebutditandai olehterbentuknyahipersensitivitasterhadaptuberkuloprotein,yaitu
timbulnyaresponspositifterhadap uji tuberkulin.Selamamasainkubasi,uji tuberkulinmasih
negatif.Setelahkompleksprimerterbentuk,imunitasselulertubuhterhadapTBtelahterbentuk.
Pada sebagianbesarindividudengansistemimunyangberfungsibaik,begitusistemimunseluler
berkembang,proliferasi kumanTBterhenti.Namun,sejumlahkecil kumanTBdapattetap hidup
dalamgranuloma.Bilaimunitasselulertelahterbentuk,kumanTBbaruyang masukke dalamalveoli
akan segeradimusnahkan.2,7
Setelahimunitasselulerterbentuk,fokus primerdi jaringanparubiasanyamengalamiresolusi secara
sempurnamembentukfibrosisataukalsifikasi setelahmengalaminekrosisperkijuandan
enkapsulasi.Kelenjarlimferegional jugaakanmengalami fibrosisdanenkapsulasi,tetapi
penyembuhannyabiasanyatidaksesempurnafokusprimerdi jaringanparu.KumanTBdapat tetap
hidupdanmenetapselamabertahun-tahundalamkelenjarini.4,5
Kompleksprimerdapatjugamengalami komplikasi.Komplikasi yangterjadidapatdisebabkanoleh
fokusparu atau di kelenjarlimfe regional.Fokusprimerdi parudapat membesardanmenyebabkan
pneumonitisataupleuritisfokal.Jikaterjadi nekrosisperkijuanyangberat,bagiantengahlesi akan
mencairdan keluarmelaluibronkussehinggameninggalkanronggadi jaringanparu(kavitas).
Kelenjarlimfe hilusatauparatrakeayangmulanyaberukurannormal saatawal infeksi,akan
membesarkarenareaksi inflamasi yangberlanjut.Bronkusdapatterganggu.Obstruksi parsial pada
bronkusakibattekananeksternal dapatmenyebabkanateletaksis.Kelenjaryangmengalami
inflamasi dannekrosisperkijuandapatmerusakdanmenimbulkanerosi dindingbronkus,sehingga
menyebabkanTBendobronkial ataumembentukfistula.Massakijudapatmenimbulkanobstruksi
komplitpadabronkussehinggamenyebabkan gabunganpneumonitisdanateletaksis,yangsering
disebutsebagai lesisegmental kolaps-konsolidasi.3,5
Selamamasainkubasi,sebelumterbentuknyaimunitasseluler,dapatterjadi penyebaranlimfogen
dan hematogen.Padapenyebaranlimfogen,kumanmenyebarke kelenjarlimfe regional
membentukkompleksprimer.Sedangkanpadapenyebaranhematogen,kumanTBmasukke dalam
sirkulasi darahdanmenyebarke seluruhtubuh.Adanyapenyebaranhematogeninilahyang
menyebabkanTBdisebutsebagaipenyakitsistemik.3

12. Penyebaranhamatogenyangpalingseringterjadi adalahdalambentukpenyebaranhematogenik
tersamar(occulthamatogenicspread).Melaluicaraini,kumanTB menyebarsecarasporadikdan
sedikitdemi sedikitsehinggatidakmenimbulkangejalaklinis.KumanTBkemudianakanmencapai
berbagai organdi seluruhtubuh.Organyangbiasanyaditujuadalahorganyangmempunyai
vaskularisasi baik,misalnyaotak,tulang,ginjal,danparusendiri,terutamaapeksparuataulobus
atas paru. Di berbagai lokasi tersebut,kumanTB akanbereplikasi danmembentukkoloni kuman
sebelumterbentukimunitasseluleryangakanmembatasi pertumbuhannya.3
Di dalamkoloni yangsempatterbentukdankemudiandibatasipertumbuhannyaolehimunitas
seluler,kumantetaphidupdalambentukdorman.Fokusini umumnyatidaklangsungberlanjut
menjadi penyakit,tetapi berpotensiuntukmenjadi fokusreaktivasi.Fokuspotensial di apkesparu
disebutsebagai FokusSIMON.Bertahun-tahunkemudian,biladayatahantubuhpejamumenurun,
fokusTB ini dapat mengalami reaktivasi danmenjadi penyakitTBdi organ terkait,misalnya
meningitis,TBtulang,danlain-lain.4,5
Bentukpenyebaranhamatogenyanglainadalahpenyebaranhematogenikgeneralisataakut(acute
generalizedhematogenicspread).Padabentukini,sejumlahbesarkumanTBmasukdan beredar
dalamdarah menujuke seluruhtubuh.Hal ini dapatmenyebabkantimbulnyamanifestasiklinis
penyakitTBsecara akut,yang disebutTBdiseminata.TBdiseminataini timbuldalamwaktu2-6
bulansetelahterjadi infeksi.Timbulnyapenyakitbergantungpadajumlahdanvirulensi kumanTB
yang beredarsertafrekuensiberulangnyapenyebaran.Tuberkulosisdiseminataterjadikarenatidak
adekuatnyasistemimunpejamu(host) dalammengatasi infeksi TB,misalnyapadabalita.2,3
Tuberkulosismiliermerupakanhasil dari acute generalizedhematogenicspreaddenganjumlah
kumanyang besar.Semuatuberkel yangdihasilkanmelalui caraini akanmempunyai ukuranyang
lebihkurangsama.Istilihmilierberasal dari gambaran lesi diseminatayangmenyerupaibutirpadi-
padian/jewawut(milletseed).Secara patologi anatomik,lesiini berupanodul kuningberukuran1-3
mm, yang secara histologi merupakangranuloma.4,5
Bentukpenyebaranhematogenyangjarangterjadi adalah protractedhematogenicspread. Bentuk
penyebaranini terjadi bilasuatufokusperkijuanmenyebarke saluranvaskulardi dekatnya,sehingga
sejumlahkumanTBakan masukdan beredardi dalamdarah. Secaraklinis,sakitTBakibat
penyebarantipe ini tidakdapat dibedakandenganacute generalizedhematogenicspread.Hal ini
dapat terjadi secaraberulang.4,6
Pada anak,5 tahunpertamasetelahinfeksi (terutama1tahun pertama),biasanyaseringterjadi
komplikasi.MenurutWallgren,ada3bentukdasar TB paru pada anak,yaitupenyebaran
limfohematogen,TBendobronkial,danTBparu kronik.Sebanyak0.5-3% penyebaran
limfohematogenakanmenjadi TBmilierataumeningitisTB,hal ini biasanyaterjadi 3-6bulansetelah
infeksi primer.Tuberkulosisendobronkial(lesi segmentalyangtimbul akibatpembesarankelenjar
regional) dapatterjadi dalamwaktuyanglebihlama(3-9bulan).TerjadinyaTBparu kroniksangat
bervariasi,bergantungpadausiaterjadinyainfeksiprimer.TBparu kronikbiasanyaterjadi akibat
reaktivasi kumandi dalamlesi yangtidakmengalamiresolusi sempurna.Reaktivasi ini jarangterjadi
pada anak,tetapi seringpadaremajadan dewasamuda.3,4

13. Tuberkulosisekstrapulmonal dapatterjadi pada25-30% anak yangterinfeksi TB.TBtulangdan sendi
terjadi pada5-10% anakyang terinfeksi,dan palingbanyakterjadi dalam1tahuntetapi dapatjuga 2-
3 tahunkemudian.TBginjal biasanyaterjadi 5-25tahunsetelahinfeksi primer.12
d. DiagnosisTB
Diagnosistuberkulosisdapatditegakkanberdasarkangejalaklinik,pemeriksaanfisik/jasmani,
pemeriksaanbakteriologik,radiologikdanpemeriksaanpenunjanglainnya.Gejalakliniktuberkulosis
dapat dibagi menjadi 2golongan,yaitugejalalokal dangejalasistemik,bilaorganyangterkena
adalahparu maka gejalalokal ialahgejalarespiratorik(gejalalokal sesuai organyangterlibat).
1. Gejalarespiratorik
a. batuk-batuklebihdari 2minggu
b. batukdarah
c. sesaknapas
d. nyeri dada
2. Gejalasistemik
a. Demam
b. Gejalasistemiklain:malaise,keringatmalam, anoreksia,berat badanmenurun.
3. Gejalatuberkulosisekstraparu
Gejalatuberkulosisekstraparutergantungdari organyang terlibat.
Pada pemeriksaanfisikdapatditemukanantaralainsuaranapasbronkial,amforik,suaranapas
melemah,ronki basah,tanda-tandapenarikanparu,diafragma&mediastinum.Goldstandar
diagnosisTBadalahpemeriksaansputumBTA.SemuasuspekTBdiperiksa3spesimendahakdalam
waktu2 hari,yaitusewaktu - pagi - sewaktu(SPS).2,3
DiagnosisTBParu pada orang dewasaditegakkandenganditemukannyakumanTB(BTA).Pada
program TB nasional,penemuanBTA melaluipemeriksaandahakmikroskopismerupakandiagnosis
utama.

14. Pemeriksaanlainsepertifototoraks,biakandanuji kepekaandapatdigunakansebagaipenunjang
diagnosissepanjangsesuai dengan indikasinya.TidakdibenarkanmendiagnosisTBhanya
berdasarkanpemeriksaanfototorakssaja.Fototoraks tidakselalumemberikangambaranyangkhas
pada TB paru, sehinggaseringterjadioverdiagnosis.Gambarankelainanradiologikparutidakselalu
menunjukkanaktivitaspenyakit.3,4
e.PenggunaanOATsebagai KemoterapipadaTB1,2,3
PengobatanTBmerupakanmasalahyangrumitmencakupwaktupenyembuhanyanglama,
kepatuhandisiplinpenderitadalammenjalanipengobatan,dayatahantubuhdanfactor social
ekonomi penderita.Adabanyakfaktorpenyebabyangmempengaruhikeberhasilanpengobatan
penyakitTBini antara lain:
1. Sifatbakteri
Mycobacteriumtuberculosis merupakanbakteri penyebabyangmemperlihatkankecepatan
tumbuhyanglambat dan relative lebihresistenterhadapantibioticbiladibandingkandengan
mikroorganisme lainnyaSifatnyayangpersistenmengakibatkanwaktupengobatanyanglama.
2. Daya tahan tubuh
Penelitianterhadaphewanpercobaanmemperlihatkanterdapat antibodyyangspesifikterhadap
bakteri ini.Penderitayangpernahterinfeksi seharusnyamemilikiantibodydalamtubuhnya,namun
sebagianpenderitadapatterinfeksi kembali beberapatahunsetelahterjadinyainfeksi primer.
Kemungkinanyangterjadi adalah mekanisme metabolicdalamtubuhdapatmerusakimunitas,
sehinggabakteri yangsudahlama‘tidur’(dormant) dapatbangkitkembali
3. KepatuhanPenderita
PemberianobatTBmenimbulkankesembuhanklinisyanglebihcepatdari kesembuhan
bakteriologikdankeadaanini menyebabkanpenderitamengabaikanpenyakitdanpengobatannya.
Pengobatanyangmemerlukanwaktulamadapatmenyebabkanpenderitamenghentikan
pengobatannyasebelumsembuh,apalagi bilaselamapengobatantimbul efeksamping. Faktor
pendidikandanekonomi sertasaranapelayanankesehatanyangjauhdapatmenyebabkanketidak
patuhanpenderitaakanpengobatanpenyakitnya.
Enam puluhtahunsetelahRobertKochmenemukanbakteri penyebabTB,padatahun1940-
an mulai diperkenalkanobatantituberkulosis(OAT) yangsekarangini dipakai secaraluas,yaitu
streptomisindisusulkemudianpadatahun1947 denganparaaminosalisilat(PAS) danpadatahun
1952 ditemukanisoniazid(INH).
Pada tahun1967 mulai diperkenalkanrifampisinsebagai OATbaruyangsaat ini dipakai secaraluas
pada pengobatanjangkapendektuberkulosisparubersamadenganOATlainnya.Sifatfarmakologik
OAT yangaman dan regimenterapi yangefisienmenjadidasardalampemilihanOATyangdigunakan
pada penderita.

15. Obat Anti Tuberkulosisyangideal harusmemenuhipersyaratan:
1. Non toksik
2. Mudah diserapdandiberikansecaraoral
3. Meresapke semuajaringanmenembussarangtuberkulosis
4. Aktif terhadapbasil yangberadadi dalamdan di luarsel,baikpadasuasana asammaupun
suasanabasa
5. Sanggupmembunuhbasil yangaktif,maupunyangtidakaktif (dormant)
1) INH (Isoniazid)4,5,7
Monografi
StrukturKimia:
T. P. Sycheva,T.N. PavlovaandM. N. Shchukina(1972). "Synthesis of isoniazidfrom4-
cyanopyridine". Pharmaceutical ChemistryJournal 6(11): 696–698.
Nama resmi : Isoniazidum
RumusMolekul : C6H7N3O
Berat Molekul : 137,14
Pemerian : Hablur putihatautidakberwarnaatauserbukhablurputih;tidakberbau,
perlahan – lahandipengaruhi olehudaracahaya.
SifatFisikadanKimia
Kelarutan : Mudah larutdalamair; agak sukar larutdalametanol;sukarlarut dalam
kloroformdandalameter.
Identifikasi
a. Spektrumserapaninframerahzatyang telahdikeringkandandi dispersikan dalamkalium
bromide Pmenunjukanmaksimumhanyapadapanjanggelombangyangsamaseperti isoniazidBPFI.
(Farmakope IndonesiaEdisi IV hal 472)
b. Masukan lebihkurang50 mg ke dalamlabuterukur500 ml,tambahkanj airsampai tanda.
Masukan 10 ml larutan ini ke dalamlabuterukur100 mL tambahkan2 mL asam klorida 0,1 N,
encerkandenganairsampai tanda;spectrumserapanultravioletmenunjukanmaksimumdan
minimumhanyapadapanjanggelombangyangsamaseperti padaisoniazid BPFI.

16. Mekanisme Kerja
Mekanisme kerjaisoniazidbelumdiketahui,tetapiadabeberapahipotesisyangdianjurkan,
diantaranyaefekpadalemak,biosistesisasamnukleat,danglikolisis.Selainitujugamenghambat
biosintesisasammikolat(mycolicacid) yangmerupakanunsurpentingdindingsel mikobakterium.
Isoniazidkadarrendahmecegahmeperpanjangnyarantai asamdanmenurunkanjumlahlemakyang
sangat panjangyangmerupakanbentukawal molekulasammikolat.Isoniazidmenghilangkansifat
tahan asam danmenurunkanjumlahlemakyangterekstrasi olehmethanol danmikobakterium.
Farmakokinetika
Absorpsi : Diabsorbsi cepatdanlengkap,dankecepatannyadapatdihambatolehmakanan.
Distribusi : Keseluruhanjaringandancairantubuhtermasukcairanserebrospinal, menembus
plasenta,danmasukke air susu.Ikatanproteinberkisarantara10-15%
Metabolisme:Dimetabolisme di hati,kecepatanmetabolismeditentukanolehasetilasisecara
genetik.
Waktu paruh: pada asetilatorcepat30-100 menit,asetilatorlambat2-5jam;mungkindiperlambat
olehkerusakanhati atauginjal parah.Waktu untukmencapai kadarpuncak1-2 jam
Ekskresi : lewaturin(75-95%),tinjadanair liur.
Penggunaan
Isoniazidmasihtetapmerupakanobatyangsangatpentinguntukmengobatisemua tipe
tuberculosis.Efeknonterapi dapatdicegahdenganpemberianpiridoksindanpengawasanyang
cermat padapenderita.Untuktujuanterapi,obatini harusdigunakanbersamaobatlainuntuk
tujuanpencegahandapatdiberikantunggal.
EfekSamping,KontraIndikasi danInteraksi Obat
Efeksamping:
Mual, muntah,hipersensitivitas,neuropatiperifer,kerusakanhati,gangguanhematologi,reaksi
alergi (demam,kulitkemerahan,danhepatitisseringterjadi),daninsomnia.
KontraIndikasi :
Hepatitisyangdiinduksi olehobatataupenyakithati akutkarenapenyebabapapun,dan
hipersensitif terhadapINH.
Interaksi Obat:

17. Kadar obat di jaringanmeningkatolehParaAminoSalisilat(PAS).Isoniaziddapatmeningkatkanefek
fenitoin,menghambat Penggunaanmetabolisme primidondanmengurangitoleransi alkohol.
Isoniazidbersamaandenganrifampisindalamjangkawaktulamadapatmeningkatkanterjadinya
gangguanfungsi hati.
2) Rifampisin3,4,5
Monografi
Nama resmi : Rifampicinum
RumusMolekul : C43H58N4O12
Berat Molekul : 822,95
Pemerian : Serbukhablur,cokelatmerah
SifatFisikadanKimia
Kelarutan : Sangatsukar larutdalam air;mudah larutdalamkloroform;larutdalametil
asetatdan dalammethanol.
pH : Antara 4 dan6,5
Stabilitas
Rifampisisnkapsul harusterlindungudara,cahayadanpanas.Kapsul harusdisimpanpadawadah
tertutuprapat dan terlindungdari cahayapada temperatur15- 300C.
Sediaanserbukrifampisinuntukinjeksi harusterlindungdari cahayadan panasdengantemperatur±
400C.
Identifikasi
Spektrumserapaninframerahzatyangdidispersikandalamminyakmineral P menunjukkan
maksimumhanyapadapanjanggelombangyangsamaseperti pada RifampisinBPFI.

18. Mekanisme Kerja
Rifampisinterutamaaktif terhadapsel yangsedangbertumbuh.Kerjanyaberikatankuatdengan
RNA polimerase yangbergantungpadaDNA sehinggaakanmenghambat sintesisRNA bakteri.Pada
mikobakteri resistenterjadi mutasipadaenzimRNA polimeraseini sehinggatidaklagi mengikat
rifampicin.
Farmakokinetika
1. Absorpsi :Secaraoral absorbsi baik,makanandapatmemperlambatataumenurunkanpuncak.
2. Distribusi :Karenasangat lifofilik,dapatmenembussawardarahotak.Berdifusi dari darahke
cairan serebrospinal,difusicukupkuattanpaatau denganadanyainflamasi.
3. Metabolisme :Di hati,mengalami resirkulasi enterohepatik.
4. Waktu paruh : 3-4 jam,diperlamaolehadanyagangguanhati.
5. Ekskresi : Melalui tinja(60-65%) danurin (sekitar30%) sebagai bentukutuh.
Penggunaan
Rifampisinmerupakanobatyangsangatefektif untukpengobatantuberculosisdanseringdigunakan
bersamaisoniazidutnukterapi tuberculosisjangkapendek.Efeksampingnyaberanekaragam, tetapi
insidennyarendahdanjarangsampai perlumenghentikanterapi.
(Farmakologi danTerapi,edisi IV,hal 601)
EfekSamping,KontraIndikasi danInteraksi Obat
EfekSamping: Gangguansalurancerna meliputi mual,muntah,anoreksia,diare.Padaterapi
intermandapatterjadi sindrominfluenza,gangguanrespirasi (napaspendek),kolapsdansyok,
anemiahemolitik,anemia,gagal ginjal akut,ikterus,flushing,urtikaria,ruam.
Rifampisin mengakibatkanwarnaoranye yangtidakmembahayakanpadaurin,keringat,airmata,
dan lensakontak(softlensdapatternodai secarapermanent).(Katzunged8 buku3, hal 98)
KontraIndikasi:Hipersensitif terhadaprifampisin,pasiendengangangguansaluran empedu,serta
selamakehamilantrisemesterpertama.
Interaksi Obat: Rifampisinmerupakanpemacumetabolisme obatyangcukupkuat,sehingga
berbagai obathipoglikemikoral,kortikosteroid,dankontrasepsi oral akanberkurangefektifitasnya
biladiberikansecarabersamaandenganrifampisin.Rifampicinmungkinjugamenggangu
metabolismevitaminDsehinggadapatmenimbulkankelainantulangberupaosteomalasia.
3) Pyrazinamide4,6

19. Monografi
- Nama& StrukturKimia: pyrazine-2-carboxamide(C5H5N3O)
- SifatFisikokimia:pyrazine-2-carboxamide merupakanserbukkristal berwarnaputih,sangatlarut
dalamair dan larutdalamalkohol.pKa6,1 dan9,2
- Keterangan:pyrazine-2-carboxamide adalahsenyawasintetikantituberkulosis
Indikasi
Antituberkulosa.
Penggunaanbukansebagai obattunggal,tetapi dikombinasi denganpalingsedikitsatumacamobat
antituberkulosa.MisalnyaRifampisindanINH.
StabilitasPenyimpanan
Simpanpadasuhu kamaryang terkontrol 20°C hingga25°C
Tabletpyrazine-2-carboxamideharusdisimpandalamwadahtertutuprapat,dilindungi dari cahaya,
kelembabandansuhupanasyangberlebihan.
Kontraindikasi
Hemodialisa
EfekSamping
Atralgianamunminimal,jikakeluhanmemberatpenggunaansegeradihentikan.Selainitu
pyrazinamide dapatjugamenyebabkanhepatoksisitas.
Interaksi
- DenganObatLain : Menurunkanefek:absorbsi menurunjikadigunakanbersamaalumunium
hidroksida.Hindari penggunaanbersamadenganantasidayangmengandungalumunium, beri jarak
minimal 4jam dari pemberianetambutol.
- DenganMakanan : Dapat digunakanbersamadenganmakanankarenaabsorbsi tidakdipengaruhi
olehmakanan,dapatmenyebabkaniritasi lambung.
2.3 Metabolisme Obatdi Hati11,12
Hepar merupakansalahsatuorgan terpentinguntukmemetabolismeobatdansenyawa-
senyawaeksogen,terutamayangberasal dari absorpsi di traktusgastrointestinal. Olehkarena
itu, heparmerupakan organyang rentanterkenapaparan, baikdari obat-obatyangdibawadari
saluranpencernaanmelaluivenaportal maupunproduk-produkmetabolityangdihasilkan oleh
heparitusendiri, yangselanjutnyamasukke sirkulasisistemikmelalui venahepatik.

20. Akantetapi,hati bukanlah targetutamadari reaksi obatyang dapatmerugikanorgan-organdalam
tubuh. Hanya sekitar9,5% reaksi obat yangmenimbulkan
kerusakanhati.1Meskipun prevalensi kerusakanhati yangdiinduksi obat-obatanmungkin
relatiftidak tidakterlalutinggidalammasyarakat, namunangkakematiandalamkasus-kasus
tersebutseringkali cukuptinggi,danpadabanyakkasusjuga dapatmenimbulkankegagalanhati.
Obat-obatandansenyawa-senyawaeksogenlaindapatmempengaruhi hati denganberbagai
cara. Beberapazat kimiaseperti bahan-bahanyangdigunakandi laboratoriumdanindustri,bahan
kimiaalami (microcystinsmisalnya) maupunobatherbal dapatmenyebabkanhepatotoksisitas.
Bahan kimiayangmenyebabkanlukahati yangdisebuthepatotoxins.
Metabolisme obatdi hati biasanyadibagi menjadi duafase,yakni fase 1dan fase 2. Reaksi fase 1
termasukoksidasi,reduksi,hidrolisis,hidrasi danbanyaklagi reaksi kimialain.Fase ini pentinguntuk
meningkatkankemampuanpenyerapanairdari obat-obattertentusehinggamampu
memetabolismeagen-agenkimiawidalamobat-obattersebut.Fase 2palingseringterjadi di sitosol,
dimanaterjadi konjugasi melalui enzimtransferase.
Sejumlahenzimterkaitdihasilkandi retikulumendoplasma,yakni cytochrome P-450,yang
pentingsebagai enzimpemetabolisme. Cytochrome P-450adalahkomponenoksidase terminal dari
rantai transportasi elektron.
SistemEnzimyangBerperanDalamDetoksifikasi10,11
SistemTahapI
Sistem detoksifiksi tahap1,melibatkanterutamaenzimsupergensitokromP-450,yang
secara umummerupakanenzimpertahananpertamamelawanbendaasing.Sebagianbesarbahan
kimiadimetabolisme melalui biotransformasi tahap1.Pada reaksi umumtahap1, enzimsitokromP-
450 (CYP450) menggunakanoksigensebagai kofaktor,NADH,untukmenambahkelompokreaktif,
misal hidroksi radikal.
Sebagai hasil dari tahapini dalamdetoksifikasi,diproduksisuatumolekul reaktif yangebihtoksik
daripadamolekul awal.Apabilamolekulreaktif initidaberlanjutpadametabolismselanjutnya,yaitu
tahap 2 (konjugasi),dapatmenyababkankerusakanpadaprotein,RNA,danDNA di dalamsel.
Beberapapenelitianmenunjukkanbukti terhadaphubunganantaraterjadinyainduksi tahap1dan
berkurangnyaaktivitastahap2denganmeningkatnyaresikopenyakit,misalnyakanker,SLE,dan
Parkinson.

21. SistemTahapII
Reaksi konjugasi padatahap2 umumnyamengikuti aktivasi tahap1,dimanaakan
mengakibatkanxenobiotikyangtelahlarutairdapat diekskresikanmelaluiurinatauempedu.
Beberapamacam reaksi konjugasi terdapatdalamtubuh,termasukglukoronidasi,sulfas,dan
konjugasi glutation,sertaasamamino.Reaksi ini memerlukankofaktoryangtercukupi melalui
makanan.Banyakyang dketahui mengenai perandari systemenzimtahap1 pada metabolisme kimia
seperti halnyaaktivasinyaolehracunlingkungandankomponenmakanantertentu.Walaupun
begitu,perandetoksifikasitahap1 pada praktekkliniktidaterlaludiperhatikan.Kontribusidari
sistemtahap2 lebihdiperhatikandalampenelitiandanpraktekklinik.Danhanyasedikityang
diketahui saatini mengenaiperansystemdetoksifikasipadametabolismzatendogen.
Mekanisme hepatotoksisitas
Mekanisme jejashati karenaobatyangmempengaruhi proteintransportpadamembrankanalikuli
dapat terjadi melalui mekanisme apoptosishepatositkarenaasamempedu.Terjadi penumpukan
asam-asamempedudi dalamhati karenagangguantransportpada kanalikuli yangmenghasilkan
translokasi Fassitoplasmikke membranplasma,dimanareseptor-reseptorini mengalami
pengelompokansendiri danmemacukematiansel melaluiapoptosis.Disampingitu,banyakreaksi
hepatoselulermelibatkansistemsitokromP-450yangmengandungheme danmenghasilkanreaksi-
reaksi energi tinggi yangdapatmembuatikatankovalenobatdenganenzim, sehinggamenghasilkan
ikatanbaru yang tidakpunyaperan.
Kompleksenzim-obatini bermigrasi ke permukaansel di dalamvesikel-vesikeluntukberperan
sebagai imunogen-imunogensasaranserangansitolitiksel T,merangsangresponsimunmultifaset
yang melibatkansel-selsitotoksikdanberbagai sitokin.Obat-obattertentumenghambatfungsi
mitokondriadenganefekgandapadabeta-oksidasi danenzim-enzimrantai respirasi.Metabolit-
metabolittoksisyangdikeluarkandalamempedudapatmerusakepitel saluranempedu.
Kerusakandari sel heparterjadi padapolaspesifikdari organellaintraseluleryangterpengaruh.
Hepatositnormal terlihatdi tengah-tengahgambaryangdipengaruhi melalui 6cara (Gambar4).
a. Kerusakanhepatosit :Ikatankovalendari obatke proteinintraselulerdapatmenyebabkan
penurunanATP,menyebabkangangguanaktin.Kegagalanperakitanbenang-benangaktindi
permukaanhepatositmenyebabkanrupturnyamembranhepatosit.
b. Gangguanproteintransport : obat yangmempengaruhi proteintransportdi membrankanalikuli
dapat mengganggualiranempedu.Hilangnyaprosespembentukanvili dangangguanpompa
transportmisal multidrugresistance–associatedprotein3(MRP3) menghambatekskresibilirubin,
menyebabkankolestasis.
c. Aktivasi sel Tsitolitik :ikatankovalendari obatpadaenzimP-450 dianggapimunogen,
mengaktifkansel Tdansitokindanmenstimulasiresponimunmultifaset.
d. Apoptosishepatosit :aktivasi jalurapoptosisolehreseptorFasTNF-?menyebabkanberkumpulnya
caspase interseluler,yangberakibatpadakematiansel terprogram(apoptosis).

22. e.Gangguan mitokondria:beberapaobatmenghambatfungsi mitokondriadenganefekganda
pada ?-oksidasi (mempengaruhi produksi energi dengancaramenghambatsintesisdinucleotide
adenine nicotinamide dandinucleotideadenine flavin,yangmenyebabkanmenurunnyaproduksi
ATP) dan enzimrantai respirasi.
f.Kerusakanduktusbiliaris :metabolitracunyangdiekskresikandi empedudapatmenyebabkan
kerusakanepitel duktusbiliaris.
Terdapat3 karakteristikpentingdari sistemP-450dalamdruginducedtoxicity:
1. PerbedaanGenetik
SetiapproteinP-450berbedadanbervariasi dalamprosesmetabolismobatpadasetiapindividu.
Variasi genetikdalammetabolismP-450harusdipertimbangkanuntuksetiappemberianobat.
Tabel 1 Induksi danInhibisiEnzimSitokromP-450
Potentinducers Potentinhibitors Substrates
Rifampicin,
Carbamazepine,
Phenobarbital,
Phenytoin,
(StJohn's wort),
Amiodarone,
cimetidine,
ciprofloxacin,
fluconazole,
fluoxetine,
erythromycin,
isoniazid,
Caffeine,
clozapine,
omeprazole,
losartan,
theophylli
2. PerubahandalamAktivitasEnzim
Banyaksubstansi yangyang dapatmempengaruhi mekanisme enzimP-450.Obat-obatanyang
diketahui dapatmemodifikasienzim sitokromP-450disebutsebagaiinhibitordaninducer.Inhibitor
enzimtersebutdapatmemblokaktivitasmetabolikdari enzimP-450.

23. 3. PenghambatanKompetitif
Beberapaobatdapat menghambatP-450 sehinggamenghalangi
biotransformasikompetitifmereka. Hal ini dapatmenyebabkan akumulasiobatyang
harusdimetabolisme oleh enzim. Jenis interaksi obatjugadapat
mengurangi tingkatgenerasi substratberacun.
2.4 Mekanisme KerusakanHati12,13
Adaberbagai macam obat yangdapat menyebabkan injury padahepar,baiksecaraklinis
maupunpatologis. Tipe-tipe hepatotoksisitastersebutdiilustrasikanpadagambar2 berikutini.
1. Interferensi uptakebilirubin,ekskresi dankonjugasi
Tipe ini bisadilihatsebagai suatuvariandati toksisitaskolestasis. Sebagaicontoh, Rifampicindapat
mengganggutransportasi bilirubinsehinggamenimbulkanhiperbilirubinemia.7
2. Sitotoksik injury
Tipe ini mengacupadakerusakan dari parenkimdanmerupakan tipe hepatotoksisitasyang
relatif lebihseriusdaripadatipe sebelumnya.8
3. Cholestaticinjury
Jenisini meliputi terperangkapnyaaliranempedudan menimbulkanjaundice yang dapatterlihat
miripdenganobstruksi bilier. Tipe ini relatif kurangserius dibandingsitotoksik injury,dengan
tingkatkematianyanglebihrendah.
4. Campuran sitotoksikdan cholesaticinjury

24. Kerusakanhati yangbersifatsitotoksikterkdang dapatdisertai dengankolestasis,misalnya
setelahpenggunaan terapi-pasamaminosalisilat.9
5. Lemak hati
Lemakhati (steatosis) dapatdianggapsebagai jeniscederasitotoksik,tetapijugabisamenjadi
bentukkerusakanhati kronis.
6. Sirosis
Sirosismakronodulardapatlangsung terjadi setelah kerusakanhati akut, dankolestasisjaundice
dapat mengakibatkan sirosisbilierprimer.
7. Phospholipidosis
Hal ini mungkin dapatterjadi akibatdari penggunaanobat-obatansepertiCoralgil,(4,4'-
diethylaminoethoxyhexestrol dihidroklorida),danditandai oleh
hepatosityangpenuh denganlipid(10).
8. Tumor hepar
Lesi neoplastikdapat muncul akibatpenggunaan obat-obatan. Adenomadari sel hati telah terbukti
memilikiketerkaitandengan penggunaankontrasepsi steroid (11).
9. Lesi vascular
Oklusi venahepatika,sepertiefekthrombogenicdari kontrasepsi steroid,dapatmengakibatkan
kerusakanhati.
10. Hepatitis KronisAktif
Ini merupakan penyakithati necroinflammatoryyang bersifatprogresif yangmungkinmemiliki
banyakpenyebabtermasukobat.
11. Nekrosishepatiksubakut
Sindromini terdiri penyakithati yangprogresif, disertaidengansirosisdanjaundice.

25. 2.5 FaktorResiko12
Ras : beberapaobatmemilikiperbedaantoksisitasterhadaprastertentu.Misal,raskulithitamakan
lebihrentanterhadaptoksisitasisoniazid.Lajumetabolisme dikontrol olehenzimP-450dan itu
berbedapadatiap individu
Umur : reaksi obatjarangterjadi padaanak-anak.Resikokerusakanheparmeningkatpadaorang
dewasaolehkarenapenurunanklirens,interaksi obat,penurunanalirandarahhepar,variasi ikatan
obat,dan volume heparyanglebihrendah.Ditambahlagi,kurangnyaasupanmakanan,infeksi,dan
seringmondokdi rumahsakitmenjadi alasanpentingakanterjadinyahepatotoksisitasobat.
JenisKelamin :walaupunalasannyatidakdiketahui,reaksi obatpadaheparlebihbanyakpada
wanita.
Konsumsi alkohol :peminumalkoholakanlebihrentanpadatoksisitasobatkarenaalkohol
menyebabkankerusakanhepardanperubahansirotikyangmengubahmetabolisme obat.Alkohol
menyebabkandeplesi simpananglutationyangmenyebabkannyalebihrentanterhadaptoksisitas
obat
Penyakithepar:pada umumnya,pasiendenganpenyakithati kronistidaksemuanyamemiliki
peningkatanresikokerusakanhepar.Walaupuntotal sitokromP-450berkurang,beberapaorang
mungkinterpengaruhlebihdari yanglainnya.Modifikasi dosispadapenderita penyakithati harus
berdasarkanpengetahuanmengenai enzimspesifikyangterlibatdalammetabolisme.Pasiendengan
infeksi HIV danHepatitisBatauC, resikoefekhepatotoksikmeningkatjikadiberikanterapi
antiretroviral.Pasiendengansirosisjugaresikonyameningkatterhadapdekompensasipadaobat
Faktor genetik :genunikmengkode tiapproteinP-450.PerbedaangenetikpadaenzimP-450
menyebabkanreksiabnormal terhadapobat,termasukreaksiidiosinkratik.Debrisoquinemerupakan
obat antiaritmiayangmenyebabkanrendahnyametabolisme karenaekspresi dari P-450-II-D6.Hal
ini dapatdiidentifikasi denganamplifikasi PCRdari genmutasi.
Penyakitlain :seseorangdenganAIDS,malnutrisi,danpuasalebihrentanterhadapreaksi obat
karenarendahnyasimpananglutation
Formulasi obat: obat-obatanlong-actinglebihmenyebabkankerusakanhepardibandingkandengan
obat-obatanshort-acting.
2.6 Manifestasi KlinisHepatoksisitas12,13
Gambaran klinishepatotoksisitaskarenaobatsulitdibedakansecaraklinisdenganpenyakithepatitis
atau kolestasisdenganetiologi lain.Riwayatpemakaianobat-obatanatausubstansi hepatotoksik
lainharusdapat diungkap.Onsetumumnyacepat,gejalaberupamalaise danikterus,sertadapat
terjadi gagal hati akut beratterutamabila pasienmasihmeminumobattesebutsetelahawitan
hepatotoksisitas.Apabilajejashepatositlebihdominanmakakonsentrasi aminotransferasedapat
meningkathinggapalingtidaklimakali batasatasnormal,sedangkankenaikankonsentrasialkali
fosfatase dan bilirubinmenonjolpadakolestasis.Mayoritasreaksi obatidiosikratikmelibatkan
kerusakanhepatositseluruhlobulhepatikdenganderajatnekrosisdanapoptosisbervariasi.Pada

26. kasusini gejalahepatitisbiasanyamuncul dalambeberapahari atauminggusejakmulai minumobat
dan mungkinterusberkembangbahkansesudahobatpenyebabdihentikanpemakaiannya.
2.7 Diagnosis12
Berdasarkan internationalconcensuscriteria makadiagnosishepatotoksisitaskarenaobat
berdasarkan:
Waktu dari mulai minumobatdanpenghentianobatsampai awitanreaksi nyataadalah
sugestif (5-90hari dari awal minumobat) atau kompatibel (kurangdari limahari ataulebihdari 90
hari sejakmulai minumobatdantidaklebih15 hari dari penghentianobatuntukreaksi
hepatoselulerdantidaklebihdari 30 hari dari penghentianobatuntukreaksi kolestatik)dengan
hepatotoksisitasobat.
Perjalananreaksi sesudahpenghentianobatadalahsangatsugestif (penurunanenzimhati
palingtidak50% dari konsentrasi di atasbatasatas normal dalam8 hari) atau sugestif (penurunan
enzimhati palingtidak50% dari konsentrasi di atasbatas atas normal dalam30 hari untukreaksi
hepatoselulerdan180 hari untukreaksi kolestatik) dari reaksi obat.
Alternatif sebablaintelahdieksklusidenganpemeriksaanteliti,termasukbiopsi hati tiap
kasus.
Dijumpai responspositif padapemaparanulangdenganobatyangsamapalingtidakkenaikan
dua kali lipatenzimhati.
Dikatakanreaksi drugsrelated jikasemuaketigakriteriaterpenuhiataujikaduadari tigakriteria
pertamaterpenuhi denganresponspositif padapemaparanulangobat.
Mengidentifikasi reaksiobatdenganpasti adalahhal yangsulittetapi kemungkinansekecil apapun
adanyareaksi terhadapobat harusdipertimbangkanpadasetiappasiendengandisfungsi hati.
Riwayatpemakaianobatharusdiungkapdenganseksamatermasukdi dalamnyaobatherbal atau
obat alternatif lainnya.Obatharusselalumenjadi diagnosisbandingpadasetiapabnormalitastes
fungsi hati dan/atauhistologi.Keterlambatanpenghentianobatyangmenjadi penyebab
berhubungandenganresikotinggi kerusakanhati persisten.Bukti bahwapasientidaksakitsebelum
minumobat,menjadi sakitselamaminumobatdanmembaiksecaranyatasetelahpenghentianobat
merupakanhal esensial dalamdiagnosishepatotoksisitaskarenaobat.
2.8 Hepatotoksisitasobatanti tuberkulosis(OAT)12

27. Obat anti tuberculosisterdiri dari isoniazid,rifampisin,pirazinamid,danetambutol/streptomisin,
dan tigaobat yang disebutpertamabersifathepatotoksik.Faktor-faktorresikohepatotoksisitasyang
pernahdilaporkanadalahusialanjut,pasienperempuan,statusnutrisiburuk,konsumsi tinggi
alkohol,memiliki dasarpenyakithati,karierhepatitisB,prevalensihepatitisviralyangmeningkatdi
negarasedangberkembang,hipoalbuminemia,tuberculosislanjut,serta pemakaianobatyangtidak
sesuai aturandan statusasetilatornya.TelahdibuktikansecarameyakinkanadanyaketerkaitanHLA-
DR2 dengantuberkulosisparupadaberbagai populasi danketerkaitanvariangenNRAMP1dengan
kerentananterhadaptuberkulosis,sedangkanresikohepatotoksisitaskarenaobatanti tuberkulosis
berkaitanjugadengantidakadanyaHLA-DQA1*0102 dan adanya HLA-DQB1*0201 disampingusia
lanjut,albuminserum<3,5 gram/dl dantingkatpenyakityangmoderatatautingkatlanjutberat.
Dengandemikianresikohepatotoksisitaspadapasiendenganobatanti tuberkulosisdipengaruhi
faktor-faktorklinisdangenetik.PadapasienTBCdenganhepatitisCatau HIV mempunyai resiko
hepatotoksisitasterhadapobatanti tuberkulosislimadanempatkali lipat.Sementarapasien
tuberkulosisdengankarierHbsAg-positif danHbeAg-negatif yanginaktifdapatdiberikanobat
standar jangkapendekINH,rifampisin,etambutol dan/ataupirazinamiddengansyaratpengawasan
tesfungsi hati palingtidakdilakukansetiapbulan.Sekitar10% pasientuberkulosisyang
mendapatkanisoniazidmengalamikenaikankonsentrasi aminotransferase serumdalamminggu-
minggupertamaterapi yangnampaknyamenunjukkanresponsadaptifterhadapmetabolittoksik
obat.Isoniaziddilanjutkanatautidaktetapakanterjadi penurunankonsentrasi aminotransferase
sampai batas normal dalambeberapaminggu.Hanyasekitar1% yang berkembangmenjadi seperti
hepatitisviral;50% kasusterjadi pada2 bulanpertamadan sisanyabarumuncul beberapabulan
kemudian.
2.9 PengobatandanPrognosisHepatotoksisitas12
Dikatakanreaksi drugrelated jikasemuatigakriteriapertamaterpenuhi ataujikaduadari tiga
kriteriapertamaterpenuhidenganresponpositif padapemaparanulangobat.Mengidentifikasi
reaksi obatdenganpasti adalahhal yangsulit,tapi kemungkinansekecil apapunadanyareaksi
terhadapobat harusdipertimbangkanpadapasiendengandisfungsi hati.Riwayatpemakaianobat
harus diungkapdenganseksamatermasukdi dalamnyaobatherbal atauobatalternatif.Obatharus
menjadi diagnosisbandingpadasetiapabnormalitastesfungsihati atauhistologi.Keterlambatan
penghentianobatyanngmenjadipenyebabberhubungandenganresikotinggi kerusakanhati
persisten.Bukti bahwapasientidaksakitsebelumminumobatdanmembaiksecaranyatasetelah
obat tersebutdihentikanmerupakanhal esensial dalamdiagnosishepatotoksisitasimbasobat.
Terapi untukmengatasi hepatotoksisitasimbasobatbelumadaantidotumyangspesifikuntuksetiap
obat.Olehkarenaituterapi efekhepatotoksikyangbaikadalahsegeramenghentikanpenggunaan
obat-obatyangdicurigai.
Dalamkebanyakankasus, fungsi hati akankembali
normal jikamenyinggungobatdihentikan awal. Selainitu, pasienmungkin memerlukan
pengobatan suportif. Kegagalanhati fulminandari hepatotoksisitas yangdiinduksiobat mungkin
memerlukantransplantasihati. Di masalalu, glukokortikoid dalamfituralergi dan
asamursodeoxycholicdalamkasus kolestasis telahdigunakan, tetapi tidakadabukti yangbaik
untuk mendukungefektivitasmereka.

28. Ketinggian di tingkatbilirubin serumlebihdari 2kali ULN dengankenaikantransaminase yang
terkaitadalahsebuahtandasial. Hal ini menunjukkan hepatotoksisitasberatdancenderung
mengarahpada kematian dalam10% sampai 15% dari pasien,terutamajikaobat
yang menyinggungtidakberhenti (Hukum Hy) [20] [21]. Hal inikarenamemerlukan kerusakanyang
signifikan ke hati untuk menggangguekskresibilirubin,makakerusakan kecil (tanpa
adanyaobstruksi bilieratau sindromGilbert) tidakakanmenyebabkan ikterus. Prediktormiskin
lainnyadari hasil adalahusiatua, jeniskelaminperempuan, SGOTtinggi.
Terapi efekhepatotoksikobatterdiri dari penghentiansegeraobat-obatanyangdicurigai.Jika
dijumpai reaksi alergiberatdapatdiberikankortikosteroid,meskipunbelumadabukti penelitian
klinisdengankontrol.Demikianjugapenggunaanursodiolpadakeadaankolestatik.Prognosisgagal
hati akut karenareaksi idiosinkratikobatburuk,denganangkamortalitaslebihdari 80%.
BAB III
KESIMPULAN
Hepatotoksisitasimbasobatmerupakankomplikasi potensial yangselaluadapadasetiap
obat yangdiberikan,karenahati merupakanpusatdisposisimetabolikdari semuaobatdanbahan
asingyang masukke dalamtubuh.Kejadianjejashati karenaobatmungkinjarangterjadi,namun
akibatyang ditimbulkanbisafatal.Reaksi tersebutsebagianbesaridiosinkratikpadadosisterapeutik
yang dianjurkan.sebagianlagi tergantungdosisobat.Sebagianbesarobatbersifatlipofiliksehingga
mudahmenembusmembransel intestinal.Obatkemudiandiubahlebihhidrofilikmelalui proses
biokimiawi di dalamhepatosit,menghasilkanproduklarutairyangdiekskresikanke dalamurin atau
empedu.Biotransformasi hepatikinimelibatkanjaluroksidatif utamanyamelalui systemenzim
sitokromP-450.
Obatanti tuberculosisterdiri dari isoniazid,rifampisin,pirazinamid,dan
etambutol/streptomisin,dantigaobatyang disebutpertamabersifathepatotoksik.Faktor-faktor
resikohepatotoksisitasyangpernahdilaporkanadalahusialanjut,pasienperempuan,statusnutrisi
buruk,konsumsi tinggi alkohol,memiliki dasarpenyakithati,karierhepatitisB,prevalensihepatitis
viral yangmeningkatdi negarasedangberkembang,hipoalbuminemia,tuberculosislanjut,
sertapemakaianobatyang tidaksesuai aturandanstatus asetilatornya.Telahdibuktikansecara
meyakinkanadanyaketerkaitanHLA-DR2dengantuberkulosisparupadaberbagai populasi dan
keterkaitanvariangenNRAMP1dengankerentananterhadaptuberkulosis,sedangkanresiko
hepatotoksisitaskarenaobatanti tuberkulosisberkaitanjugadengantidakadanyaHLA-DQA1*0102
dan adanyaHLA-DQB1*0201 disampingusialanjut,albuminserum<3,5 gram/dl dan tingkat
penyakityangmoderatatautingkatlanjutberat.Dengandemikianresikohepatotoksisitaspada
pasiendenganobatanti tuberkulosisdipengaruhifaktor-faktorklinisdangenetik.PadapasienTBC
denganhepatitisCatauHIV mempunyai resikohepatotoksisitasterhadapobatanti tuberkulosislima
dan empatkali lipat.SementarapasientuberkulosisdengankarierHbsAg-positifdanHbeAg-negatif
yang inaktif dapatdiberikanobatstandarjangkapendekINH,rifampisin,etambutoldan/atau

29. pirazinamiddengansyaratpengawasantesfungsi hati palingtidakdilakukansetiapbulan.Sekitar
10% pasientuberkulosisyangmendapatkanisoniazidmengalamikenaikankonsentrasi
aminotransferaseserumdalamminggu-minggupertamaterapi yangnampaknyamenunjukkan
responsadaptif terhadapmetabolittoksikobat.Isoniaziddilanjutkanatautidaktetapakanterjadi
penurunankonsentrasiaminotransferase sampai batasnormal dalambeberapaminggu.Hanya
sekitar1% yangberkembangmenjadisepertihepatitisviral;50% kasusterjadi pada2 bulanpertama
dan sisanyabarumuncul beberapabulankemudian.
Mekanisme terjadinyajejashati imbasobatyangmempengaruhi protein-proteintransporpada
membrankanalikulidapatterjadi melaluimekanismeapoptosishepatositimbasasam empedu.
Terjadi penumpukanasamempedudi dalamhati karenagangguantransporpada kanalikuliyang
menghasilkantranslokasifassitoplasmikke membraneplasma,dimanareseptor-reseptorini
mengalami pengelompokansendiri danmemicukematiansel melalui apoptosis.Di sampingitu,
banyakreaksi hepatoselulermelibatkansystemsitokromP-450yangmengandungheme dan
menghasilkanreaksi-reaksi energi tinggiyangdapatmembuatikatankovalenobatdenganenzim.
Kompleksenzim-obatini migrasi ke permukaansel di dalamvesikeluntukberperansebagai
imunogenbagi sel Tsitotoksikdanberbagai sitokin.
Gambaran klinishepatotoksisitasimbasobatsulitdibedakansecaraklinisdenganpenyakithepatitis
atau kolestasisdenganetiologi lain.Olehkarenaituriwayatpemakaianobatatausubstansi
hepatotoksiklainharusdiungkap.Onsetumumnyacepat,gejalaberupamalaise danikterus,serta
dapat terjadi gagal hati akut yangberat terutamabilapasienmasihminumobatitusetelahterjadi
onset.Bilajejashepatositlebihdominanmakakonsentrasi aminotransferaseakanmeningkatpaling
tidaklimakali batasatas normal,sedangkankenaikanakalifosfatasedanbillirubinmenonjol pada
kolestasis.Mayoritasreaksi obatidiosinkratikmelibatkankerusakanhepatositseluruhlobul hepatic
denganderajatnekrosisdanapoptosisbervariasi.Padakasusgejalahepatitisbiasanyamuncul dalam
beberapahari atau minggusejakminumobatbahkansesudahobatpenyebabdihentikan.
BerdasarkanInternatonal ConcensusCriteria,makadiagnosishepatotoksisitasimbasobat
berdasarkan:
1. waktu dari mulai minumobatdan penghentianobatsampai onsetreaksi nyataadalahsugestif (5-
90hari dari awal minumobat) atau kompatibel (<5hari atau >90 hari Sejakmulai minumobatdan
tidaklebihdari 15 hari dari penghentianobatuntukreaksi hepatoselulerdantidaklebihdari 30hari
dari penghentianobatuntukreaksi kolestatik) denganhepatotoksisitasobat.
2. perjalananreaksi sesudahpenghentianobatadalahsangatsugestif (penurunanenzimhati paling
tidak50% dari konsentrasi di atasbatas atas normal dalam8 hari) atau sugestif (penurunan
konsentrasi enzimhati palingtidak50%dalam30 hari untukreaksi hepatoselulerdan180 hari untuk
reaksi kolestatik) dari reaksi obat.
3. alternatif sebablaindari reaksi telahdieksklusidenganpemeriksaantelita,termasukbiopsihati
pada setiapkasus
4. dijumpai responpositif padapemaparanulangdenganobatyangsama palingtidakkenaikan2kali
lipatenzimhati

30. Dikatakanreaksi drugrelatedjikasemuatigakriteriapertamaterpenuhi ataujikaduadari tiga
kriteriapertamaterpenuhidenganresponpositifpadapemaparanulangobat.Mengidentifikasi
reaksi obatdenganpasti adalahhal yangsulit,tapi kemungkinansekecil apapunadanyareaksi
terhadapobat harusdipertimbangkanpadapasiendengandisfungsi hati.Riwayatpemakaianobat
harus diungkapdenganseksamatermasukdi dalamnyaobatherbal atauobatalternatif.Obatharus
menjadi diagnosisbandingpadasetiapabnormalitastesfungsihati atauhistologi.Keterlambatan
penghentianobatyanngmenjadipenyebabberhubungandenganresikotinggi kerusakanhati
persisten.Bukti bahwapasientidaksakitsebelumminumobatdanmembaiksecaranyatasetelah
obat tersebutdihentikanmerupakanhal esensial dalamdiagnosishepatotoksisitasimbasobat.
Terapi untukmengatasi hepatotoksisitasimbasobatbelumadaantidotumyangspesifikOlehkarena
ituterapi efekhepatotoksikyangbaikadalahsegeramenghentikanpenggunaanobat-obatyang
dicurigai.
DAFTAR PUSTAKA
1. Eddy,PS. SejarahdanEpidemiologi PenyakitTuberkulosis.SimposiumTuberkulosis.Surabaya,
Des.1982 : 11-20.
2. Raviglione MC,SniderDE,Kochi Arata,Global Epidemiologyof TuberculosisJAMA 1995 ; 273 :
220-26.
3. WHO.TB A Clinical manual forSouthEastAsia.Geneva,1997; 19-23.
4. AditamaT.Y. TuberculosisSituationinIndonesia,Singapore,Brunei Darussalamandin
Philippines,CerminDuniaKedokteran1993 ; 63 : 3 –7.
5. Hudoyo,A.PenerapanStrategi DOTSbagi PenderitaTB, DalamSimposiumdanSemilokaTB
Terintegrasi.RSUPPersahabatan,Jakarta,1999.
6. Broekmans,JF.Successispossible itbesthastobe foughtfor,WorldHealthForumAn
International Journal of HealthDevelopment.WHO,Geneva,1997 ; 18 : 243 – 47.
7. Bing,K. Diagnostikdanklasifikasituberkulosisparu.RTDDiagnosisdanPengobatanMutakhir
TuberkulosisPamSemarang,Mei 1989 1-6.
8. Lee WM. Drug-InducedHepatotoxicity.N Engl JMed 2003; 349: 474-85.
9. Sudoyo,etal. 2006. Buku ajar ImuPenyakitDalamJilid1edisi 4.FKUI. Jakarta.
10. Liska,DJ. The DetoxificationEnzyme Systems.AlternMedRev1998; 3(3): 187-198.
11. Navarro,VJ. Drug-RelatedHepatotoxicity.N Engl JMed 2006; 354: 731-9.
12. Mehta,N. Drug-InducedHepatotoxicity. Download
darihttp://www.emedicine.medscape.com/article/169814-overviewdiaksespada12 Maret 2009.