Il documento analizza la fatica cognitiva nei pazienti affetti da sclerosi multipla, evidenziando la complessità della definizione e i vari aspetti neuropsicologici e neurobiologici associati. Si discute l'impatto della fatica cognitiva sulla performance durante compiti cognitivi e le differenze tra pazienti con e senza deficit cognitivi. Inoltre, lo studio utilizza tecniche di neuroimaging per valutare i patterns cerebrali e la connettività che influiscono sulla percezione della fatica nei pazienti affetti da sclerosi multipla.

1. COGNITIVE FATIGUE:
CLINICAL ASSESSMENT AND
FUNCTIONAL NEUROIMAGING
STUDIES
TOP SEMINARS IN MULTIPLE SCLEROSIS
MAY 2010 SORRENTO
ADA FRANCIA
Dipartimento di Scienze
Neurologiche

2. Outline
Definizione di Fatica cognitiva
Background sulla fatica nella Sclerosi multipla
Background sulla Fatica cognitiva
Neuroimaging e fatica
Assesment neurocognitivo e fatica
Il nostro studio
(presupposti teorici e risultati)
Conclusioni

3. Definizione di Fatica cognitiva
Background sulla fatica nella Sclerosi multipla
Background sulla Fatica cognitiva
Neuroimaging e fatica
Assesment neurocognitivo e fatica
Il nostro studio
(presupposti teorici e risultati)
Conclusioni

4. Definizione I - 1998
fatica energetica
‘soggettiva’ perdita fisica o mentale che è
percepita dal paziente e caregiver e che
interferisce con le usuali e desiderate attività’
(MS council for Clinical Practice Guidelines )
ma….

5. Definizione II – 1988
sintomo che interferisce con le attività
quotidiane ed è ‘percepita’ come diversa dalla
stanchezza provata dal paziente prima della
malattia
(Krupp 1988 Arch Neur)
ma…

6. Definizione III – 2003
stanchezza:
“la consapevolezza di una capacità
diminuita di attività mentale fisica e/o
dovuta a uno squilibrio nella
disponibilità, utilizzo e/o il ripristino
delle risorse necessarie per svolgere
l'attività”
(Aaronson et al, 2003)

7. altre definizioni di fatigue
1.Physical or mental weariness resulting from exertion.
2.Something, such as tiring effort or activity, that causes
weariness: the fatigue of a long hike.
3.Physiology The decreased capacity or complete inability of
an organism, an organ, or a part to function normally
because of excessive stimulation or prolonged exertion.
4.The weakening or failure of a material, such as metal or
wood, resulting from prolonged stress.
5.Manual or mental labor, such as barracks cleaning, assigned
to soldiers.

8. DEFINIZIONE ‘OPERATIVA’
‘Evidenza oggettiva di una esperienza soggettiva
di difficoltà cognitive’
Task uditivo semplice e complesso
Il pattern del segnale BOLD osservato in pz con CFS può riflettere networks
operanti in condizioni di aumentato sforzo mentale.
..dimostrazione di un aumentata allocazione di risorse quando informazioni più
complesse di tipo uditivo devono essere processate, task spesso effettuato
nella vita quotidiana.

9. Definizione di Fatica cognitiva
Background sulla fatica nella Sclerosi multipla
Background sulla Fatica cognitiva
Neuroimaging e fatica
Assesment neurocognitivo e fatica
Il nostro studio
(presupposti teorici e risultati)
Conclusioni

10. la fatica motoria è un sintomo frequente nei
pazienti affetti da Sclerosi Multipla.
Freal JE, Kraft GH, Coryell JK. Symptomatic
fatigue in multiple sclerosis. Arch
Phys Med Rehabil. 1984;65(3):135-138.
lifetime prevalence: 70-95%

11.  Numerosi studi sono stati condotti alla ricerca di un possibile substrato neurobiologico, non
ritrovando nessun correlato con la patologia della sostanza bianca (Bakshi R, et al.. 1999)
 Discordanti i risultati che riguardano l’impatto dell’atrofia cerebrale sulla fatica (Marrie et al 2007)
 Roelcke e colleghi nel ’97 hanno dimostrato una riduzione del metabolismo del glucosio soprattutto
a livello della corteccia frontale e dei gangli della base, e per primi si sono chiesti se le
disconnessioni di specifici network cortico-sottocorticali potessero sottostare alla presenza della
Fatica. (Roelcke et al 1997)
 La fRMN dimostra dei pattern di attivazione anomali, soprattutto a livelllo dei nuclei della base e
dei lobi frontali e parietali durante l’esecuzione di tasks motori o cognitivi (Tartaglia et al 2008)
 In DTi nessuna differenza significativa tra pazienti con e senza fatica (Codella et al. 2002)
 L’atrofia corticale del lobo parietale ha la più forte correlazione con la fatica. Vista
l’implicazione della corteccia parietale posteriore nella pianificazione motoria e
nell’integrazione delle informazioni da diverse fonti, disfunzioni negli aspetti superiori
del controllo motorio possono avere un ruolo nel determinare la fatica nella Sclerosi
Multipla. (Pellicano et al 2010)

12. Definizione di Fatica cognitiva
Background sulla fatica nella Sclerosi multipla
Background sulla Fatica cognitiva
Neuroimaging e fatica
Assesment neurocognitivo e fatica
Il nostro studio
(presupposti teorici e risultati)
Conclusioni

13. FATICA
CENTRALE PERIFERICA
MENTALE
(COGNITIVA)

15. Digit span visivo modificato durante fMRI in pazienti e controlli sani
‘Curva dell’apprendimento’ osservata per entrambi i gruppi
Ma..
Una attivazione cerebrale aumentata può rappresentare lo ‘sforzo’(i.e. la fatica cognitiva)
per svolgere adeguatamente task specifici in pazienti afetti da SM.
E’ possibile che questo sforzo extra non rappresenti necessariamente una ‘compensazione’
ma possa effettivamente rappresentare una ‘fatica cognitiva’ (non discriminate nel presente
studio)
Alcuni studi riportano una minor attivazione in pathways corticali e sottocorticali. E’
possibile che differenti networks neurali sottendano alla fatica motoria e alla fatica
cognitiva, derivandone diversi patterns di attivazione.

16. FATICA PERCEPITA :
Regione parieto-temporale dx ATTENZIONE(alerting,orienting)
Corpo calloso (lobi bifrontali,
area suppelmentare motoria) EXECUTIVE NETWORK
Sincronizzaione
Corteccia prefrontale dorsolaterale VERBAL WORKING MEMORY
Percezione della fatica correlata alla compromissione delle
connettività nel network attentivo (alerting and executive)
1)Risultato di una aumentata richiesta di energia di
lavoro atta ad ottenere risultati di prestazioni richieste
2)Ridotta sincronizzazione da distruzione di networks
cerebrali

18. L’arricchimento culturale nel corso della vita (educazione e vocabolario) aiuta a ridurre l’impatto
negativo delle patologie encefaliche sulla sfera cognitiva (Bennett et al 2002)
E’ associato con una efficienza cerebrale che provvede a una ‘riserva cognitiva’ contro ‘impairment
cognitivo legato alla malattia (Stern et al 2002, 2005). Vale a dire, quando i processi cognitivi sono
inficiati da patologie encefaliche, individui con una maggiore efficienza cerebrale precedente alla
patologia, possono fronteggiare meglio i deficit cognitivi acquisiti, senza quindi manifestare un
impairment cognitivo. Esistono vari studi per dimostrare ciò, ma quelli che hanno utilizzato la fMRI
si limitano a campioni di pazienti sani (Stern 2009)
…
I pazienti con SM dimostrano un maggior reclutamento della corteccia prefrontale e maggiore
deattivazione del default resting state network per mantenere una performance cognitiva simile ai
controlli sani.
Nei sani vi è una riduzione dell’attivazione nel default network con task più complessi e
coinvolgimento prefrontale.
Inefficace pattern di attività cerebrale nei pz SM.
L’ipotesi della riserva
cognitiva aiuta a spiegare
l’incompleta relazione tra le
patologie dell’encefalo e lo
stato cognitivo in pazienti con
patologie neurologiche (come
AD E SM)

19. L’arricchimemto culturale è associato positivamente all’attività del default network
in fMRI e negativamente con il reclutamento prefrontale in pz SM durante un
task semplice, suggerendo che l’arricchimento culturale è relato a patterns di
attività cerebrale anche in assenza di deficit cognitivi rilevabili.
Differenze ‘arricchimento-relato’ durante le performances cognitive emergono
durante task più complessi.
L’attività nel default network è ridotta nei pazienti affetti da patologie
neurologiche.
L’attività del default network è fortemente correlata alla riserva
cognitiva/arricchimento culturale (minor reclutamento prefrontale, maggior
mantenimento del default network).
Perciò, il pattern identificato come attività cerebrale associata all’arricchimento
culturale media quasi completamente la relazione tra l’arricchimento intellettuale
e l’efficienza cognitiva, supportando l’ipotesi degli autori che rappresenta le basi
neurali della riserva cognitiva.
I pazienti SM con maggior espressione di tale network sembrano fronteggiare meglio
la patologia prima di manifestare un deficit cognitivo.

20. Definizione di Fatica cognitiva
Background sulla fatica nella Sclerosi multipla
Background sulla Fatica cognitiva
Neuroimaging e fatica
Assesment neurocognitivo e fatica
Il nostro studio
(presupposti teorici e risultati)
Conclusioni

21.  scopo della neuropsicologia:
studiare i processi cognitivi correlandoli con i meccanismi
anatomo-funzionali che li sottendono.
rilevare le manifestazioni comportamentali delle funzioni
cerebrali compromesse o preservate.
 metodologia:
tecniche specializzate (compresa l’osservazione) nel
cogliere la relazione comportamento-cervello.

22. La prevalenza dei disturbi cognitivi nella Sclerosi
Multipla (SM) è stimata dal 40 al 65% dei casi.
Il pattern neuropsicologico è prevalentemente
caratterizzato da deficit di memoria, attenzione e
concentrazione, velocità di elaborazione delle
informazioni, fluenza verbale, e dalla sindrome
disesecutiva (Amato, 2004)

23. nei pazienti SM, la fatica riferita correla
significativamente con la depressione ma non
con la capacità cognitiva

24. 1995 Due gruppi affetti da SM con e senza cognitive impairment, comparati a
soggetti sani su un task di attenzione, che prevedeva il riconoscimento di due
lettere target in una riga di lettere. A differenza del gruppo di controllo,
entrambi i gruppi affetti da SM non sono riusciti a velocizzare la risposta nel
tempo, e ciò è stato attribuito alla fatica cognitiva.(Kujala P, et al)
2000 Confronto tra pazienti affetti da SM e soggetti sani in un calcolo mentale
prolungato cognitivamente faticoso, che prevedeva giudicare se le somme erano
corrette . I pazienti mostravano un peggioramento, i sani una sorta di
‘addestramento’(Krupp LB, et al)
2003 Confronto tra pazienti durante periodi di grave e moderata fatica soggettiva
senza alcuna differenze oggettive su diversi test cognitivi, tra cui l'attenzione
selettiva, la pianificazione e la lista delle 15 parole di Rey (Parmenter et al)
2004 Un'ulteriore prova della fatica cognitiva è stata fornita dalla constatazione
che il gruppo MS eseguiva significativamente peggio rispetto al gruppo di
controllo i test della memoria visiva, memoria verbale e fluenza verbale ripetuti
alla fine della sessione, nonostante nessuna differenza in termini di prestazioni
su queste prove all’'inizio della sessione. Un recente studio ha anche descritto
una fatica cognitiva nel corso del tempo utilizzando il PASAT (Bryant, et al)
Due studi di confronto tra mild SM e gruppi di controllo non hanno trovato
differenze nella somministrazione ripetuta di compiti, incluso il PASAT (Beatty
et al . 2004. Johnson et al 1997)

25. DISCORDANZE
Diversa sensibilità e specificità dei parametri di valutazione e alla durata
delle sessioni di test?
E’ possibile che non tutte le misure scelte fossero sufficientemente
impegnative per indurre una fatica cognitiva.
Braver et al (1997) suggeriscono fortemente che le attività con un
maggiore domanda di lavoro di memoria, attivino maggiormente aree
cerebrali in regioni come la corteccia prefrontale dorsolaterale, una
delle aree che è stata correlata alla fatica cognitiva. (Roelke U, 1997).
Stadio di progressione della malattia (la maggior parte degli studi esistenti
sulla fatica cognitiva hanno utilizzato pazienti con SM di gravità lieve o
moderata) . Sintomo in coerenza con la fase della malattia?.
Può giocare un ruolo minore nei pazienti che hanno una maggiore disabilità
fisica? (è meno manifesta come conseguenza di un relativamente
limitato stile di vita, o perché è compensata dalla gravità della disabilità
fisica, in questa fase della malattia)
.

26. Confronto tra gruppo di pazienti affetti da SM in fase avanzata e
soggetti sani su valutazione della fatica soggettiva e di test
neuropsicologici, per stabilire qualsiasi effetto della fatica
cognitiva.
Solo una debole evidenza di ‘declino della performance’in uno sforzo
cognitivo continuativo (n-back), che può rappresentare una
evidenza di fatica cognitiva.
Forse sessioni di test più lunghe o impegnative indurrebbero una più
marcata fatica cognitiva in pz con SM più avanzata.
Potrebbe anche essere che la fatica cognitiva giochi un ruolo
relativamente minore rispetto ad altri sintomi caratteristici
delle fasi più avanzate.

27. Definizione di Fatica cognitiva
Background sulla fatica nella Sclerosi multipla
Background sulla Fatica cognitiva
Neuroimaging e fatica
Assesment neurocognitivo e fatica
Il nostro studio
(presupposti teorici e risultati)
Conclusioni

28. Studio di fMRI in pazienti con
Sclerosi multipla e fatica cognitiva.
Studio caso-controllo

29. Pazienti e metodi
24 pazienti con SM destrimani
Criteri di inclusione:
RR-MS,
EDSS<3,
età>18yrs,
Scolarità≥13 anni
Criteri di esclusione:
altre patologie internistiche,
non terapia steroidea nei tre mesi precedenti,
non segni clinici o radiologici di attività di malattia,
assenza di fatica motoria, deficit cognitivi, disturbi
psicopatologici
12 soggetti sani(pari sesso ed età)‫‏‬
5

30. Valutazione neurologica e neuropsichiatrica:
EDSS, Beck Inventory scale, Hamilton A e D, CGI
Valutazione neuropsicologica
Performance di memoria (The Rey auditory verbal learning test, Story Recall Test, Digit Span, Rey-Osterrieth,
Complex Figure Test Recall, ), abilità visuo-spaziali (Rey-Osterrieth Complex Figure Test), funzioni a ttentive ed
esecutive (trial making test A-B, Stroop Color Word Interference, Test Digit Span, Fas, London Tower, )
Valutazione della fatica non-cognitiva
FSS, Modified Fatigue Impact Scale (MFIS). Solo pz con FSS scores =4 sono stati arruolati. Risultati dalle
sottoscale fisiche per escludere pazienti con fatica motoria. Cut off value di 10 per escluderepazienti con fatica
motoria.
Valutazione della fatica cognitiva
PFS (piper fatigue scale, range 0-65) and IFS (Iowa fatigue scale, range 0-55). Per entrambi I test è stato
usato un cut-off value per classificare I pz con SM come FMS e noFMS rispettivamente di ≥ 26 (FMS) and ≤ 25
(noFMS) per la PFS, e di ≥ 40 (FMS) to ≤ 39 (noFMS) per la IFS.

31. Group age Sex
(m/f)
EDSS Time since
onset
FSS MFIS IFS PFS
CS 35.5 (25-48) 5/5 - - 4 (2-6) 10 (7-12) 18 (13-25) 20 (15-22)
NoFMS 35 (23-53) 3/9 1 (0-2) 5 (2-9) 6.5 (2-9) 13 (9-15) 20.5 (12-27) 21.5 (14-24)
FMS 36 (21-52) 2/10 1 (0-2) 5 (2-25) 6 (1-11) 11 (8-17) 47 (42-54) 33 (27-41)

32. NP (15 giorni prima dello studio fMRI)
Valutazione neurologica e neuropsicologica
Valutazione PFS e IFS (fatica cognitiva nell’ultimo mese)
VAS-f0 (fatica cognitiva al momento dell’esame fMRI0)
fMRI0 (task cognitivi PASAT e n-back)
Esercizi affaticanti
VAS-f1 (fatica cognitiva al momento dell’esame fMRI1)
fMRI1 (task cognitivi PASAT e n-back)
Esame di RM convenzionale

33. CS SMF NFSM
Lista delle 15 parole di
Rey
50.3 41.2 43.3
Lista delle 15 parole di
Rey (recall)
11.8 10.63 11.5
TMTA 28.1 31.8 30.5
TMTB 46.8 51.6 49.2
Digit Span avanti 6 5.7 5.3
Digit Span indietro 5.1 4.6 4.6
Figura Complessa di Rey 30.6 30.2 30.2
Figura Complessa di Rey
(recall)
28.2 24.2 25.5
Fluenza 35.6 31.3 32.4
Stroop Test 1 23.6 26.4 27.8
Stroop Test 2 25.2 25.7 26.7
Stroop Test 3 49.5 57.3 55.1
Torre di Londra 35 30.5 32.2

34. Esercizi affaticanti
I tre gruppi sono stati sottoposti ad una serie di prove
affaticanti che andavano a stressare i processi di memoria
e di attenzione.
Esercizi costruiti ad hoc partendo dai presupposti teorici delle
neuroscienze cognitive e lo sviluppo della riabilitazione
cognitiva (Cochrane Review,2008)

35. PRESUPPOSTI TEORICI
 neuroplastiictà non solo dopo lesioni in fase di sviluppo ma anche
nell’adulto con sviluppo completato (Galvan 2010)
 modello di modularità dell’organizzazione cognitiva:
la riorganizzazione strutturale si associa a riarrangiemento
funzionale della corteccia sensoriale e motoria (Pons, 1991)
 superamento della concezione di periodo critico per la
riorganizzazione delle mappe neuronali
 variazioni dinamiche negli studi di neuroimaging funzionale delle
rappresentazioni cerebrali legate all’apprendimento di compiti
specifici nell’uomo (Chollet e Weiller, 1994; Belyn 1996)

36. fMRI: Sequenza EPI FFE T2* pesata (TR/TE 3000/50, FA
= 90°, spessore 4 mm, gap 0, 25 scansioni, nsa 1, matrice
64x64, FOV 24cm)
Task cognitivo : n-back e PASAT presentati nella
modalità uditiva. Risposte errate o mancate registrate
per ogni soggetto.
Schema a blocchi in cui 3 blocchi di 60 secondi 2-back
erano alternati a 3 blocchi di 60 secondi di 0-back
acquisizione
2-back 2-back2-back
da scartare 0-back 0-back 0-back
2-back: O G O M C A C F
B F
0-back: A P B F G A P M A
T

37. Dati di fMRI analizzati con SPM5
Immagini riallineate, normalizzate e smussate
Mappe statistiche parametriche dell’attivazione
Attivazione di ogni soggetto
Analisi di gruppo per pazienti e controlli allo studio di fMRI0 e fMRI1
(one sample t-test)
Analisi tra gruppi per pazienti e controlli tra lo studio di fMRI0 e fMRI
(paired t-test)
Analisi di regressione tra attivazione e scale della fatica (IFS e VAS-f) e
con i dati della performance (multiple regression analysis)
Cluster di voxel a p<0,05 corretto per comparazione multiple a livello di
cluster sovraimposti sulle immagini anatomiche volumetriche

38. Risultati
Group VAS-f0 VAS-f1 Performance
n-back0
Performance
n-back1
Peformance
pasat0
Performance
pasat1
CS 5.75 (4-7) 8.75 (4-10) 4.8±4 3.8±2.6 4±4.8 1.5±1.65
NoFMS 3 (0-5) 4 (3-6) 4.2±5 4±4 7.6±2.2 4.4±1.6
FMS 9 (7-10) 10 (9-10) 10.8±7 9.9±6 11±7.3 11.2±6.4
Performance is calculated as the percentage of missed or wrong answers

39. fMRI durante PASAT prima degli esercizi affaticanti
CS NoFMS FMS
FMS>NoFMS>CS

40. CS NoFMS FMS
fMRI durante PASAT dopo esercizi affaticanti
FMS>NoFMS>CSCS

41. CS
FMRI durante PASAT prima e dopo affaticamento
NoFMS
FMS
Non differenze
significative
nell’attivazione.
Miglioramento
della
performance
Non differenze
significative
nell’attivazione.No
miglioramento della
performance
(peggioramento)
Aumento
significativo
dell’attivazione.
Miglioramento
della
performance

42. NoFMS
CS
FMRI durante n-back prima e dopo affaticamento
FMS

43. CS
FMRI durante n-back prima e dopo affaticamento
n-back0<n-back1

44. FMRI durante n-back prima e dopo affaticamento
FMS
N-back0>n-back1
Associato a performance
peggiore

45. Pz no fatica, nback 2, percentuale errori, correlazione diretta

46. Percentuale errori nback 2, suddivisione in 4 gruppi dei pz fatica

47. Definizione di Fatica cognitiva
Background sulla fatica nella Sclerosi multipla
Background sulla Fatica cognitiva
Neuroimaging e fatica
Assesment neurocognitivo e fatica
Il nostro studio
(presupposti teorici e risultati)
Riflessioni e futuro

48. Riflessioni
Pazienti SM in assenza di deficit cognitivi con fatica cognitiva mostrano
un aumento dell’attivazione sia rispetto ai pazienti SM senza fatica che
rispetto ai normali
Tale aumento è presente sia prima che dopo un test mentalmente
affaticante
E’ presente sia durante il task n-back che durante il PASAT
Utilità della valutazione del livello di fatica cognitiva nei pazienti SM
sottoposti a studi fMRI e task cognitivi…..

50. A mapping of the 10 primary functional networks shown in Fig.
Smith S M et al. PNAS 2009;106:13040-13045
©2009 by National Academy of Sciences

51. Ten well-matched pairs of networks from the 20-component analysis of the 29,671-subject
BrainMap activation database and (a completely separate analysis of) the 36-subject resting
FMRI dataset.
Smith S M et al. PNAS 2009;106:13040-13045
©2009 by National Academy of Sciences

52. Eight well-matched pairs of networks in visual areas (1–870), and 2 pairs from the
sensorimotor areas (9, 1070), from the 70-component analyses of the BrainMap activation
database and the resting FMRI dataset.
Smith S M et al. PNAS 2009;106:13040-13045
©2009 by National Academy of Sciences

53. Controlli
MS-NoFatica
MS-Fatica

54. Riabilitazione cognitiva
obiettivi della riabilitazione
Ricostituzione delle funzioni
cognitive compromesse
Strategie di compenso
I.H. Robertson, Current Opinion in Neurology, 1999

55.  Sulla base delle evidenze a favore di una
plasticità cerebrale dipendente
dall’esperienza, gli obiettivi principali della
riabilitazione cognitiva potrebbero essere:
- ricostituire le funzioni cognitive
compromesse
- costruire strategie di compenso
 Attraverso procedure efficaci basate sui
presupposti teorici delle neuroscienze
cognitive e sui risultati degli studi
sperimentali
 Con quali mezzi e quali priorità per i
terapisti della riabilitazione?

56. Variabili neurobiologiche da considerare:
POTENZIALE PLASTICO DEL SISTEMA NERVOSO
concezioni classiche
riorganizzazione funzionale del SNC in periodi critici
es. sviluppo del substrato nervoso della visione binoculare nelle prime
settimane di vita
nuovi modelli
deprivazioni sensoriali
apprendimento di particolari abilità
riorganizzazione funzionale nell’adulto dopo lesioni del SNC
(riduzione/aumento delle informazioni dalla periferia ai centri nervosi)

57. Apprendimento di particolari abilità
 cambiamenti reversibili sostenuti dall’elevata dinamicità
connessionale del cervello anche in età adulta
(es. espansione della rappresentazione nella corteccia
somatosensitiva delle mammelle nei ratti durante l’allattamento)
 mutamenti dinamici delle rappresentazioni cerebrali legate
all’apprendimento di compiti specifici nell’uomo
(es.: rappresentazione somatosensitiva delle dita della mano sinistra
in suonatori di archi, lettori di Braille)
allenamento e corretta esecuzione di un determinato
compito che modificano il SN al fine di ottimizzarlo
un esercizio strenuo ed improprio induce cambiamenti
neurali in senso disorganizzativo, quindi dannoso
malattie professionali da iperuso (es. crampo dello scrivano)

58. Futuro
Comprensione delle discrepanze tra studi
Attivazione e deattivazione
fMRI del resting –state
Correlazioni con indici di danno strutturale (LL, MRS, DTI, atrophy)
Studi sull’effetto delle terapie

59. OUR BRAIN IS A NETWORK

60. Grazie!!!
HANNO LAVORATO CON ME:
F. Caramia
S.Pontecorvo
M.E.Quartuccio
E.Tinelli
…….ed‫‏‬insieme‫‏‬a‫‏‬loro‫‏‬vi‫‏‬ringrazio‫‏‬per‫‏‬
l’attenzione.