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I Protocolli Terapeutici




 Andrea Gori
 U.O. Malattie Infettive
 Azienda Ospedaliera “San Gerardo”
 Università Milano-Bicocca - Monza
 andrea.gori@unimib.it
Appropriatezza della terapia antibiotica


 Spettro antimicrobico idoneo
 Timing d’inizio della terapia adeguato
 Grado di esposizione all’antibiotico nella sede
  d’infezione ottimale (concentrazioni
  subterapeutiche di antibiotico portano a rischi di
  fallimento clinico e induzione di resistenze)
 Appropriatezza del dosaggio
 Idonea frequenza di somministrazione
 Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche
Obiettivi della polichemioterapia
antitubercolare



   − Guarigione biologica e clinica

   − Interruzione della trasmissionedi
     infezione e malattia

   − Prevenzione delle resistenze

   − Reinserimento nel tessuto sociale
Requisiti di un farmaco antitubercolare


  Precoce attività battericida

  Attività sterilizzante

  Capacità di prevenire la comparsa di
   resistenze nei farmaci impiegati in
   associazione
Siamo…un popolo pieno di genialità
…e di fantasia
Farmaci di “terza” linea


  Questi farmaci sono impiegati quando NON
 esistono alternative e NON è certo che siano
              realmente efficaci
− Imipenem
− Amoxicillina-acido clavulanico
− Linezolid
− altri (metronidazolo, claritromicina,
  proclorperazina)
Farmaci antitubercolari di “seconda”
scelta

      Cicloserina
      Etionamide
      Levofloxacina
      Moxifloxacina
      Ciprofloxacina
      Gatifloxacina
      Acido paraminosalicilico
      Amikacina
      Kanamicina
      Capreomicina
XDR sensibilità a farmaci di II scelta

Aminoglicosidi              9%     Aminoglicosidi          5%
F-chinoloni                 9%     F-chinoloni             15%
Etionamide                 24%     Etionamide              11%
Cicloserina                 2%     Cicloserina             5%
PAS                         5%     PAS                     5%
 Francia: Uffredi, 2007            Italia: Ferrara, 2005


Aminoglicosidi              9%     Aminoglicosidi          2%
F-chinoloni                 5%     F-chinoloni             4%
Etionamide                 11%     Etionamide              2%
Cicloserina                 3%     Cicloserina             1%

PAS                         7%     PAS                     3%

 Internazionale: Shah, EID, 2007   Corea: Shah, 2007
Trattamento della MDR-TB:
schema empirico semplificato


Gruppo                             Gruppo

  A      1a linea      E, Z          A      TUTTI i possibili
         orali
  B      Iniettabili SM, KM,         B             1
                     AM
  C      FQ            CPX, LVX,     C             1
                       OFX, MFX
  D      Altri di 2a   ETH,          D          1 o più
         linea         CYS, PAS
  E      Rinforzo      AMX/CL,       E      eccezionalmente
                       CLA, LNZ
…..STAY QUIET,
STAY NORMAL
Farmaci antitubercolari di prima scelta



    ISONIAZIDE
    RIFAMPICINA
    STREPTOMICINA
    RIFABUTINA
    ETAMBUTOLO
    PIRAZINAMIDE
SUCCESSO TERAPEUTICO


 Trial controllati evidenziano conversione
  batteriologica nel 98-100% dei casi e
  recidive al di sotto del 5% a 5 anni di
  distanza
Grado di attività dei farmaci anti-TBC

            Prevenzione    Attività      Attività
            resistenze     battericida   sterilizzante
                           precoce

ALTA        Isoniazide     Isoniazide    Rifampicina
            Rifampicina                  Pirazinamide

INTERMEDIA Etambutolo    Etambutolo      Isoniazide
           Streptomicina Rifampicina

BASSA       Pirazinamide   Streptomicina Streptomicina
                           Pirazinamide Etambutolo
SCHEMI TERAPEUTICI

I pazienti sono suddivisi in tre categorie:
  1 pazienti con tubercolosi polmonare ed
      extrapolmonare di primo accertamento
  2   recidive o fallimenti di terapia
  3   tubercolosi cronica

I trattamenti sono suddivisi in due fasi:
  A fase iniziale intensiva: per determinare la
  riconversione batteriologica rapida
  B fase di mantenimento: per consolidare la
  guarigione prevenendo le recidive ed eliminare
  eventuali bacilli persistenti
I trattamenti sono suddivisi in 2 fasi


 Fase iniziale intensiva:
  per determinare la riconversione
  batteriologica rapida

 Fase di mantenimento:
  per consolidare la guarigione, prevenire le
  recidive ed eliminare eventuali residue
  cariche micobatteriche
Pazienti con TBC di primo accertamento
polmonare ed extrapolmonare

          Regime raccomandato: 6 mesi

   Fase iniziale (2 mesi):
       – RMP + INI + PZA + ETB

   Fase di mantenimento (4 mesi):
       – RMP + INI

− Inoltre, la fase iniziale può essere prolungata a 3 mesi nei
  casi di persistenza di espettorato positivo o in condizioni
  cliniche particolarmente compromesse
− La fase di mantenimento deve essere protratta per 6 – 7
  mesi nei casi particolarmente gravi: meningite, tubercolosi
  disseminata, coinvolgimento multiorgano ecc.
Pazienti con TBC di primo accertamento
polmonare ed extrapolmonare


           FASE INIZIALE (2 mesi)
           RMP + INI + PZA + ETB


 Si raccomanda l’aggiunta di 4° farmaco
    (preferibilmente ETB rispetto a SM):

  Per i casi di particolare gravità clinica
  Per sospetta resistenza ad uno dei tre farmaci
   di prima scelta
  Per gli immigrati da Paesi ad alta endemia
  In pratica l’etambutolo è inserito sempre
   all’inizio della terapia
Pazienti con TBC di primo accertamento
polmonare ed extrapolmonare


 ➤ In caso di persistenza di positività al diretto al
    secondo mese, ed in assenza di coltura
 negativa  in precedenza:

     − Prolungare a tre mesi la fase di attacco
     − NON SOSTITUIRE FARMACI!
     − NON AGGIUNGERE UN SOLO FARMACO!
Pazienti con recidiva


        Regime raccomandato: 8 mesi



    Fase iniziale (3 mesi):
       – RMP + INI +PZA + ETB + SM*

    Fase di mantenimento (5 mesi):
       – RMP + INI + ETB



   * SM per i primi 2 mesi
Paziente con positività batteriologica al 5
mese (fallimento di terapia)

       In assenza di resistenze: 8 mesi (da
     sommarsi al trattamento già effettuato)

      ➤ Fase iniziale (3 mesi)
         − RMP + INI + ETB + PZA + SM*

      ➤ Fase di mantenimento (5 mesi)
         − RMP + INI + ETB

 Il trattamento deve essere supervisionato per
 almeno i primi 3 mesi (preferibilmente in regime di
 ricovero)
 * SM per i primi 2 mesi
Pazienti con TB cronica


  Gestione da parte delle strutture
   specialistiche di riferimento
  Alta percentuale di multiresistenze e
   complessità di trattamento
  Guarigione solo nel 50% dei casi anche con
   terapie ottimali
  Necessità di antibiogramma allargato anche
   ai farmaci non convenzionali (Lab.
   Micobatteriologici di Riferimento)
Monitoraggio…per ottimizzazione del timing terapeutico
TERMINE DELLA TERAPIA


      Soggetti inizialmente positivi all’esame
          microscopico dell’espettorato:


a) i pazienti con es. microscopico dell’espettorato
   negativo al termine della terapia sono definiti
   curati
b) i pazienti non in grado di espettorare al termine
   della terapia regolarmente eseguita sono definiti
   con trattamento completato
TERMINE DELLA TERAPIA


       Soggetti inizialmente negativi all’esame
           microscopico dell’espettorato:


a)   miglioramento del quadro clinico e radiologico

b)   completa e regolare esecuzione del ciclo
     terapeutico (trattamento completato)
TERMINE DELLA TERAPIA



• Fallimento terapeutico:
  se la positività dell’es. diretto dell’espett. persiste
  oltre il quinto mese

• Persi:
  pz. che non si presentano al controllo entro un
  mese dalla data prestabilita
TERMINE DELLA TERAPIA


Trattamento interrotto:

nel caso in cui il medico ritenga conveniente la
sospensione del trattamento prima del suo
completamento (compliance inadeguata, rifiuto
ricovero, effetti collaterali con condizioni cliniche
stazionarie e negatività batteriologica)
Una malattia complessa….una gestione complessa
TERAPIA SUPERVISIONATA
(DOT = directly observed therapy)


• Raccomandata dall’OMS come indispensabile per
  il conseguimento della corretta collaborazione
  (adherence) al trattamento

• In regime di ricovero deve essere sempre eseguita
  la terapia supervisionata

• Il ricorso alla DOT nella fase di trattamento
  ambulatoriale presenta problemi organizzativi, data
  l’attuale carenza di personale e la difficoltà di
  fornire direttamente i farmaci
Suggerimenti per favorire la compliance
dei pazienti

 Programma rigido di appuntamenti
 Consegna di un prospetto terapeutico di semplice
  comprensione
 Moduli tradotti per gli immigrati
 Utilizzo di associazioni di farmaci
 Avviso al paziente che la mancata aderenza al
  trattamento comporta la sospensione del sussidio
  previsto dalla normativa vigente
 Ricerca attiva dei pazienti che non si presentano ai
  controlli
REGIMI INTERMITTENTI


     Attualmente non esistono le condizioni per
         una scelta di regime intermittente

• Motivato essenzialmente da ragioni economiche
• Sicurezza dei risultati efficaci solo con trattamento
  supervisionato
• Utilizzabile in occasione di comparsa di effetti
  collaterali e tossicità da accumulo
• Va considerato come una modifica al     trattamento
  standardizzato
Condizioni particolari in grado di influire
potenzialmente sulla condotta terapeutica

Condizione                     Conseguenze
Gravidanza e allattamento      Non modifiche alla terapia standardizzata. Evitare SM. PZA
                               e ETB possono essere teratogeni.
Età pediatrica                 Tollerabilità > adulti. Se condizioni scadenti >
                               epatotossicità. Evitare SM e ETB. Aggiungere Vit. B6.

Età geriatrica                 Frequenti effetti collaterali. Possibili interferenze
                               farmacologiche con altre terapie > emivita dei farmaci. PZA
                               -> gotta. SM e KN dosi non > 750 mg/die.
Insufficienza renale cronica   RMP, INI, PZA si possono somministrare regolarmente. SM e
                               ETB in base ai valori di clearance della creatinina. SM si
                               somministra 4-6 ore prima della dialisi.
Epatopatia                     Necessario determinare gli IFE prima dell’inizio della
                               terapia. Trattamento mantenuto fino a ALT > 5 volte i valori
                               normali
Silicosi                       Trattamento standardizzato di 8 mesi
Diabete e immunodepressione    Schema tradizionale
non HIV
Tuberculosis and HIV
Conclusioni




 In Italia viene diagnosticato l’80% dei casi dei quali
  il 75% guarisce
 Terapia lunga e complessa che deve essere gestita
  da specialisti con competenza specifica
Division of Infectious       Clinic of Infectious
Diseases, “San Gerardo”      Diseases, “San Paolo”
Hospital, University of      Hospital, University of
Milano-Bicocca, Italy        Milan, Italy
 Alessandra Bandera           Lidia Gazzola
 Paolo Fortuna                Giulia Marchetti
 Sergio Foresti
                             Clinic of Infectious Diseases,
                             University of Brescia, Italy
Departement of                Alberto Matteelli
Infectious Diseases, “L.      Issa El Hammad
Sacco” Hospital,              Giampiero Carosi
University of Milan, Italy
 Fabio Zanini                Department of Clinical
 Paola Meraviglia            Microbiology, University of
 Antonietta Cargnel          Milan, Italy
 Enrico Iemoli                Alessandra Lombardi
 Giuliano Rizzardini
 Fabio Franzetti             Villa Marelli Institute
 Mauro Moroni
                             Milan, Italy
                               Luigi Codecasa
                               Carla Lacchini
•   Il trattamento ha, infatti, un duplice scopo:
•   a) perseguire la guarigione del soggetto ammalato;
•   b) ridurre il numero delle fonti di infezione presenti nella collettivita,
    rendendo il paziente non contagioso nel piu breve tempo possibile. Il
    trattamento mal condotto, oltre ad avere conseguenze negative nel singolo
    individuo, infatti, favorisce la persistenza di fonti di contagio e l'acquisizione
    di farmacoresistenza.
•   Per un trattamento efficace sono indispensabili:
•   - la prescrizione d’uno schema terapeutico corretto, con l'impiego
    obbligatorio di piu farmaci in associazione, per un periodo di tempo
    sufficientemente lungo e alla posologia corretta.
•   - l'assunzione regolare dei farmaci da parte del paziente per tutta la durata
    della terapia ricorrendo anche al trattamento direttamente osservato.
•   Fanno parte integrante del corretto trattamento l'educazione alla terapia del
    paziente e la continua supervisione del trattamento stesso da parte di
    personale sanitario qualificato.
• 1.1. Schemi terapeutici
•
          , i Centers for Diseases Control di Atlanta e
  diverse societa scientifiche nazionali e
  internazionali hanno predisposto linee guida per
  il trattamento antitubercolare, che vengono
  continuamente aggiornate, con lo scopo di
  standardizzare i regimi chemioterapici cosiddetti
  brevi di provata efficacia.
• Sulla base di tali indicazioni si distinguono tre
  categorie di pazienti da trattare:
• l.1.1. Casi di primo accertamento.
• In popolazioni a bassa probabilita
                          costituito da tre farmaci: isoniazide (INH),
  rifampicina (RMP), pirazinamide (PZN) per due mesi (2HRZ).
• Gli schemi terapeutici in caso di sospetta resistenza iniziale all’INH
  prevedono una fase iniziale di 2 mesi con isoniazide (INH), rifampicina
  (RMP), pirazinamide (PZN), etambutolo (EMB) o streptomicina (SM)
  (2HRZE o 2 HRZS). In caso di persistenza di positivita dell’escreato per
  micobatteri, la fase iniziale viene estesa per ulteriori quattro settimane.
• Dopo la prima fase e ottenuta la negativizzazione dell'escreato, segue la
  fase di continuazione: essa viene solitamente condotta per quattro mesi
  con INH e RMP (4HR).
• In pazienti con meningite tubercolare, malattia spinale con complicanze
  neurologiche e tubercolosi disseminata questa seconda fase prevede sei
  mesi con INH e RMP (6HR).
• 1.1.2. Casi di recidiva e di fallimento di terapia.
•                          il sospetto di resistenza ai farmaci.
  Pertanto, all'inizio del trattamento va sempre eseguito un
  test di sensibilita farmacologica.
• Inoltre, al fine di ottimizzare la decisione relativa allo
  schema terapeutico da impiegare in attesa del risultato
  dell'antibiogramma, vanno raccolte informazioni su:
• - test di sensibilita effettuati su eventuali precedenti
  isolamenti;
• - schema, dosi, compliance, modalita di somministrazione
  (DOT / autosomministrazione) di un eventuale precedente
  trattamento;
• - eventuale malassorbimento.
•   Schema terapeutico
•   La terapia dovrebbe essere iniziata preferibilmente in regime di ricovero.
•   La scelta del regime iniziale di trattamento deve comprendere non meno di 5 farrnaci (RMP, INH, PZN, EMB, SM) e,
    in caso di elevato rischio di multiresistenza o in caso di eventi epidemici da ceppi multifarmacoresistenti, possono
    essere somministrati sino a 7 farmaci (aggiungendo un fluorochinolonico e/o cicloserina o PAS) (consultare
    l'allegato 7).
•   4
•   Lo schema terapeutico va quindi reimpostato non appena disponibili i risultati dell'antibiogramma.
•   - Se il test di sensibilita farmacologica effettuato all'inizio del trattamento ha escluso resistenza ai farmaci
    antitubercolari maggiori, lo schema globale di terapia puo essere il seguente:
     –    - fase iniziale: 5 farmaci (RMP, INH, PZN, EMB, SM) per 2 mesi seguito da 4 farmaci (RMP, INH, PZN, EMB) per 1 mese.
     –    - fase di continuazione INH - RMP - EMB per 5 mesi (5HRE).
•   - se il test di sensibilita farmacologica all'inizio del trattamento ha evidenziato resistenza a RMP o INH, lo schema
    di terapia deve essere individualizzato ricorrendo al parere di un esperto di gestione della tubercolosi
    multiresistente. Gli schemi terapeutici piu frequentemente utilizzati sono riportati nell'allegato 7. La terapia deve
    essere effettuata sotto stretta osservazione, preferibilmente in ambiente ospedaliero (almeno nella fase iniziale).
•   In caso di fallimento terapeutico, ogni variazione di terapia deve comprendere non meno di due farmaci nuovi
    nello schema di ri-trattamento ed in ogni caso il trattamento deve essere individualizzato ricorrendo al parere di
    un esperto di gestione della tubercolosi multiresistente. La durata totale della terapia per i casi di accertata
    multiresistenza non deve essere comunque inferiore a 12 mesi dopo la negativizzazione dell'espettorato. In casi
    selezionati va considerato l'approccio chirurgico. In queste categorie sono compresi anche le recidive ed i
    fallimenti terapeutici in pazienti escreato negativi.
• 1.1.3. Casi di tubercolosi polmonare cronica.
• La probabilita
  bassa, anche con trattamento ottimale. Dal
  momento che tali forme verosimilmente sono
  causate da ceppi multiresistenti, si consiglia di
  eseguire un test di sensibilita farmacologica e
  tentare un ri-trattamento, anche con l'impiego di
  farmaci di seconda scelta. Puo essere inoltre
  consigliabile consultare centri clinici con elevata
  esperienza nel trattamento di queste forme.
•   1.2. Assistenza ospedaliera
•   Il malato di tubercolosi viene spesso trattato in regime di ricovero in modo immotivato e per
    periodi piu lunghi di quanto strettamente necessario.
•                         indicata in caso di:
     –   -   malattia estesa, miliare o meningite tubercolare;
     –   -   condizioni cliniche molto compromesse;
     –   -   pazienteimmunocompromesso;
     –   -   positivita batteriologica dell'espettorato quando non sia possibile un sicuro isolamento domiciliare;
     –   -   presenza o sospetto di poliresistenze.
•   4
•   I soggetti che non rientrano nelle categorie sopra indicate in genere non necessitano di ricovero
    ospedaliero ma di un trattamento ambulatoriale con isolamento domiciliare. Deve essere altresi
    valutato il rischio di trasmissione ricorrendo ai seguenti parametri: contagiosita del caso, ambiente,
    caratteristiche delle persone esposte, condizioni che consentono adeguato isolamento e corretto
    trattamento farmacologico.
•   Per il ricovero ospedaliero debbono essere considerati prioritariamente i reparti di Pneumologia e
    di Malattie Infettive. Per i pazienti con infezione da HIV le strutture di riferimento sono quelle di
    Malattie Infettive.
•   Nel caso in cui una persona sia affetta da una forma di tubercolosi contagiosa, non intenda
    sottoporsi alle terapie necessarie e rappresenti un pericolo per la Salute Pubblica, una volta
    espletate tutte le possibilita alternative, compresa la somministrazione di farmaci sotto
    osservazione diretta, se ne puo disporre il ricovero ai sensi del T.U.LL.SS..
• 1.3. Assistenza ambulatoriale
•                            compito delle strutture ambulatoriali di
  Pneumologia e di Malattie Infettive. Per i pazienti con infezione da HIV le
  strutture di riferimento sono quelle di Malattie Infettive.
• Le strutture sanitarie di riferimento, in collaborazione con il medico
  curante, assicurano la scelta del regime terapeutico piu adeguato e una
  stretta sorveglianza del paziente fino al termine del trattamento.
• Poiche la non adesione al trattamento del paziente rappresenta un


   fondamentale assicurare una corretta informazione ed educazione del
   paziente ed eventualmente ricorrere alla somministrazione dei farmaci
   antitubercolari, anche in associazione, sotto osservazione diretta da parte
   di personale sanitario.
• 1.4 Gestione e controllo della terapia
• Ai fini della corretta gestione del paziente e del controllo della
  terapia, devono essere eseguiti almeno i seguenti esami:
• - Rx torace (inizio e fine trattamento);
• - esame dell'espettorato diretto e colturale (inizio, primo mese,
  secondo mese, fine trattamento);
• - tipizzazione (sull'esame colturale iniziale);
• - antibiogramma (sull'esame iniziale, ove sia organizzativamente
  possibile, e comunque in caso di sospetto di resistenza);
• - test HIV (inizio trattamento) previo consenso informato;
• - esami ematochimici (al primo mese e in seguito a giudizio dello
  Specialista);
• - visita specialistica mensile fino al termine del trattamento.
• 4
IL BERSAGLIO BATTERIOLOGICO

Carica bacillare
     Macrofagi        Granuloma e                         Caverna aperta
 (fagocitosi) ≅ 105   caseosi ≅ 105                  (>>O2 > CO2) ≅ 108-109




                                            INH: 10-8 – 10-9
                                            RMP ≅ 10-8-10-10
Tassi di mutazione naturali                 EMB ≅ 10-6-10-7

                                            SM ≅ 10-5-10-8
                                            PZ ≅ 10-3


Multiresistenza naturale:             X gli esponenti dei tassi di mutazione alle singole
                                      sostanze

                                                                    Acocella G., 1993
Aspetti epidemiologici associati a rischio
di infezione da (MDR-TB)


 Contatto con persone affette da TB MDR
 Contatto con soggetti affetti da TB attiva che non
  hanno risposto al trattamento: fallimenti, recidive,
  etc., e di cui non è conosciuto il test di resistenza
 Contatto con individui con TB attiva provenienti da
  aree ad elevata prevalenza di MDR
 Contatto con persone che al termine del ciclo
  d’induzione (2 mesi) continuano a presentare un
  espettorato positivo
 Viaggiatori in zone ad alta prevalenza di ceppi MDR
Schemi terapeutici nella tubercolosi
polmonare farmacosensibile
IL MONITORAGGIO DEL TRATTAMENTO



 • Individuare l’eventuale insorgenza di effetti
   indesiderati (visita, colloquio ed esami
   Ematochimici)

 • Valutare l’aderenza al trattamento (colloquio,
   controlli programmati, terapia supervisionata,
   consegna farmaci ecc.)

 • Verificare i risultati della terapia (esami
   radiologici e batteriologici)
Suggerimenti per favorire la compliance
dei pazienti


 • Programma rigido di appuntamenti
 • Consegna di un prospetto terapeutico di semplice
   comprensione
 • Moduli tradotti per gli immigrati
 • Utilizzo di associazioni di farmaci
 • Ricerca attiva dei pz. che non si presentano ai
   controlli
La possibilità di curare l’infezione da HIV




           PRE-HAART


         POST-HAART
SCOPO DELLA TERAPIA


− Eliminazione delle fonti di contagio e quindi
  diminuizione dei tassi d’incidenza
  dell’infezione tubercolare


− Il corretto trattamento e la rapida
  debacillizzazione dei malati diviene il momento
  più importante della prevenzione
  antitubercolare
Sintesi dei risultati possibili conseguenti
alla polichemioterapia antitubercolare

      Intervento terapeutico precoce


   − Guarigione biologica e clinica

   − Interruzione della trasmissionedi
     infezione e malattia

   − Prevenzione delle resistenze

   − Reinserimento nel tessuto sociale
Il successo degli schemi terapeutici è
incrementato da:


 - Bassa incidenza di resistenze primarie

 - Servizi ambulatoriali ben strutturati

 - Educazione sanitaria dei pazienti

 - Supervisione dei trattamenti
Pazienti con TBC di primo accertamento
polmonare ed extrapolmonare


          FASE DI MANTENIMENTO
                RMP + INI


 La fase di mantenimento deve essere protratta
  per 6 – 7 mesi nei casi particolarmente gravi:
  meningite, tubercolosi disseminata,
  coinvolgimento multiorgano ecc.
Obiettivi del monitoraggio del trattamento



 Valutare l’aderenza al trattamento

 Individuare l’eventuale insorgenza di effetti
  indesiderati

 Verificare i risultati della terapia (esami
  batteriologici e radiologici)

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  • 1. I Protocolli Terapeutici Andrea Gori U.O. Malattie Infettive Azienda Ospedaliera “San Gerardo” Università Milano-Bicocca - Monza andrea.gori@unimib.it
  • 2. Appropriatezza della terapia antibiotica  Spettro antimicrobico idoneo  Timing d’inizio della terapia adeguato  Grado di esposizione all’antibiotico nella sede d’infezione ottimale (concentrazioni subterapeutiche di antibiotico portano a rischi di fallimento clinico e induzione di resistenze)  Appropriatezza del dosaggio  Idonea frequenza di somministrazione  Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche
  • 3. Obiettivi della polichemioterapia antitubercolare − Guarigione biologica e clinica − Interruzione della trasmissionedi infezione e malattia − Prevenzione delle resistenze − Reinserimento nel tessuto sociale
  • 4. Requisiti di un farmaco antitubercolare  Precoce attività battericida  Attività sterilizzante  Capacità di prevenire la comparsa di resistenze nei farmaci impiegati in associazione
  • 5. Siamo…un popolo pieno di genialità
  • 7. Farmaci di “terza” linea Questi farmaci sono impiegati quando NON esistono alternative e NON è certo che siano realmente efficaci − Imipenem − Amoxicillina-acido clavulanico − Linezolid − altri (metronidazolo, claritromicina, proclorperazina)
  • 8. Farmaci antitubercolari di “seconda” scelta  Cicloserina  Etionamide  Levofloxacina  Moxifloxacina  Ciprofloxacina  Gatifloxacina  Acido paraminosalicilico  Amikacina  Kanamicina  Capreomicina
  • 9. XDR sensibilità a farmaci di II scelta Aminoglicosidi 9% Aminoglicosidi 5% F-chinoloni 9% F-chinoloni 15% Etionamide 24% Etionamide 11% Cicloserina 2% Cicloserina 5% PAS 5% PAS 5% Francia: Uffredi, 2007 Italia: Ferrara, 2005 Aminoglicosidi 9% Aminoglicosidi 2% F-chinoloni 5% F-chinoloni 4% Etionamide 11% Etionamide 2% Cicloserina 3% Cicloserina 1% PAS 7% PAS 3% Internazionale: Shah, EID, 2007 Corea: Shah, 2007
  • 10. Trattamento della MDR-TB: schema empirico semplificato Gruppo Gruppo A 1a linea E, Z A TUTTI i possibili orali B Iniettabili SM, KM, B 1 AM C FQ CPX, LVX, C 1 OFX, MFX D Altri di 2a ETH, D 1 o più linea CYS, PAS E Rinforzo AMX/CL, E eccezionalmente CLA, LNZ
  • 11.
  • 13. Farmaci antitubercolari di prima scelta  ISONIAZIDE  RIFAMPICINA  STREPTOMICINA  RIFABUTINA  ETAMBUTOLO  PIRAZINAMIDE
  • 14. SUCCESSO TERAPEUTICO  Trial controllati evidenziano conversione batteriologica nel 98-100% dei casi e recidive al di sotto del 5% a 5 anni di distanza
  • 15. Grado di attività dei farmaci anti-TBC Prevenzione Attività Attività resistenze battericida sterilizzante precoce ALTA Isoniazide Isoniazide Rifampicina Rifampicina Pirazinamide INTERMEDIA Etambutolo Etambutolo Isoniazide Streptomicina Rifampicina BASSA Pirazinamide Streptomicina Streptomicina Pirazinamide Etambutolo
  • 16. SCHEMI TERAPEUTICI I pazienti sono suddivisi in tre categorie: 1 pazienti con tubercolosi polmonare ed extrapolmonare di primo accertamento 2 recidive o fallimenti di terapia 3 tubercolosi cronica I trattamenti sono suddivisi in due fasi: A fase iniziale intensiva: per determinare la riconversione batteriologica rapida B fase di mantenimento: per consolidare la guarigione prevenendo le recidive ed eliminare eventuali bacilli persistenti
  • 17. I trattamenti sono suddivisi in 2 fasi  Fase iniziale intensiva: per determinare la riconversione batteriologica rapida  Fase di mantenimento: per consolidare la guarigione, prevenire le recidive ed eliminare eventuali residue cariche micobatteriche
  • 18. Pazienti con TBC di primo accertamento polmonare ed extrapolmonare Regime raccomandato: 6 mesi  Fase iniziale (2 mesi): – RMP + INI + PZA + ETB  Fase di mantenimento (4 mesi): – RMP + INI − Inoltre, la fase iniziale può essere prolungata a 3 mesi nei casi di persistenza di espettorato positivo o in condizioni cliniche particolarmente compromesse − La fase di mantenimento deve essere protratta per 6 – 7 mesi nei casi particolarmente gravi: meningite, tubercolosi disseminata, coinvolgimento multiorgano ecc.
  • 19. Pazienti con TBC di primo accertamento polmonare ed extrapolmonare FASE INIZIALE (2 mesi) RMP + INI + PZA + ETB Si raccomanda l’aggiunta di 4° farmaco (preferibilmente ETB rispetto a SM):  Per i casi di particolare gravità clinica  Per sospetta resistenza ad uno dei tre farmaci di prima scelta  Per gli immigrati da Paesi ad alta endemia  In pratica l’etambutolo è inserito sempre all’inizio della terapia
  • 20. Pazienti con TBC di primo accertamento polmonare ed extrapolmonare ➤ In caso di persistenza di positività al diretto al secondo mese, ed in assenza di coltura negativa in precedenza: − Prolungare a tre mesi la fase di attacco − NON SOSTITUIRE FARMACI! − NON AGGIUNGERE UN SOLO FARMACO!
  • 21. Pazienti con recidiva Regime raccomandato: 8 mesi  Fase iniziale (3 mesi): – RMP + INI +PZA + ETB + SM*  Fase di mantenimento (5 mesi): – RMP + INI + ETB * SM per i primi 2 mesi
  • 22. Paziente con positività batteriologica al 5 mese (fallimento di terapia) In assenza di resistenze: 8 mesi (da sommarsi al trattamento già effettuato) ➤ Fase iniziale (3 mesi) − RMP + INI + ETB + PZA + SM* ➤ Fase di mantenimento (5 mesi) − RMP + INI + ETB Il trattamento deve essere supervisionato per almeno i primi 3 mesi (preferibilmente in regime di ricovero) * SM per i primi 2 mesi
  • 23. Pazienti con TB cronica  Gestione da parte delle strutture specialistiche di riferimento  Alta percentuale di multiresistenze e complessità di trattamento  Guarigione solo nel 50% dei casi anche con terapie ottimali  Necessità di antibiogramma allargato anche ai farmaci non convenzionali (Lab. Micobatteriologici di Riferimento)
  • 25. TERMINE DELLA TERAPIA Soggetti inizialmente positivi all’esame microscopico dell’espettorato: a) i pazienti con es. microscopico dell’espettorato negativo al termine della terapia sono definiti curati b) i pazienti non in grado di espettorare al termine della terapia regolarmente eseguita sono definiti con trattamento completato
  • 26. TERMINE DELLA TERAPIA Soggetti inizialmente negativi all’esame microscopico dell’espettorato: a) miglioramento del quadro clinico e radiologico b) completa e regolare esecuzione del ciclo terapeutico (trattamento completato)
  • 27. TERMINE DELLA TERAPIA • Fallimento terapeutico: se la positività dell’es. diretto dell’espett. persiste oltre il quinto mese • Persi: pz. che non si presentano al controllo entro un mese dalla data prestabilita
  • 28. TERMINE DELLA TERAPIA Trattamento interrotto: nel caso in cui il medico ritenga conveniente la sospensione del trattamento prima del suo completamento (compliance inadeguata, rifiuto ricovero, effetti collaterali con condizioni cliniche stazionarie e negatività batteriologica)
  • 29. Una malattia complessa….una gestione complessa
  • 30. TERAPIA SUPERVISIONATA (DOT = directly observed therapy) • Raccomandata dall’OMS come indispensabile per il conseguimento della corretta collaborazione (adherence) al trattamento • In regime di ricovero deve essere sempre eseguita la terapia supervisionata • Il ricorso alla DOT nella fase di trattamento ambulatoriale presenta problemi organizzativi, data l’attuale carenza di personale e la difficoltà di fornire direttamente i farmaci
  • 31. Suggerimenti per favorire la compliance dei pazienti  Programma rigido di appuntamenti  Consegna di un prospetto terapeutico di semplice comprensione  Moduli tradotti per gli immigrati  Utilizzo di associazioni di farmaci  Avviso al paziente che la mancata aderenza al trattamento comporta la sospensione del sussidio previsto dalla normativa vigente  Ricerca attiva dei pazienti che non si presentano ai controlli
  • 32. REGIMI INTERMITTENTI Attualmente non esistono le condizioni per una scelta di regime intermittente • Motivato essenzialmente da ragioni economiche • Sicurezza dei risultati efficaci solo con trattamento supervisionato • Utilizzabile in occasione di comparsa di effetti collaterali e tossicità da accumulo • Va considerato come una modifica al trattamento standardizzato
  • 33. Condizioni particolari in grado di influire potenzialmente sulla condotta terapeutica Condizione Conseguenze Gravidanza e allattamento Non modifiche alla terapia standardizzata. Evitare SM. PZA e ETB possono essere teratogeni. Età pediatrica Tollerabilità > adulti. Se condizioni scadenti > epatotossicità. Evitare SM e ETB. Aggiungere Vit. B6. Età geriatrica Frequenti effetti collaterali. Possibili interferenze farmacologiche con altre terapie > emivita dei farmaci. PZA -> gotta. SM e KN dosi non > 750 mg/die. Insufficienza renale cronica RMP, INI, PZA si possono somministrare regolarmente. SM e ETB in base ai valori di clearance della creatinina. SM si somministra 4-6 ore prima della dialisi. Epatopatia Necessario determinare gli IFE prima dell’inizio della terapia. Trattamento mantenuto fino a ALT > 5 volte i valori normali Silicosi Trattamento standardizzato di 8 mesi Diabete e immunodepressione Schema tradizionale non HIV
  • 35.
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  • 39. Conclusioni  In Italia viene diagnosticato l’80% dei casi dei quali il 75% guarisce  Terapia lunga e complessa che deve essere gestita da specialisti con competenza specifica
  • 40.
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  • 42. Division of Infectious Clinic of Infectious Diseases, “San Gerardo” Diseases, “San Paolo” Hospital, University of Hospital, University of Milano-Bicocca, Italy Milan, Italy Alessandra Bandera Lidia Gazzola Paolo Fortuna Giulia Marchetti Sergio Foresti Clinic of Infectious Diseases, University of Brescia, Italy Departement of Alberto Matteelli Infectious Diseases, “L. Issa El Hammad Sacco” Hospital, Giampiero Carosi University of Milan, Italy Fabio Zanini Department of Clinical Paola Meraviglia Microbiology, University of Antonietta Cargnel Milan, Italy Enrico Iemoli Alessandra Lombardi Giuliano Rizzardini Fabio Franzetti Villa Marelli Institute Mauro Moroni Milan, Italy Luigi Codecasa Carla Lacchini
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  • 44. Il trattamento ha, infatti, un duplice scopo: • a) perseguire la guarigione del soggetto ammalato; • b) ridurre il numero delle fonti di infezione presenti nella collettivita, rendendo il paziente non contagioso nel piu breve tempo possibile. Il trattamento mal condotto, oltre ad avere conseguenze negative nel singolo individuo, infatti, favorisce la persistenza di fonti di contagio e l'acquisizione di farmacoresistenza. • Per un trattamento efficace sono indispensabili: • - la prescrizione d’uno schema terapeutico corretto, con l'impiego obbligatorio di piu farmaci in associazione, per un periodo di tempo sufficientemente lungo e alla posologia corretta. • - l'assunzione regolare dei farmaci da parte del paziente per tutta la durata della terapia ricorrendo anche al trattamento direttamente osservato. • Fanno parte integrante del corretto trattamento l'educazione alla terapia del paziente e la continua supervisione del trattamento stesso da parte di personale sanitario qualificato.
  • 45. • 1.1. Schemi terapeutici • , i Centers for Diseases Control di Atlanta e diverse societa scientifiche nazionali e internazionali hanno predisposto linee guida per il trattamento antitubercolare, che vengono continuamente aggiornate, con lo scopo di standardizzare i regimi chemioterapici cosiddetti brevi di provata efficacia. • Sulla base di tali indicazioni si distinguono tre categorie di pazienti da trattare:
  • 46. • l.1.1. Casi di primo accertamento. • In popolazioni a bassa probabilita costituito da tre farmaci: isoniazide (INH), rifampicina (RMP), pirazinamide (PZN) per due mesi (2HRZ). • Gli schemi terapeutici in caso di sospetta resistenza iniziale all’INH prevedono una fase iniziale di 2 mesi con isoniazide (INH), rifampicina (RMP), pirazinamide (PZN), etambutolo (EMB) o streptomicina (SM) (2HRZE o 2 HRZS). In caso di persistenza di positivita dell’escreato per micobatteri, la fase iniziale viene estesa per ulteriori quattro settimane. • Dopo la prima fase e ottenuta la negativizzazione dell'escreato, segue la fase di continuazione: essa viene solitamente condotta per quattro mesi con INH e RMP (4HR). • In pazienti con meningite tubercolare, malattia spinale con complicanze neurologiche e tubercolosi disseminata questa seconda fase prevede sei mesi con INH e RMP (6HR).
  • 47. • 1.1.2. Casi di recidiva e di fallimento di terapia. • il sospetto di resistenza ai farmaci. Pertanto, all'inizio del trattamento va sempre eseguito un test di sensibilita farmacologica. • Inoltre, al fine di ottimizzare la decisione relativa allo schema terapeutico da impiegare in attesa del risultato dell'antibiogramma, vanno raccolte informazioni su: • - test di sensibilita effettuati su eventuali precedenti isolamenti; • - schema, dosi, compliance, modalita di somministrazione (DOT / autosomministrazione) di un eventuale precedente trattamento; • - eventuale malassorbimento.
  • 48. Schema terapeutico • La terapia dovrebbe essere iniziata preferibilmente in regime di ricovero. • La scelta del regime iniziale di trattamento deve comprendere non meno di 5 farrnaci (RMP, INH, PZN, EMB, SM) e, in caso di elevato rischio di multiresistenza o in caso di eventi epidemici da ceppi multifarmacoresistenti, possono essere somministrati sino a 7 farmaci (aggiungendo un fluorochinolonico e/o cicloserina o PAS) (consultare l'allegato 7). • 4 • Lo schema terapeutico va quindi reimpostato non appena disponibili i risultati dell'antibiogramma. • - Se il test di sensibilita farmacologica effettuato all'inizio del trattamento ha escluso resistenza ai farmaci antitubercolari maggiori, lo schema globale di terapia puo essere il seguente: – - fase iniziale: 5 farmaci (RMP, INH, PZN, EMB, SM) per 2 mesi seguito da 4 farmaci (RMP, INH, PZN, EMB) per 1 mese. – - fase di continuazione INH - RMP - EMB per 5 mesi (5HRE). • - se il test di sensibilita farmacologica all'inizio del trattamento ha evidenziato resistenza a RMP o INH, lo schema di terapia deve essere individualizzato ricorrendo al parere di un esperto di gestione della tubercolosi multiresistente. Gli schemi terapeutici piu frequentemente utilizzati sono riportati nell'allegato 7. La terapia deve essere effettuata sotto stretta osservazione, preferibilmente in ambiente ospedaliero (almeno nella fase iniziale). • In caso di fallimento terapeutico, ogni variazione di terapia deve comprendere non meno di due farmaci nuovi nello schema di ri-trattamento ed in ogni caso il trattamento deve essere individualizzato ricorrendo al parere di un esperto di gestione della tubercolosi multiresistente. La durata totale della terapia per i casi di accertata multiresistenza non deve essere comunque inferiore a 12 mesi dopo la negativizzazione dell'espettorato. In casi selezionati va considerato l'approccio chirurgico. In queste categorie sono compresi anche le recidive ed i fallimenti terapeutici in pazienti escreato negativi.
  • 49. • 1.1.3. Casi di tubercolosi polmonare cronica. • La probabilita bassa, anche con trattamento ottimale. Dal momento che tali forme verosimilmente sono causate da ceppi multiresistenti, si consiglia di eseguire un test di sensibilita farmacologica e tentare un ri-trattamento, anche con l'impiego di farmaci di seconda scelta. Puo essere inoltre consigliabile consultare centri clinici con elevata esperienza nel trattamento di queste forme.
  • 50. 1.2. Assistenza ospedaliera • Il malato di tubercolosi viene spesso trattato in regime di ricovero in modo immotivato e per periodi piu lunghi di quanto strettamente necessario. • indicata in caso di: – - malattia estesa, miliare o meningite tubercolare; – - condizioni cliniche molto compromesse; – - pazienteimmunocompromesso; – - positivita batteriologica dell'espettorato quando non sia possibile un sicuro isolamento domiciliare; – - presenza o sospetto di poliresistenze. • 4 • I soggetti che non rientrano nelle categorie sopra indicate in genere non necessitano di ricovero ospedaliero ma di un trattamento ambulatoriale con isolamento domiciliare. Deve essere altresi valutato il rischio di trasmissione ricorrendo ai seguenti parametri: contagiosita del caso, ambiente, caratteristiche delle persone esposte, condizioni che consentono adeguato isolamento e corretto trattamento farmacologico. • Per il ricovero ospedaliero debbono essere considerati prioritariamente i reparti di Pneumologia e di Malattie Infettive. Per i pazienti con infezione da HIV le strutture di riferimento sono quelle di Malattie Infettive. • Nel caso in cui una persona sia affetta da una forma di tubercolosi contagiosa, non intenda sottoporsi alle terapie necessarie e rappresenti un pericolo per la Salute Pubblica, una volta espletate tutte le possibilita alternative, compresa la somministrazione di farmaci sotto osservazione diretta, se ne puo disporre il ricovero ai sensi del T.U.LL.SS..
  • 51. • 1.3. Assistenza ambulatoriale • compito delle strutture ambulatoriali di Pneumologia e di Malattie Infettive. Per i pazienti con infezione da HIV le strutture di riferimento sono quelle di Malattie Infettive. • Le strutture sanitarie di riferimento, in collaborazione con il medico curante, assicurano la scelta del regime terapeutico piu adeguato e una stretta sorveglianza del paziente fino al termine del trattamento. • Poiche la non adesione al trattamento del paziente rappresenta un fondamentale assicurare una corretta informazione ed educazione del paziente ed eventualmente ricorrere alla somministrazione dei farmaci antitubercolari, anche in associazione, sotto osservazione diretta da parte di personale sanitario.
  • 52. • 1.4 Gestione e controllo della terapia • Ai fini della corretta gestione del paziente e del controllo della terapia, devono essere eseguiti almeno i seguenti esami: • - Rx torace (inizio e fine trattamento); • - esame dell'espettorato diretto e colturale (inizio, primo mese, secondo mese, fine trattamento); • - tipizzazione (sull'esame colturale iniziale); • - antibiogramma (sull'esame iniziale, ove sia organizzativamente possibile, e comunque in caso di sospetto di resistenza); • - test HIV (inizio trattamento) previo consenso informato; • - esami ematochimici (al primo mese e in seguito a giudizio dello Specialista); • - visita specialistica mensile fino al termine del trattamento. • 4
  • 53.
  • 54. IL BERSAGLIO BATTERIOLOGICO Carica bacillare Macrofagi Granuloma e Caverna aperta (fagocitosi) ≅ 105 caseosi ≅ 105 (>>O2 > CO2) ≅ 108-109 INH: 10-8 – 10-9 RMP ≅ 10-8-10-10 Tassi di mutazione naturali EMB ≅ 10-6-10-7 SM ≅ 10-5-10-8 PZ ≅ 10-3 Multiresistenza naturale: X gli esponenti dei tassi di mutazione alle singole sostanze Acocella G., 1993
  • 55. Aspetti epidemiologici associati a rischio di infezione da (MDR-TB)  Contatto con persone affette da TB MDR  Contatto con soggetti affetti da TB attiva che non hanno risposto al trattamento: fallimenti, recidive, etc., e di cui non è conosciuto il test di resistenza  Contatto con individui con TB attiva provenienti da aree ad elevata prevalenza di MDR  Contatto con persone che al termine del ciclo d’induzione (2 mesi) continuano a presentare un espettorato positivo  Viaggiatori in zone ad alta prevalenza di ceppi MDR
  • 56. Schemi terapeutici nella tubercolosi polmonare farmacosensibile
  • 57. IL MONITORAGGIO DEL TRATTAMENTO • Individuare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati (visita, colloquio ed esami Ematochimici) • Valutare l’aderenza al trattamento (colloquio, controlli programmati, terapia supervisionata, consegna farmaci ecc.) • Verificare i risultati della terapia (esami radiologici e batteriologici)
  • 58. Suggerimenti per favorire la compliance dei pazienti • Programma rigido di appuntamenti • Consegna di un prospetto terapeutico di semplice comprensione • Moduli tradotti per gli immigrati • Utilizzo di associazioni di farmaci • Ricerca attiva dei pz. che non si presentano ai controlli
  • 59. La possibilità di curare l’infezione da HIV PRE-HAART POST-HAART
  • 60. SCOPO DELLA TERAPIA − Eliminazione delle fonti di contagio e quindi diminuizione dei tassi d’incidenza dell’infezione tubercolare − Il corretto trattamento e la rapida debacillizzazione dei malati diviene il momento più importante della prevenzione antitubercolare
  • 61. Sintesi dei risultati possibili conseguenti alla polichemioterapia antitubercolare Intervento terapeutico precoce − Guarigione biologica e clinica − Interruzione della trasmissionedi infezione e malattia − Prevenzione delle resistenze − Reinserimento nel tessuto sociale
  • 62. Il successo degli schemi terapeutici è incrementato da: - Bassa incidenza di resistenze primarie - Servizi ambulatoriali ben strutturati - Educazione sanitaria dei pazienti - Supervisione dei trattamenti
  • 63. Pazienti con TBC di primo accertamento polmonare ed extrapolmonare FASE DI MANTENIMENTO RMP + INI  La fase di mantenimento deve essere protratta per 6 – 7 mesi nei casi particolarmente gravi: meningite, tubercolosi disseminata, coinvolgimento multiorgano ecc.
  • 64. Obiettivi del monitoraggio del trattamento  Valutare l’aderenza al trattamento  Individuare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati  Verificare i risultati della terapia (esami batteriologici e radiologici)