Гемохроматоз-часть1(cu-dias.ru)

СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им.
И.И. МЕЧНИКОВА

Сидерозы
(болезни накопления железа)

Медико-техническое творческое объединение CU-DiaS
www.cu-dias.ru

Северо-Западный Государственный Университет им. И.И. Мечникова.

• Первичный Идиопатический
(наследственный) гемохроматоз

• Вторичный гемохроматоз
Синдром гемохроматоза

Санкт-Петербург


Синдром гемохроматоза



Заболевание Механизм перегрузки
Талассемия, сидеробластная анемия, Неэффективный
врожденные дизэритропоэтические эритропоэз+переливание крови
анемии
Переливание крови, применение Избыточное поступление железа +
препаратов железа, синдром Баунти генетический фактор
Атрансферринемия, дефицит Дефекты транспорта и метаболизма
церулоплазмина железа
Поздняя кожная порфирия Наследуется сцеплено с геном HFE
Наследственная гемолитическая Наследуется сцеплено с геном HFE
анемия
Алкоголизм, неалкогольный Повышенная абсорбция
стеатогепатит, портокавальный шунт алиментарного железа

Локальный сидероз (легочный, Диапедез эритроцитов, хронический
печеночный) внутрисосудистый гемолиз


Идиопатический
(наследственный) гемохроматоз



Определение
HLA-ассоциированное, полисистемное
заболевание, наследуемое по аутосомно-
рецессивному типу, обусловленное
генетическим дефектом, который
приводит к повышенному всасыванию
железа в желудочно-кишечном тракте.



Эпидемиология гемохроматоза
Гомозиготы: 0,3 - 0,8%.
популяции или
(1 из 200 человек)
Наибольшее распространение
среди населения Ирландии
(93% ).

• Гетерозиготы 8-10%



Историческая справка
• Впервые гемохроматоз как
симптомокомплекс, связанный с
накоплением железа в организме,
характеризующийся сахарным
диабетом, пигментацией кожи,
циррозом печени был описан
Trousseau A(Trousseau A. Glycosurie:
diabete sucre. Clin. Med. Hotel. Dieu. Paris.
1865; 2: 663-698)

• В 1889 г. Reclinghausen F.D. ввел
термин “гемохроматоз”.
(Recklinghausen F.D. Uber Haemochromatose.
Tagablatt Versammlung Dtsch. Naturforsch.
Arzte Herdelbert. 1889; 62: 3224-325)



• Sheldon G.H обнаружил
тесную связь
гемохроматоза с
антигенами
гистосовместимости HLA
и впервые определил как
наследственное
нарушение метаболизма
железа
(Sheldon J.H. Haemochromatosis.
London: Oxford University Press;
1935, P. 382).



В настоящее время отмечена высокая ассоциация
гемохроматоза у людей с человеческим лейкоцитарным
антигеном
HLA: А1, A3, В7, В8, В12, В14, В35.
(72-78% HLА-А3 и 20-22% HLА-В14).



Серотипирование по HLA-A3
• Треть общей популяции является
положительной, а треть больных
гемохроматозом отрицательна в
отношении HLA-A3

• Бесмысленно его использования
для общего скринирования на
наличие гемохроматоза или в
качестве диагностического теста



Simon и соавт. связал гемохроматоз с мутацией
гена, расположенного на коротком плече 6
хромосомы.
(Simon M. et al. Association of HLA-A3 and HLA-B14 antigens with
idiopathic haemochromatosis. Gut. 1976; 17: 332-334)



Структура белка HFE
• В 1996 г. J.N. Feder с
соавторами удалось
идентифицировать ген
наследственного
гемохроматоза HLA-H. Когда
оказалось, что это название
уже использовано, ген
переименовали в HFE

(Feder J.N. et al. A novel MHC class I-
like gene mutated in patients with
hereditary haemochromatosis. Nat.
Genet. 1996; 13: 399-408).



• В 2000–2004 гг. описаны
мутации других генов,
приводящие к развитию
гемохроматоза.

• По мнению генетиков
сцепленные с болезнью
мутации возникли в
эволюции человека недавно

• Большинство больных ПГХ
являются потомками
одного кельтского предка,
жившего 60-70 поколений
назад



В настоящее время известно пять
мутаций генов, детерминирующих
появление данного заболевания



Следовательно
• Сегодня под термином
«гемохроматоз» все
больше исследователей
понимают не
заболевание, а некий
клинико-патологический
синдром



Типы наследственного гемохроматоза
1. Гемохроматоз I типа
наследственный HFE-ассоциированный гемохроматоз
2. Гемохроматоз II типа ювенильный гемохроматоз.
3. Гемохроматоз III типа наследственный HFE-
неассоциированный гемохроматоз.
4. Гемохроматоз IV типа
аутосомно-доминантный гемохроматоз.
5. Гемохроматоз V типа Неонатальный гемохроматоз



Функции железа в организме
1. Транспорт кислорода
гемоглобином.
2. Синтез ДНК в составе коэнзима
редуктазы рибонуклеотидов.
3. Входит в состав многочисленных
митохондриальных энзимов.



У здорового человека содержится около 3-4 г железа
(40-50 мг Fe/кг).



Механизмы поддержании гомеостаза железа
• Эритрофагоцитоз и
рециркуляция железа из
эритроцитов, что
обеспечивает основные
потребности железа при
эритропоэзе (95%).
• Абсорбция железа из
продуктов питания в тонком
кишечнике, которая в
основном компенсирует
физиологические потери
(5%)



3. Система lRE/IRP
(Iron Responsive
Element/Iron
Regulatory Protein)
внутриклеточное
поступление железа
или его
депонирование в
ферритине.



Количество железа в организме определяется
равновесием между поступлением и исходом
этого металла

Человеческий
организм не
имеет средств
Интестинальная абсорбция -
контроля за
главный этап,
экскрецией который тщательно
железа регулируется


Регуляция этой абсорбции
находится под воздействием
1. Общего содержания железа в организме,
2. Эритропоэтической активности,
3. Наличия гипоксии
4. Особенностей питания.



• Гемовое железо-
находится в составе
гемоглобина и
миоглобина в мясных
продуктах, усваивается
человеком на 20-30%
независимо от
желудочной секреции и
состава пищи.



 Гемовое железо
эндоцитируется после
сливания с
потенциальным, пока
еще не
идентифицированным
рецептором.
 Затем железо
освобождается в
энтероците после
отторжения молекулы
гемоксигеназой.



• Негемовое железо
содержится в
растительной
пище, усваивается
человеком 1-7%, и
во многом зависит
от сопутствующих
пищевых
факторов.


(Н.Д.ДУРМАНОВ, А.С.ФИЛИМОНОВ 2010)


Негемовое железо
На уровне апикального
полюса энтероцита, атомы
железа поступившие
редуцируются
ферриредуктазой (Cybrd1),
затем захватываются этим
дивалентный катиона DMT1.
транспортером.
Второй механизм
Комплекс муцин-интегрин-
мобильферритин. (группа Conrad et
Umbreit).



Пространственная структура молекулы
DMT
• Транспортер
двухвалентных
металлов, гены
SLC11A1, SLC11A2
• Ион железа (темно
красная сфера) в
канале транспортера
(модель на основе PDB 2a65) О.А. Громова,
И.Ю. Торшин, А.К. Хаджидис «Клиническая
фармакология и фармакоэкономика» №1,
2010, Москва



Транспорт железа внутрь энтероцита.
 Мелкими
молекулами или
внутриклеточным
и протеинами
шаперонами
 Возможна роль
гефестина,
мобильферритина
и параферритина.



Процесс высвобождения железа в сторону
общей циркуляции включает два протеина:

Ферропортин

Феррооксидазы,
(представляемого гефестином)



Трансферрин - это бета-
глобулин, синтезирующийся
в печени, главной функцией
которого является транспорт
железа


Трансферрин
Железо

HFE-белок
Трансферриновый
рецептор
β 2-микроглобулин



Структура белка HFE

Наружная часть
состоит из
нефункционального
домена, альфа3
петли,
ответственной за
связь HFE с белком-
соучастником, бета2-
микроглобулином.
О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.К. Хаджидис
«Клиническая фармакология и
фармакоэкономика» №1, 2010, Москва



Регуляция интестинальной абсорбции
железа.
Интестинальная
абсорбция железа прямо
пропорционально
активности эритропоэза
и обратно
пропорционально
количеству запасенного
железа.



 Эпителиальные клетки
запрограммированы на
абсорбцию железа на уровне
зрелых клеток ворсинок.
Этот процесс
разворачивается в течение
двух трех дней.

 Связан с миграции
полипотентных клеток-
предшественников,
находящихся внутри
кишечных крипт, на
ворсинки.


Алиментарном регулятор
феномен, называемый
слизистый блок, может
наблюдаться даже при
обеднении организма
железом
Ворсинки кишечного
эпителия выделяющие
слизь

(Фото Steve Gschmeissner.)


• Регулятор stock- • Регулятор
зависимый - эритрозависимый –
осуществляет контроль Оказывает общий
по содержанию железа в интестинальный контроль в
клетках. зависимости от
потребностей эритропоэза.
• Stock-зависимый фактор
позволяет увеличивать • Регулятор эритрозависимый
интестинальную абсорбцию увеличивает интестинальную
железа, когда потребности абсорбцию железа при
остаются ограниченными 1-2 потребности 3-4 мг в день.
мг в день


Эти два регулятора представлены:

1. гепсидин.
Сигнал медуллярного
Структура
происхождения (не гепсидина
идентифицированный)
посылается к печени,
которая играет
центральную роль в
выработке гепсидина.



Структура гепсидина
• Гепсидин - пептид
состоящий из 25
аминокислот, избыток
которого вызывает
снижение абсорбции
железа и осуществляет
его задержку в
макрофагальной
системе.



2. Рецептор 2 трансферрина (RTf2)
модель Townsend et Drakesmith

• Модулятором продукции
гепсидина в ответ на
избыток железа в организме
является Рецептор
трансферрина-2.
• RTf2 связывает трансферрин
с аффинитовностью в 25 раз
меньшей таковой RTf1 и в
• в зависимости от рН



3. В2-микроглобулин (b2m)
Структура(b2m) b2-микроглобулин (b2m)
взаимодействуя с
протеином HFE
направляет этот протеин
на поверхность клетки и
функционирует как
информатор потребностей
организма в железе.



Гемохроматоз I типа
наследственный HFE-ассоциированный
гемохроматоз
(Более 95% всех случаев).



Распределение генотипов среди пациентов с гемохроматозом в
общей популяции (RICHARD D. PRESS 2011)

90%.

(0,5-1%)


Хромосома Государственный Университет им. И.И. Мечникова.
Северо-Западный 6, мутация в локусе C282Y

цистеина на тирозин.


Хромосома 6, мутация в локусеМечникова.
Северо-Западный Государственный Университет им. И.И. H63D

гистидина на аспарагин.



Замена цистеина на тирозин в локусе C282Y .



Замена гистидина на аспарагин.



Гемохроматоз II типа (ювенильный гемохроматоз).
• мутации в гене, расположенном на 1 хромосоме
(локус 1q21).
• Гемохроматоз II А типа - мутации расположены в
гене HJV -ответственном за синтез гемоювелина.
Гемоювелин – ингибитор эндогенного сигнального пути
контролирующий образование гепсидина.
• Гемохроматоз II В типа - мутации расположены в
гене HAMP, ответственном за синтез гепсидина.
Гепсидин, вызывает снижение абсорбции железа и
осуществляет его задержку в макрофагальной системе.



Гемохроматоз III типа (наследственный
HFE-неассоциированный гемохроматоз).
• Мутации гена HJV(локус 7q22),
кодирующего синтез рецептора
трансферрина-2 (TfR2),
являющимся модулятором
продукции гипсидина.
• Утрата функции RTf 2 будет
проявляться в недооценке
насыщения трансферрином
клетками крипт и, гиперабсорбцией
железа зрелыми энтероцитами



Гемохроматоз IV типа
(аутосомно-доминантный гемохроматоз).
• Обнаруживается
мутация A77D
(превращение аланина в
аспарагиновую кислоту)
в гене SLC40A1 (локус
2q32), кодирующем
синтез транспортного
белка ферропортина.



V типа Неонатальный гемохроматоз
 Редкое заболевание, Наблюдается задержка
но самая частая внутриутробного развития
причина печеночной
недостаточности и
показаний для
трансплантации
печени у
новорожденных



Патогенез гемохроматоза
 Избыточное накопление
железа в клетках внутренних
органов ведет к
дегенеративным изменениям
в них и к фиброзу в
сочетании с незначительно
выраженной воспалительной
реакцией.


Гемохроматоз-часть1(cu-dias.ru)

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Viewers also liked

Viewers also liked (12)

Similar to Гемохроматоз-часть1(cu-dias.ru)

Similar to Гемохроматоз-часть1(cu-dias.ru) (20)

Гемохроматоз-часть1(cu-dias.ru)