Документ описывает способ лечения костно-суставного туберкулеза с использованием трансдермального липосомального препарата, который повышает эффективность терапии, снижает побочные эффекты и уменьшает дозы противотуберкулезных препаратов. Изобретение включает химиотерапию с одновременным применением препарата, содержащего липосомы фосфатидилинозитола и противотуберкулезные средства, втираемого в кожу два раза в день. Проведенные исследования показали улучшение клинического состояния пациентов по сравнению с традиционными методами лечения.

1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) A4 (11) 29365
(51) A61K 9/127 (2006.01)
A61K 31/4965 (2006.01)
A61K 44/09 (2006.01)
A61K 31/133 (2006.01)
A61P 31/06 (2006.01)
МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ
(21) 2014/0184.1
(22) 18.02.2014
(45) 25.12.2014, бюл. №12
(72) Гильманов Мурат Курмашевич; Гильманова
Сауле Муратовна; Бегзат Аскар Нагиулы;
Туткышбаев Серик Оспанович; Абилдаев Тлеухан
Шилдебаевич; Аманжолова Лайла Кусайыновна
Жумаш Темирали Айнабекович
(73) Республиканское государственное казенное
предприятие "Национальный центр проблем
туберкулеза" Министерства здравоохранения
Республики Казахстан
(56) Предварительный патент РК №16580,
15.12.2005г
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КОСТНО-
СУСТАВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА
(57) Изобретение относится к медицине, а именно к
фтизиатрии, и может быть использовано для
лечения костно-суставного туберкулеза (КСТ).
Способ лечения костно-суставного туберкулеза
включает химиотерапию противотуберкулезными
препаратами и дополнительное нанесение на кожу
трансдермального липосомального препарата в
виде мази, содержащего липосомы
фосфатидилинозитола, загруженные
противотуберкулезными химиотерапевтическими
средствами первого ряда, который втирают в кожу 2
раза в сутки, в дозе 1,0 - 2,0 г в течение -2-3 месяцев,
в зависимости от площади очага поражения.
Предлагаемый способ повышает эффективность
лечения КСТ, снижает побочные эффекты терапии,
уменьшает дозы и токсичность применяемых
противотуберкулезных препаратов при
одновременном сокращении сроков лечения.
(19)KZ(13)A4(11)29365

2. 29365
2
Изобретение относится к медицине, а именно к
фтизиатрии, и может быть использовано для
лечения костно-суставного туберкулеза (КСТ).
Удельный вес костно-суставного туберкулеза в
структуре внелегочного туберкулеза на протяжении
многих лет занимает ведущее место. Данный
показатель и на сегодняшний день так же остается
достаточно высоким. Как известно из литературных
источников, при выявлении внелегочного
туберкулеза врачи-фтизиатры испытывают
определенные трудности при лечении данного
заболевания.
Сложность диагностики костно-суставного
туберкулеза, как среди детей, так и среди взрослых в
большинстве случаев приводит к позднему
выявлению заболевания, что, в свою очередь,
снижает эффективность консервативного лечения и
приводит к применению травматичных,
радикальных хирургических вмешательств и
наиболее часто приводит к потере двигательной
активности и инвалидизации пациента.
Больные КСТ нуждаются в длительной терапии
противотуберкулезными препаратами (ПТП). При
этом одной из проблем современной фтизиатрии
являются их многочисленные побочные действия,
что нередко приводит к ограничению их
применения, а иногда и к отмене. При пероральном
введении, ПТП с задержкой достигают очага
поражения, особенно в костной ткани, а так же
частично инактивируются в желудочно-кишечном
тракте.
В связи с вышесказанным, актуальной
проблемой фтизиатрии является разработка новых,
более эффективных способов комплексной терапии
КСТ.
Известен способ хирургического лечения костно-
суставного туберкулеза, включающий некрэктомию,
резекцию очага деструкции в пределах здоровой
ткани, обработку полости раствором антисептика и
туберкулостатического препарата, замещение
образовавшегося костного дефекта, при этом в
качестве антисептика используют 1% раствор
бетадина, а замещение костного дефекта
осуществляют гранулами коллапана.
(Инновационный патент РК №258488, МПК 8
МПК 8 А61В 17/88, А61K 33/00, А61K 33/18, дата
публикации 19.05.2012г.).
Однако хирургическое лечение КСТ применяется
на поздних, запущенных стадиях поражения, когда
консервативная терапия уже не эффективна.
Известен способ лечения костно-суставного
туберкулеза, включающий воздействие постоянным
магнитным полем на очаг туберкулезного
поражения, при этом предварительно в костный
очаг вводят лекарственную смесь, содержащую
10,0 мл 0,25% новокаина и 1,5 мл 10%
противотуберкулезного препарата - изониазида,
введения осуществляют через 2 дня, курс лечения 7-
10 процедур. Магнитотерапию осуществляют путем
накладывания магнитофоров, взрослым на 15 минут,
детям - на 8-10 минут.
(Предварительный патент РК №18596, МПК 8
А61K 31/00, А61K 38/00, А61N 2/00, дата
публикации 05.05.2007г.).
Недостатком данного способа является его
инвазивность, так как введение препаратов в
костный очаг достаточно болезненная процедура.
Известен способ лечения туберкулеза,
включающий применение лецитиновых липосом,
нагруженных рифампицином. Лечение туберкулеза
по известному способу осуществлялось путем
прямых инъекции нагруженных липосом
непосредственно в инфицированный орган.
(Патент РФ №2238091, МПК 8 А61K 9/127, А61Р
31/06, дата публикации 10.10.2004 г.)
Серьезными недостатками этого способа
является то, что лецитиновые липосомы не имеют
заряда и обладают сильной гидрофобностью,
вследствии чего, они легко агрегируют вызывая
опасность тромбоза. Кроме того, инъекционные
введения липосом не позволяют создать
равномерное обеспечение антибиотиками всего
инфицированного органа, также сама инъекция
наносит травмы больному органу.
Известен способ лечения туберкулеза костей и
суставов, включающий химиотерапию
противотуберкулезными препаратами, вводимыми
перорально, внутримышечно и внутривенно, при
этом дополнительно вводят 1,0мл 1% спиртового
раствора нитроглицерина, который растворяют в
200,0 мл. 0,9% физиологического раствора и 60 мг
вазопростана (ампростадила), который растворяют в
250,0 мл. 0,9% физиологического раствора,
внутривенные введения препаратов №5 чередуют.
(Предварительный патент РК №16580, МПК 8
МПК 8 А61K 31/00, А61K 31/21, А61Р 31/06, дата
публикации 27.09.2005г.).
Недостатком является то, что ПТП, вводимые
перорально, с задержкой достигают костного очага
поражения, а в/венные введения вазопростана,
особенно в комбинации с другими препаратами, что
имеет место в данном способе, могут вызвать ряд
побочных действий, в том числе и на костную
систему. Способ противопоказан при
инфильтративных процессах в легких, которые
очень часто сопутствуют КСТ.
Задачей изобретения является разработка
способа лечения костно-суставного туберкулеза.
Технический результат - повышение
эффективности лечения КСТ, снижение побочных
эффектов терапии, уменьшение дозы и токсичности
применяемых противотуберкулезных препаратов
при одновременном сокращении сроков терапии
туберкулеза.
Указанный технический результат достигается
тем, что в способе лечения туберкулеза костей и
суставов, включающем химиотерапию
противотуберкулезными препаратами,
отличительной особенностью, согласно
изобретению является то, что дополнительно
наносят на кожу трансдермальный липосомальный
препарат в виде мази, содержащий
липосомы фосфатидилинозитола, загруженные
противотуберкулезными химиотерапевтическими

3. 29365
3
средствами первого ряда, который втирают в кожу 2
раза в сутки, в дозе 1,0 - 2,0 г в течение - 2 - 3
месяцев, в зависимости от площади очага
поражения.
Трансдермальный липосомальный
лекарственный препарат для лечения туберкулеза,
содержит активные вещества -
противотуберкулезные химиотерапевтические
средства первого ряда и вспомогательные вещества
- липосомы фосфатидилинозитола размером менее 1
мкм, изготовленные из полярного, заряженного
фосфолипида, оболочка которых укреплена
глютаматдегидрогеназой и скваленом, при
следующем соотношении компонентов мг/мл:
изониазид - 0,005-0,02 мг/мл, пиразинамид - 0,005-
0,02 мг/мл, этамбутол - ,005-0,02 мг/мл,
фосфатидилинозитол - 1 мг/мл,
глютаматдегидрогеназа - 2 - 4 мг/мл, сквален -
1 мг/мл.
Основу микрокапсул составляет
фосфатидилинозитол (ФИ), представляющий собой
шестиатомный спирт - инозитол, соединенный с 3-м
атомом глицерола, к 1 и 2 углеродному атому
которого присоединены две жирные кислоты с
четным числом углеродных атомов от С12 до С22.
Так как ФИ имеет отрицательный заряд, то поэтому
получаемые микрокапсулы заряжены отрицательно.
Вследствие наличия отрицательного заряда они
отталкиваются друг от друга и поэтому не способны
к агрегации. Для придания гидрофильности,
прочности и стабильности микрокапсул в ФИ
мембраны встраивают молекулы
глютаматдегидрогеназы. Кроме того препарат
содержит сквален - углеводород тритерпенового
ряда, принадлежащий к группе каротиноидов.
Сквален скрепляет ламелярные слои липосом между
собой, таким образом играет стабилизирующую
роль в структуре капсул. Сквален легко проникает
через кожу внутрь организма, воздействует на весь
организм и является мощным иммуностимулятором.
Препарат быстро проникает через кожу к очагу
поражения. Не имеет запаха, не пачкает одежду, то
есть удобен в применении.
Способ осуществляют следующим образом.
Химиотерапию противотуберкулезными
препаратами осуществляют в стандартизированном
I режиме в интенсивной фазе. Одновременно
трансдермально наносят липосомальную мазь на
область пораженного позвоночника, сустава или
лимфоузла. В 1 г мази содержится 100 мг активного
вещества. В зависимости от площади очага
поражения применяют1,0 - 2,0 г мази тонким слоем,
осторожно втирая в кожу над очагом поражения 2
раза в сутки. Максимальная суточная доза мази - 4 г.
Курс лечения - 2 - 3 месяца. После нанесения мази
необходимо вымыть руки.
Предлагаемый способ прошел апробацию в
Национальном центре проблем туберкулеза МЗ РК.
Ниже представлены результаты лечения больных
костным туберкулезом с использованием
трансдермального липосомального лекарственного
препарата.
В рамках первой фазы клинического испытания
под наблюдением находилось 2 группы пациентов с
туберкулезным спондилитом и гонитом в период
активной стадии в возрасте от 18 до 55 лет.
В основную группу вошло 10 больных,
получавших стандартизированный I режим
противотуберкулезной терапии в интенсивной фазе,
одновременно им назначался трансдермально
липосомальный лекарственный препарат на область
пораженного позвоночника или сустава. В
контрольной группе было так же 10 больных,
получавших стандартизированный I режим
противотуберкулезной терапии в интенсивной фазе
без применения нового трансдермального
липосомального лекарственного препарата.
Лечение в обеих группах проводилось на фоне
дезинтоксикационной, общеукрепляющей терапии,
а также традиционного физиотерапевтического
лечения.
Возрастно-половой состав больных представлен
в таблице 1.
Таблица 1
Возрастно-половой состав больных в сравниваемых группах
Основная группа (n-10) Контрольная группа (n-10)Возраст
Муж Жен Муж Жен
18-25 5 2 3 3
26-35 1 2 2 1
36-55 1 1 1 1
Итого 7 3 6 5
В исследуемых группах преобладали больные от
18-25 лет мужского пола, с идентичной
локализацией и распространенностью процесса, без
сопутствующих патологий. В таблице 2
представлены данные гемограммы у больных в
исследуемых группах.
Таблица 2
Показатели периферической крови у больных в сравниваемых группах
Показатель Основная группа (n-10) Контрольная группа (n-10)
Гемоглобин 110±2,15 108±2,7 р≤0,05
Эритроциты 4,08±2,6 4,16±2,56 р≤0,01

4. 29365
4
Показатель Основная группа (n-10) Контрольная группа (n-10)
Тромбоциты 376,8±2,3 349±2,0 р≤0,05
Лейкоциты 10,3±2,0 9,9±2,06 р≥0,05
Лимфоциты 34±2,2 31±2,02 р≤0,05
Эозинофилы 2,4±2,06 3,1±2,01 р≤0,05
Моноциты 7.4±2,1 7,6±1,9 р≤0,05
Сегментоядерные 56±2,7 51±3,0 р≤0,01
СОЭ 34±2,04 37±2,5 р≤0,05
Изменения в клиническом анализе крови были
идентичными в сравниваемых группах и в 73,3%
случаев характеризовались: снижением уровня
гемоглобина, который в среднем составлял -
110±2,78 г/л, количества эритроцитов -
4,08±2,06×1012
, умеренным лейкоцитозом - до
10,3±1,5×109
и в 76,0% случаев повышением уровня
СОЭ до 37,0 ±2,05 мм в час.
В процессе лечения у больных в сравниваемых
группах проводилось определение концентрации
лекарственных противотуберкулезных препаратов
первого ряда в крови. Определение достоверности
концентрации ПТП проводилось разработанным
нами «способом определения концентрации
противотуберкулезных препаратов первого ряда у
больных туберкулезом» (Инновационный патент
№25976), включающим исследование сыворотки
крови, экстракцию препаратов с последующим
определением концентрации методом
высокоэффективной жидкостной хроматографии с
применением катионообменного сорбента
OasisMCX 96- WellPlate 30um.
Вычисляли количество мг изониазида (INH),
пиразинамида (PZA) и рифампицина (RIF) в образце
по следующей формуле:
100 C(RuRs)
Где: С - концентрация в мг/мл референсного
стандарта;
Ru и Rs - площадь пика образца и стандарта;
Результаты представлены в таблицах 3 и 4.
Таблица 3
Время достижения максимальной концентрации (Тmах) КПФД для сравниваемых групп
Время достижения максимальной концентрации (Тmах) (час)Параметр
INH RIF PZA
Р
Основная 2,8±0,2 4,1±0,3 2,0±0,2 Р≤0,05
Контрольная 3,0± 0,3 3,9±0,2 1,9±0,2 Р≤0,05
Время достижения максимальной концентрации
(Тmах) INH в основной группе составило в среднем
2,8±0,2 час; RIF - 4,1±0,3 час; PZA - 2,0±0,2 час, а в
контрольной сравнения: 3,0±0,3; 3,9±0,2; 1,9±0,2
часов соответственно.
Таблица 4
Максимальный уровень концентрации (Cmах) ПТП для сравниваемых групп
Максимальный уровень концентрации (Сmах) ПТПмкг/млПараметр
INH RIF PZA
Р
Основная 7,1±0,3 6,0±0,3 37,8±2,7 Р≤0,05
Контрольная 6,9±0,5 5,8±0,4 38,6±2,8 Р≤0,05
В процессе лечения больных по предлагаемому
способу было проведено изучение относительной
биодоступности ПТП в двух сравниваемых группах.
Динамика концентраций изониазида,
пиразинамида и рифампицина в плазме крови
показывает, что после их введения внутрь они
быстро всасываются из ЖКТ и попадают в
системный кровоток. Данные периода
полувыведения (t ½) ПТП препаратов двух
сравниваемых групп приведены в таблице 5.
Таблица 5
Период полувыведения (t ½) ПТП препаратов в сравниваемых группах
Периода полувыведения (t ½) ПТП (час)Параметр
INH RIF PZA
Р
Основная группа 2,9±0,1 4,0±0,1 8,7 ±0,5 Р≤0,05
Контрольная группа 3,0±0,08 3,7±0,4 8,5±0,9 Р≤0,05
Как видно из таблиц 3,4,5 показатели в основной
и контрольной группах существенно не отличались,
что говорит о локальном воздействии применяемой
мази и отсутствии существенного влияния на время
достижения макс. концентрации препаратов,
максимального уровня концентрации в крови и на
период полувыведения. За счет отрицательного
заряда липосом, лекарственный препарат локально
воздействует на очаг поражения, минуя системный
кровоток. Кроме того липосомы не способны к
агрегации, имеют высокую стабильность и
прочность, и обладают свойством легко проходить

5. 29365
5
без взаимодействий через ткани кожи, мышц и
костей, доставляя ПТП непосредственно в очаг
поражения. Таким образом, применение
трансдермального липосомального препарата не
оказывает токсического воздействия на печень,
почки, желудочно-кишечный тракт, иммунную,
нервную и кровеносную системы.
Полученные предварительные результаты
клинического исследования показали, что в
сыворотке крови больных показатели степени и
скорости всасывания ПТП в двух сравниваемых
группах существенно не различались, и
дополнительное трансдермальное нанесение
липосомальной мази, загруженной
противотуберкулезными препаратами 1-го ряда на
область поражения, не повлияло на
фармакокинетические показатели ПТП в сыворотке
крови.
Клинически уже после 2 недель использования
трансдермального липосомального лекарственного
препарата у больных костным туберкулезом был
отмечен хороший клинический эффект, виде
уменьшения болевого синдрома, чувства
напряжения тканей, при свищевых формах - раньше,
чем в контрольной группе уменьшалось количество
гнойного отделяемого из свища. Общее состояние
пациентов основной группы улучшалось раньше,
чем в группе сравнения, нормализовались сон,
аппетит, температура тела. В группе сравнения при
использовании стандартной схемы химиотерапии
также наблюдалась положительная динамика, но она
была менее выраженной и отставала от динамики в
основной группе в среднем на 7-10 дней. Динамика
изменения клинической картины представлена в
таблице 6.
Таблица 6
Динамика показателей клинических признаков у больных с туберкулезом костей и суставов
Группы больных
Начальная стадия Клинически выраженная и поздняя стадии
Клинические
признаки
основная группа группа сравнения основная группа группа сравнения
3,6±0,13 4,8±0,15 4,4±0,14 5,7±0,17Исчезновение
болевых ощущений Р<0,001 Р<0,001
1,5±0,09 2,1±0,10 1,4±0,12 2,3±0,15Исчезновение
отечности и
гиперемии кожных
покровов
Р<0,01 Р<0,001
3,1±0,17 4,1±0,17 4,2±0,23 5,4±0,17Прекращение
выделения
гнойного
отделяемого из
протока
Р<0,001 Р<0,001
55,0±0,12 57,8±0,15 77,0±0,22 80,1±0,21Среднее количество
койко-дней Р<0,001 Р<0,001
Примечания - Р - достоверность разницы показателей больных I-й основной группы и I-й группы сравнения;
Так, в начальной стадии заболевания
исчезновение болевых ощущений у пациентов
основной группы происходило на 3,6±0,13 сутки, а в
клинически выраженной и поздней стадиях - на
4,4±0,14 сутки; в группе сравнения, соответственно -
на 4,8±0,15 (Р<0,001) и 5,7±0,17 (Р<0,001) сутки.
Прекращение выделения гнойного отделяемого
из свища в области сустава у пациентов основной
группы в начальной стадии наступало на 3,1±0,17
сутки, в клинически выраженной и поздней стадиях
- на 4,2±0,23 сутки, а в контрольной группе -
существенно позже: соответственно - на 4,8±0,27
(Р<0,001) и 5,4±0,17 сутки (Р<0,01).
Среднее количество койко-дней в основной
группе составило в начальной стадии - 55,0±0,12, в
клинически выраженной и поздней стадиях -
57,0±0,22, а в группе сравнения больные
выписывались позже - соответственно на 77,8±0,15
и 80,1±0,21 сутки (Р<0,001) лечения соответственно.
Таким образом, динамика улучшения
клинической картины происходила быстрее в группе
больных, принимающих лечение по предлагаемому
способу, по сравнению с пациентами контрольной
группы. Это выражалось в более быстром
исчезновении боли и признаков воспаления в
области сустава и позвоночника, прекращении
выделения гнойного отделяемого из свища в более
короткие сроки, сокращении сроков лечения
больных в среднем на 8,0±0,16 суток. В то же время
эффективность лечения больных, у которых не
применялось местное лечение, была более низкой,
пребывание в стационаре - более длительным.
Клинические наблюдения показали, что у
пациентов основной группы не наблюдались
побочные явления при применении
трансдермального липосомального лекарственного
препарата, разработанного в Национальном центре
проблем туберкулеза.
Приводим клинический пример.
Пациент Н.Т., 71 год, находился на лечении в
отделении хирургического лечения внелегочного
туберкулеза НЦПТ РК с диагнозом: Туберкулезный
спондилит Th4-5, ограниченно деструктивная
форма, активная стадия осложненный нижней
параплегией.

6. 29365
6
Жалобы на боли в области спины, ограничение
движения верхних конечностей, паралич функции
нижних конечностей, нарушение работы тазовых
органов, потливость, слабость.
Анамнез заболевания: туберкулезный контакт не
известен. Со слов больного начали беспокоить боли
в позвоночнике при ходьбе. Затем боли усилились,
заболевание быстро прогрессировало, в связи с чем,
больной поступил на лечение в НЦПТ.
Обследован: рентгенография ОГК - без очаговой
патологии.
ОАК: эритроциты - 3,68X1012
, гемоглобин -
116г/л, лейкоциты - 9,6×109
, гематокрит - 29.7,
сегментоядерные - 67, лимфоциты - 25, моноциты -
4, СОЭ 38 мм/час.
ОАМ: удельный вес - 1,012, белок - отс., реакция
- кислая, прозрачность полная, цвет с/ж, плоский
эпителий ед. в поле зрения, лейкоциты 1-2 в поле
зрения.
Биохимический анализ крови:
Билирубин - 10,7, тимоловая проба - 5,9, сахар -
5,5 общий белок - 79, мочевина -5,1. АлаТ - 11,6.
ЭКГ: синусовый ритм ЧСС 97 ударов в минуту.
Нормальное положение ЭОС сердца.
Кровь на ВИЧ и HBsAg 21.09.12г. отрицательный
№3720.
Результаты магнитно-резонансной томографии
(МРТ) поступившего пациента (фиг.1):
физиологический лордоз грудного отдела
позвоночника усилен. Высота тел позвонков Тн4-Тн5
неравномерно снижена, структура костной ткани
неоднородная, за счет остеолитической деструкции
в них. Межпозвонковый диск не дифференцируется.
Позвоночный канал сужен на уровне Тн4-Тн5 с
частичной компрессией спинного мозга, за счет
эпидурального абсцесса до 5 мм. Определяется
небольшой паравертебральный абсцесс
наполненный гноем.
Решение ВКК: начать лечение по I-категории по
схеме 4HRZE4HR и дополнительно по
предлагаемому способу применить местное лечение
трансдермальным липосомальным препаратом,
загруженным ПТП 1 ряда.
На фоне стандартной химиотерапии мазь
наносили утром и вечером на кожу в области
пораженных позвонков. Через месяц лечения у
пациента начали восстанавливаться функции
нижних конечностей, восстановилось нормальное
мочеиспускание, эпицистосома была снята.
Как показала МРТ произошло полное
восстановление костной ткани позвонков ранее
разрушенных туберкулезной инфекцией (фиг.2).
Таким образом, комплексное лечение
туберкулеза позвоночника у пациента Н.Т. с
применением трансдермального липосомального
препарата позволило повысить эффективность
лечния - быстро достичь заживления очага
деструкции костной ткани, в два-три раза сократить
срок стационарного лечения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ лечения костно - суставного
туберкулеза, включающий химиотерапию
противотуберкулезными препаратами,
отличающийся тем, что дополнительно наносят на
кожу трансдермальный липосомальный препарат в
виде мази, содержащий липосомы
фосфатидилинозитола, загруженные
противотуберкулезными химиотерапевтическими
средствами первого ряда, который втирают в кожу 2
раза в сутки, в дозе 1,0 - 2,0 г в течение - 2 - 3
месяцев, в зависимости от площади очага
поражения.

7. 29365
7
Верстка Ж. Жомартбек
Корректор К. Нгметжанова