Hyponatriemie en vitamines en bot, Presentatie van dr. C. Zillikens op 18 april 2012 voor de Stichting IWO.

1. h nt s
Hyponatriemie en vitamines
ig e
r k
en bot
yZillikensi
p ill
o april 2012
C IWO. Z
Carola
. C
dr

2. Onderwerpen
t s
h n
• De relatie tussen milde hyponatriemie bij
ig e
ouderen en BMD en fracturen
r k
y li
• De relatie tussen vitaminen (dieet of spiegels)
p il
buiten vitamine D en osteoporose:
o Z
C .
– Vitamine A
– B-vitaminen
. C
– Vitamine C en E
dr
– Vitamine K

3. Hyponatriemie en bot:
achtergrond
t s
h n
ig e
• Milde chronische hyponatremia is “onschuldig”
r k
y li
• Mogelijk verband met osteoporose:
p il
o Z
- Instabiliteit bij lopen, vallen en fracturen (cross-sectionele
C .
studies, Renneboog e.a. 2006, Gankam e.a. 2008, Kinsella e.a.
2010)
. C
r
- Verlaagde BMD (in diermodellen and NHANES III,
d
Verbalis e.a. 2010)
• Geen prospectieve studies naar fracturen

4. Oorzaken hyponatriemie
t s
• Syndrome of inappropriate antidiuretic
h n
ig e
hormone secretion (SIADH)
r k
y li
p il
• Medicatie (thiazide and kaliumsparende
C .o Z
diuretica, psychoanaleptica)
C
• Hyperglycemie (diabetes mellitus)
r .
• Lever cirrhose and hartfalen
d

5. Methoden: De Rotterdam Studie
t s
h n
• 5,208 deelnemers, ≥ 55 jaar
ig e
r k
• Baseline information (1991-1993)
y li
p il
– Serum natrium
o Z
– BMD, recent vallen
Cinformation
– Co-morbiditeit, medicatie
• Follow-up
C .
r .
– Wervel en niet wervel fracturen (6.4 years)
d
– Mortaliteit (7.4 years)

6. Resultaten – Baseline gegevens
t s
h n
• 4,809 normaal natrium, 399 hyponatriemia
ig e
r k
• Verschillen bij mensen met hyponatriemia (p < 0.05):
– Ouder
y li
p il
73.5 vs. 70.0 jaar
o Z
– Vaker diabetes mellitus 22 vs. 10%
C .
– Vaker diuretica 37 vs. 21%
– Vaker recent gevallen 24 vs. 16%
. C
r
• Geen verschil: sex, BMI, dementie, psychoanaleptica
d
• Geen verschil in BMD: 0.87  0.15 vs. 0.86  0.14 g/cm2 (FN)
1.08  0.21 vs. 1.09  0.20 g/cm2 (LS)

7. Resultaten – Fracturen
t s
h n
Niet-wervel fracturen
ig e
• 17.3% versus 23.3% (hyponatriemie)
r k
y li
• Hazard ratio: 1.34 (1.08 – 1.68)*, p = 0.009
p il
o Z
C .
Wervel fracturen
• 11.3% versus 16.9% (hyponatriemie)
. C
• Odds ratio: 1.61 (1.00 – 2.59)*, p = 0.049
dr
* Geadjusteerd voor leeftijd, geslacht, BMI, vallen,
disability index and gebruik van diuretica and
psychoanaleptica

8. Resultaten – Mortaliteit
t s
h n
ig e
Normonatremia
r k
y li
p il
o Z
C . Hyponatremia
. C
dr

9. Samenvatting hyponatriemie
t s
h n
• Milde hyponatriemie bij ouderen is geassocieerd
ig e
met een verhoogd risico op wervel en niet-
r k
y li
wervel fracturen
p il
• Vallen? - Effect onafhankelijk van baseline
o Z
C .
vallen
• BMD? - In deze studie geen associatie
C
• Diabetes of gebruik thiazides? – Geen
.
r
verschillen na adjusteren of excluderen
d
• Effect op botkwaliteit?

10. Beperking
t s
h n
• Informatie over vallen en serum spiegels
ig e
van natrium alleen beschikbaar op
baseline
r k
y li
p il
o Z
C .
. C
dr

11. Mogelijke mechanismen
t s
h n
Borgens,
ig e
Science 1984
r k
y li
p il
o Z
C .
. C
r
Tseng et al.,
d
J Neurosci 2010

12. Conclusies hyponatriemie
t s
h n
ig e
• Milde hyponatriemie is een nieuwe risicofactor
r k
voor fracturen bij ouderen
y li
p il
• Indien gerepliceerd kan screening geindiceerd
C .o Z
zijn bij ouderen na een fractuur
• Behandeling kan mogelijk fracturen bij ouderen
.
voorkomen
C
dr

13. Vitamine A: dierstudies
t s
h n
ig e
r k
• Deficiëntie: ernstige en complexe, deels reversibele effecten mn
y li
remming osteoblasten en osteoclasten met abnormale botgroei
p il
o Z
schedel en wervels
• In vivo toediening remming collageensynthese
C .
• Retinol bij kweek: Directe stimulatie osteoclasten en/of
C
remming osteoblasten
.
• Hypervitaminose A bij verschillende dieren: slechte groei,
r
verminderde remodelling, afname botdiameter en BMD/BMC
d
en toename fracturen
• Vit A suppletie levenslang geen nadelig effect op botten rat, wel
nadelig effect van vit A deficiëntie (J Nutr. 2011 )

14. Vitamine A: studies bij mensen:
observationeel BMD
t s
h n
• Verband tussen inname retinol (FFQ) met BMD, en
ig e
BMD verandering over 4 jaar
r k
y li
p il
o Z
C .
. C
dr
Promislow JHE, JBMR 2002

15. Vitamine A: studies bij mensen.
observationeel: fracturen
t s
h n
• In vier studies verband tussen inname of spiegel vitamine
ig e
A en kans op osteoporotische fracturen.
r k
– 1 mg toename in dagelijkse inname retinol 68% toename heup#
y li
(Melhus H e.a. Ann Intern Med. 1998)
p il
– Nurses Health Study (n=72.000) hogere kans heup # bij hogere
o Z
inname retinol, niet bij HRT gebruik. Geen effect supplementen
C .
(Feskanich D, JAMA 2002)
– Iowa Women’s Health study alleen associatie met heupfractuur
C
voor supplementen maar niet voor voeding (Lim LS e.a. OI. 2004)
.
– Associatie tussen spiegels retinol en heup en wervel #, maar geen
r
negatief verband met spiegel/inname van betacaroteen en zelfs
d
associatie met lager botmarkers. (Michaëlsson K e.a. N Engl J Med. 2003,
Rico e.a. J Bone Joint Surgery 1995)

16. Spiegels Retinol en fracturen
t s
h n
ig e
r k
y li
p il
C .o Z
. C
dr
Michaëlsson K e.a. N Engl J Med. 2003

17. Vitamine A: studies bij mensen.
Trials
t s
h n
• RCT met vitamine A suppletie met vaccinaties
ig e
in Bangladesh bij 191 kinderen (3 maal
r k
50,000 IU vitamine A of placebo) kreeg 11.5%
y li
p il
in vitamine A groep bomberende fontanel ivm
o Z
1% in de placebo groep.
C .
• Een RCT, single-blinded studie met
vitamine A suppletie bij 80 gezonde
. C
mannen (18-58 jr). met 7576 microg
r
(25,000 IU) retinol palmitate geen
d
effect op markers van botombouw
in 6 weken.
de Francisco A, e.a. Lancet 1993
Kawahara TN, J Nutr. 2002;132:1169–1172.

18. Vitamine A en bot: conclusies
t s
h n
• Niet altijd consistente resultaten maar zowel deficiëntie als
ig e
overmaat van vitamine A lijken ongunstig voor bot zowel in
r k
dierstudies als observationele studies bij de mens
y li
• Retinol geen goede marker voor Vit A status en beter
p il
wellicht bepaling van retinylesters (Rebaya-Mercado en Blumberg,
o Z
Nutr rev 2007)
C .
• Betacaroteen inname lijkt niet negatief geassocieerd met
fracturen maar klein aantal studies
C
• Suppletie van vit A deficiëntie met name bij kinderen en bij
r .
ziekten zoals CF lijkt ook van belang voor het bot
d
• Meer onderzoek nodig naar de voor het skelet veiligste
dosis

19. B-vitaminen
t s
h belangrijk
r kig en
• Vitamine B2, B6, B12 en folaat zijn
y li
• Homocysteinuriepgenetische aandoening
voor homocysteine metabolisme
il
o en vaataandoeningen
C . Zgehalte is een
met osteoporose
is
C risicofactor voor
. fracturen
• Verhoogd homocysteine
d r
mogelijk te beïnvloeden
osteoporotische
*Van Meurs JB e.a. NEJM 2004
McLean RR e.a. NEJM 2004

20. In 3 cohort studies: risico op fractuur 2 x bij
hogere serum spiegels van homocysteine
t s
h n
ig e
r k
y li
p il
C .o Z
. C
dr
Van Meurs et al., NEJM, 2004

21. B-vitaminen
t s
h n
homocysteine spiegels r
g
iBMD e
• Geen consistente verbanden tussen
• Onduidelijk of dep
y tussenihomocysteine
k
ll Effect zou
en
o causaal is.i
C via beïnvloeding van collageen
relatie
Z
.
spiegels en fracturen
kunnen lopen
C
. verklaard kunnen worden door
• Effect zou r
crosslinking
dook met tekort aan B-vitaminen
direct verband

22. B-Vitaminen: 1 trial
t s
h n
• Japanse interventie studie: 70% reduction
ig e
fractuurrisico bij patienten na een CVA na
r k
y li
verlaging van Hcy spiegels met folaat and
vitamine B12
p il
o Z
C .
. C
dr
Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. JAMA. 2005;293:1082–1088.

23. B-PROOF: B-vitamins for the prevention of
osteoporotic fractures
t s
h n
ig e
Consortium van VUmc, WUR en
Erasmus MC
r k
y li
p il
o Z
C .
Doel: bepalen van de effectiviteit van orale
C
suppletie met vitamin B12 and folaat ter preventie
r .
van fracturen bij ouderen
d

24. B-PROOF, study outline
• Randomized, placebo-controlled, double-blind study
t s
• N = 2919, t = 2 years (start 2008, end 2013)
h n
• 400 µg folic acid and 500 µg vitamin B12 or placebo
ig e
• Inclusion criteria:
- Men and women
r k
y li
p il
- Age ≥ 65 yr
C .o Z
- Mildly elevated homocysteine level (fasting plasma Hcy level ≥ 12
µmol/L)
C
• Current status:
r .
- Inclusion completed: n=2919 participants
d
- Expected outcomes: 1st trimester of 2013

25. B-PROOF, outcomes
t s
h n
ig e
• Primary outcome: fracture incidence
r k
• Secondary outcomes:
y li
• Mental: cognitive function, quality of life, depression
p il
o Z
• Physical: fall incidence, physical functioning, BMD, bone turnover
C .
markers, cardiovascular events, arterial stiffness
C
 Also:
.
 Influence of genetic variation
r
 Influence of medication use
d

26. B-Proof: inclusie en baseline metingen
t s
h n
VUmc &
WU WU & VUmc WU, Vumc, EMC EMC
ig e
r k
y li
p il
C .o Z
. C
dr

27. Flow Chart Recruitment
N ≈ 69.000
t s
h n
Blood sampling eligible
ig e
Exclude: tHcy < 12 umol/l or > 50 umol/l participants
Creatinine > 150 umol/l N=6246
r k
N=3105
Included, but withdrew before
y li
randomization
N=110
p il
Randomisation
N=3031
o Z
Withdrew before starting the intervention
C .
N=112
Baseline measurements and
start intervention (October
2008 – March 2011)
C
N=2919
r .
Intervention group:
+ Folic acid 400 ug Placebo group:
d
+ Vitamin B12 500 ug + Vitamin D 15 u (600 IU)
+ Vitamin D 15 ug (600 IU)
Blood sampling
Follow up measurements
(October 2010- March 2013)

28. B-Proof: studie variabelen
Study variables Screening Baseline Follow-up
t s
-2 months 0 months 24 months
h n
Outcome variable
Fracture incidence Throughout the study via fracture & fall calendar
ig e
Descriptor variables
Blood tHcy, Cr x x
r k
Folate, vit B12, holoTC, MMA, vit D x x
y li
Bone turnover markers x x
p il
Cardiovascular markers x x
GWAS, methylation x x
o Z
Other markers x x
Body Height, weight, blood pressure x x
C .
Heel ultrasound (BUA and SOS) x x
Bone mineral density (VUmc, Erasmus MC) x x
C
Physical performance, Hand grip strength x x
.
IMT, DC, PWV, AIx (Erasmus MC)
r
Questionnaire Lifestyle habits (such as smoking and alcohol x
use); education level
d
Medicine and supplement use x x
Physical activity x x
MMSE, WLT x x
Other cognitive tests (WU) x x
Dietary assessment (WU) x x
MNA and SNAQ x x
Quality of Life x x

29. Vitamine C
t s
h n
ig e
• Essentieel vitamine, als antioxidant mogelijk effect
r k
y li
op botresorptie via remming activatie NF-kBeta
p il
o Z
• Nodig voor hydroxylatie van lysine en proline bij
C .
vorming stabiele triple helices van collageen
• Weefselstudies: stimulatie van AF, productie matrix
. C
collagenen en activiteit osteoblast en mineralisatie
dr
• Scheurbuik bij proefdieren:verlaagde botopbouw,
dunnere groeischijven, toegenomen botresorptie,
afgenomen botaanmaak en collageensynthese

30. Vitamine C: studies bij de mens
t s
h n
• In meerdere observationele studies positief
ig e
verband vitamine C inname en BMD van heup
r k
y li
en wervels, BMD verlies en reductie
p il
o Z
heupfracturen met name bij (ex) rokers of in
C .
subgroepen van inname calcium of vitamine E
of gebruik HRT
. C
• Geen gerandomiseerde gecontroleerde
dr
studies

31. Vitamine C: studies bij de mens
t s
h n
ig e
r k
y li
p il
C .o Z
. C
dr
[1] Sahni S e.a J Nutr. 2008;138:1931–1938.

32. Vitamine D
t s
h n
ig e
r k
y li
p il
C .o Z
. C
dr

33. Vitamine E
t s
h n
ig e
• Als antioxidant effect op vrije radiacaalvorming en
r k
mogelijk op botresorptie
y li
p il
• In dierstudies inname geassocieerd met
o Z
collageenproductie en anti-osteoporotische effecten
C .
• Maar: muizen met genetische vitamine E deficientie
C
hebben hoge BMD door lage botresorptie
.
• Muizen met suppletie α-tocopherol in dosis
dr
vergelijkbaar met supplement bij de mens hadden
afname BMD.
[1] Fujita K, Iwasaki M, et al. Nature Medicine. 2012; 18:589–594

34. Vitamine E stimuleert fusie osteoclasten
t s
h n
ig e
r k
y li
p il
C .o Z
. C
dr
[1] Fujita K, Iwasaki M, et al. Nature Medicine. 2012; 18:589–594

35. Vitamine E studies bij de mens
t s
h n
• Lage inname vit C en E geassocieerd met lage BMD en
ig e
toename heupfractuur risico vooral bij (ex) rokers
r k
y li
• Pilot studie (n-34): antioxidanten (600 mg vitamin E and
p il
o Z
1,000 mg vitamin C) voorkomen BMD verlies
vergelijkbaar met resistance training (Chuin, A. et al
C .
Osteoporosis int 2009)
. C
• Een RCT met 500 of 1000 mg vit C met 400 IU vitamine
r
E bij 90 ouderen toonde afname markers oxidatieve
d
stress en toename heup BMD na 1 jaar ivm placebo
(Ruiz-Ramos M, J Nutr Health Aging 2010)

36. Vitamine K
t s
h n
ig e
• Vetoplosbare vitamine als vitamine K1
r k
(Phylloquinone) gemaakt in planten (spinazie,
y li
broccoli, spruitjes) en vitamine K2
p il
o Z
(Menaquinones) vooral gevormd door
darmbacteriën. 90% in Westers dieet is K1
C .
• Co-factor voor carboxylatie van osteocalcine
C
• Vit K tekort of gebruik coumarines leidt to veel
.
undercarboxylated osteocalcine en lage BMD
dr
• Ook effecten op bot mogelijk via beïnvloeding
steroid en xenobiotische receptoren

37. Vitamine K: observationele
studies bij de mens
t s
h n
• Meerdere studies laten een relatie zien tussen
ig e
slechte vit K status (inname of spiegels) met
r k
y li
lage BMD, osteoporose en toegenomen
p il
o Z
farctuurrisico en hoge osteocalcine spiegels
C .
• Associaties tonen een sterker verband met
C
fractuurrisico dan met BMD of effecten op
r .
fracturen onafhankelijk van BMD
d

38. Vitamine K: interventie studies
bij de mens
t s
h n
• Consistente verlaging van undercarboxylated
ig e
r k
osteocalcine , inconsistente effecten op totaal
y li
osteocalcine en geen significante
p il
o Z
veranderingen van botturnover markers
C .
• Geen of gering effect op BMD
. C
dr

39. Vitamine K: interventie studies
bij de mens
t s
h n
• ECKO trial (n=440, osteopenie) met vitamine K1:
ig e
geen effect op verlies van BMD maar wel minder
r k
klinische fracturen en minder kanker. Underpowered
y li
voor fracturen.
p il
• Open label studie met Vitamine K2 (n=241): verlaging
C .o Z
klinische fracturen, geen stijging BMD
• OF studie (n> 4000) met calcium of calcium met
vitamine K2: Geen effect op nieuwe wervelfracturen.
. C
Post-hoc analyse effect bij mensen met > 5 baseline
r
wervelfracturen
d
• Metaanalyse meerdere kleine Japanse studies met
Vitamine K2 toont verlaagd fractuurrisico
Cheung AM, e.a. (ECKO trial): PLoS Med. 2008
Shiraki M e.a. J Bone Miner Res. 2000;15:515–521.
Inoue T e.a. JBMR 2009
Iwamoto J, Nutr Res 2009

40. Conclusies
t s
h n
• Milde hyponatriemie is mogelijk een nieuwe
ig e
risicofactor voor fracturen bij ouderen
r k
y li
• Studies naar relatie vitaminen en bot niet altijd
p il
consistent door:
C .o Z
– Nauwkeurigheid meting voeding
– Correlaties tussen inname of spiegels van vitaminen
C
onderling (we eten geen vitaminen maar voedsel)
r .
– Grote kans op “confounding” bij observationele studies
d
– Gebrek aan goede klinische studies

41. Conclusies
t s
h n
• Deficiënties van Vitamine A en B-vitaminen, Vitamine
ig e
C en K lijken ongunstig voor het bot
r k
• Dit geldt mogelijk niet voor vitamine E
y li
• Aangetoonde effecten van suppletie ontbreken
p il
o Z
veelal.
C .
• Mogelijke schadelijke effecten van hoge dosis
suppletie van vitamine A en E
C
• Effecten van trial naar suppletie Vitamine B12 en
.
folaat worden in 2013 verwacht
dr
• Voor effecten suppletie met vitamine K geen hard
bewijs

42. Thank you!
t s
h n
ig e
r k
y li
p il
C .o Z
. C
dr