Contrasto dell’emergenza, dal monitoraggio dei casi di resistenza alla prevenzione delle infezioni per ridurre a monte la necessità di antibiotici attraverso una maggiore igiene, l’accesso ad acque più pulite, le vaccinazioni, il controllo delle infezioni nelle strutture sanitarie. Quella ai super-batteri deve essere una guerra di alleanze, in cui tutti possono e devono fare la propria parte.

1. Raimondo Villano
1
Raimondo Villano
LCC RM 265 - 267
ANTIBIOTICORESISTENZA
tecnologie e indirizzi di ricerca
“La vita è breve, l’arte è lunga,
l’occasione favorevole,
il tentativo ingannevole,
la decisione difficile”
Ippocrate

2. Antibioticoresistenza
2

3. Raimondo Villano
3

4. Antibioticoresistenza
4
Copia n. __________________
L’autore
_________________________
© Copyright Raimondo Villano.
© Ricerche, elaborazioni, copertina a cura di Raimondo Villano.
Copyright: © 2015 Villano. Questo è un capitolo open-access, distribuito con
licenza Creative Commons Attribution, che ne consente l’utilizzo, la distribuzione
e la riproduzione su qualsiasi supporto esclusivamente per fini non commerciali, a
condizione di riportare sempre autore e citazione originale.
Realizzazione editoriale: Prof. Dott. Maria Rosaria Giordano.
Redazione: farmavillano@libero.it.
Advisor executive: Francesco Villano.
Edizioni Chiron Foundation - Praxys dpt.
© 2015 Fondazione Chiron.
Website: www.raimondovillano.com (no-profit); Segreteria: chironfound@gmail.com.
Vendite: chironeditore@gmail.com; Catalogo: www.raimondovillano.com (business).
Stampa AQ - Roma.
1^ edizione: maggio 2015. 1^ ristampa: giugno 2015. 2^ edizione: luglio 2015.
Numero di pagine complessive: 256.
Finito di scrivere il: tre giugno 2015.
Serie numerata e limitata.
Questo volume senza il tagliando di prova d’acquisto è da considerarsi gratuito mentre
privo di numero di serie e firma dell’autore è da ritenersi contraffatto.
ISBN 978-88-97303-27-5.
CDD 610 VIL ant 2015.
LCC RM 265 - 267.

5. Raimondo Villano
5
Parole chiave
antibiotici, resistenza, batteri.
Keywords
antibiotics, resistance, bacteria.
Classification LCC
RM 265 - 267.
Title
Antibiotic resistance.
Sommario
Si tracciano cenni storici sul concetto di antibiosi, su ricerche, scoperta e
produzione degli antibiotici e sul loro ruolo mondiale non solo terapeutico
ma anche strategico dal secondo dopoguerra. Poi, si esaminano a livello
nazionale ed internazionale: le problematiche inerenti consumo, uso
improprio e abuso di antibiotici nell’uomo, in zootecnia, agricoltura e,
quindi, nel ciclo alimentare e nell’ambiente; le politiche di contrasto al
fenomeno dell’iperprescrizione e nei cittadini il grado di informazione e
consapevolezza dei rischi; le linee guida di buona prassi comportamentale
del malato; i documenti principali di lotta a tale emergenza. Si effettuano,
inoltre, una rassegna analitica e un approfondimento su alcune super
patologie (tubercolosi, gonorrea, meningite, ecc.) e sulle resistenze
batteriche ai principali antibiotici. Si realizzano, infine, una ricognizione
sull’attualità delle tecnologie e degli indirizzi di ricerca applicata e una
rassegna sulle principali recenti nuove terapie. Chiude il lavoro
un’appendice tecnica contenente un apparato essenziale di normative e
direttive ministeriali italiane e comunitarie europee sul tema.

6. Antibioticoresistenza
6
Abstract
You plot historical notes on the concept of antibiosis, on research,
discovery and production of antibiotics and their global role not only
therapeutic but also strategic since World War II. Then, you look at
national and international issues related consumption, misuse and overuse
of antibiotics in humans, in animal husbandry, agriculture, and thus in the
food chain and the environment; policies to combat the phenomenon of
excessive prescription and citizens in the degree of information and
awareness of the risks; guidelines of good practice behavior of the patient;
the main documents of struggle in this emergency. We make also an
analytical overview and a discussion of some super diseases (tuberculosis,
gonorrhea, meningitis, etc.) And bacterial resistance to major antibiotics.
We realize, finally, a survey on current technologies and addresses of
applied research and a survey on major recent new therapies. Closes work
a technical appendix containing an apparatus essential regulations and
ministerial directives Italian and European Community on the theme.
Résumé
Vous tracez notes historiques sur le concept de antibiose, sur la recherche,
la découverte et la production d’antibiotiques et de leur rôle dans le monde
non seulement thérapeutique, mais aussi stratégique depuis la Seconde
Guerre mondiale. Ensuite, vous regardez les questions nationales et
internationales liées à la consommation, utilisation abusive et excessive
d’antibiotiques chez l’homme, dans l'élevage, l'agriculture et, donc, dans la
chaîne alimentaire et l’environnement; politiques de lutte contre le
phénomène de la prescription excessive et les citoyens dans le degré
d’information et de sensibilisation des risques; lignes directrices de bonne
conduite de la pratique du patient; les principaux documents de lutte dans
cette situation d’urgence. Nous faisons également un aperçu analytique et
une discussion de certaines super maladies (tuberculose, la gonorrhée, la
méningite, etc.) et de la résistance bactérienne aux antibiotiques majeurs.
Nous nous rendons compte, enfin, une enquête sur les technologies et les
adresses de la recherche appliquée en cours et une enquête sur les
principales nouvelles thérapies récentes. Ferme fonctionne une annexe
technique contenant les règlements essentiels de l’appareil et les directives
ministérielles italiennes et de la Communauté européenne sur le thème.

7. Raimondo Villano
7
Abstrakt
Sie plotten historische Anmerkungen über das Konzept der Antibiose, auf
Forschung, Entdeckung und Herstellung von Antibiotika und ihre Rolle in der
Welt nicht nur therapeutisch, sondern auch strategische dem Zweiten
Weltkrieg. Dann schauen Sie auf nationalen und internationalen Fragen im
Zusammenhang mit Konsum, Missbrauch und übermäßige Einsatz von
Antibiotika bei Menschen, in der Tierhaltung, Landwirtschaft, und damit in
die Nahrungskette und die Umwelt; Politik zur Bekämpfung des Phänomens
die übermäßige Verschreibung und Bürger in den Grad der Information und
Sensibilisierung der Risiken; Leitlinien für die gute Praxis Verhalten des
Patienten; die wichtigsten Dokumente des Kampfes in diesem Notfall. Wir
machen auch einen analytischen Überblick und eine Diskussion einiger Super
Krankheiten (Tuberkulose, Gonorrhö, Meningitis, etc.) und bakterieller
Resistenz gegen wichtige Antibiotika. Wir wissen, schließlich eine Umfrage zu
aktuellen Technologien und Adressen von angewandter Forschung und eine
Umfrage zu den wichtigsten aktuellen neuen Therapien. Schließt Arbeit eine
technische Anlage, die eine Vorrichtung wesentliche Vorschriften und
Ministerialrichtlinien italienischen und europäischen Gemeinschaft über das
Thema.
Abstracto
Trazar notas históricas sobre el concepto de antibiosis, en la investigación, el
descubrimiento y la producción de antibióticos y su papel global no sólo
terapéutico, sino también estratégico desde la Segunda Guerra Mundial. A
continuación, nos fijamos en los asuntos nacionales e internacionales
relacionados con el consumo, el mal uso y abuso de los antibióticos en los
seres humanos, en la ganadería, la agricultura, y por lo tanto en la cadena
alimentaria y el medio ambiente; políticas de lucha contra el fenómeno de la
prescriptión excesiva y los ciudadanos en el grado de información y
conocimiento de los riesgos; pautas de comportamiento de buenas prácticas
de la paciente; los principales documentos de lucha en esta emergencia.
Hacemos también un resumen analítico y una discusión de algunas
enfermedades súper (tuberculosis, gonorrea, meningitis, etc.) y la resistencia
bacteriana a los principales antibióticos. Nos damos cuenta, por último, un
estudio sobre las tecnologías y las direcciones de la investigación aplicada en
curso y una encuesta sobre las principales nuevas terapias recientes. Cierra
funciona un anexo técnico que contiene un aparato regulaciones esenciales y
directivas ministeriales italianas y de la Comunidad Europea sobre el tema.

8. Antibioticoresistenza
8
5. Tecnologie e indirizzi di ricerca

9. Raimondo Villano
9

10. Antibioticoresistenza
10
Occorrono rapidi cambiamenti per evitare la miseria e la
morte di una potenziale “era post-antibiotica”.
Le soluzioni appaiono essere il contrasto dell’emergenza, dal
monitoraggio dei casi di resistenza alla prevenzione delle
infezioni per ridurre a monte la necessità di antibiotici attraverso
una maggiore igiene, l’accesso ad acque più pulite, le
vaccinazioni, il controllo delle infezioni nelle strutture sanitarie.
Quella ai super-batteri deve essere una guerra di alleanze, in cui
tutti possono e devono fare la propria parte.
In molti casi i test diagnostici disponibili possono già essere usati
per identificare i batteri che alimentano un’infezione, consentendo
ai medici di scegliere trattamenti farmacologici più mirati invece
di ricorrere a farmaci ad ampio spettro che aggravano la
resistenza. Il problema, però, è che questi test richiedono tempo e
i medici spesso vi rinunciano ricorrendo agli antibiotici ad ampio
spettro.

11. Raimondo Villano
11
Secondo il Rapporto UE, lo sviluppo di test più veloci è
cruciale(75)
.
Inoltre, può essere molto utile un rinnovato focus e metodi
standardizzati di monitoraggio dei ceppi resistenti in tutto il
mondo.
Attualmente non esiste un consenso globale sulla metodologia e
la raccolta di dati in questo settore. Esistono anche pratiche
essenziali quotidiane che le comunità ed i clinici dovrebbero
adottare, tra cui una migliore igiene per gli operatori sanitari,
come ad esempio lavarsi le mani più frequentemente, e la
vaccinare delle popolazioni contro le malattie chiave al fine di
ridurre anche la necessità di antibiotici(76)
.
L’accelerazione dello sviluppo della resistenza dei batteri agli
antibiotici, poi, sarebbero proprio correlata alle terapie
antibiotiche più aggressive: una contraddizione solo apparente,
venuta alla luce grazie ad un esperimento su Escherichia coli.

12. Antibioticoresistenza
12
Secondo uno studio, i batteri sopravvissuti ad un uso massiccio di
medicinali si trovano avvantaggiati dalla mancanza di
competizione con gli altri batteri, sensibili agli antibiotici(77)
.
Dunque, più è potente un trattamento antibiotico, più
velocemente i batteri sviluppano una resistenza a questi
farmaci.
Queste terapie infatti eliminano i batteri non resistenti,
determinando così una mancanza di competizione che permette a
quelli resistenti di moltiplicarsi velocemente. Il risultato fornisce
una spiegazione microbiologica per la resistenza agli antibiotici di
specifiche sottopopolazioni di batteri che sopravvivono dopo
essere stati esposte a molecole che invece dovrebbero eliminarle.
Nello studio si è osservato un meccanismo genetico di difesa
molto potente messo in atto da E. coli, che produce rapidamente
copie dei geni che conferiscono la resistenza, riducendo in modo
repentino l’efficacia dei farmaci. Il risultato è stato confermato
con modelli matematici e sequenziamenti sull’intero genoma di

13. Raimondo Villano
13
ceppi resistenti e non resistenti del batterio. “È sorprendente la
velocità con cui i batteri sviluppano la resistenza: sono stati
persino fermati gli esperimenti, valutando che i trattamenti non
avrebbero perso la loro efficacia rapidamente, addirittura
nell’arco di un giorno(78)
”.
Si è riusciti a sapere, però, “che i batteri sopravvissuti dopo il
trattamento iniziale hanno duplicato specifiche aree del loro
genoma contenenti molti geni che conferiscono la resistenza agli
antibiotici. L’espressione di tali geni sembra più veloce quando
gli antibiotici vengono combinati, con il risultato di una rapida
evoluzione di batteri molto resistenti(79)
”.
La sopravvivenza agli antibiotici rimanendo in uno stato di
relativa quiescenza finché la concentrazione dei farmaci non
diminuisce è una capacità dei batteri che si sviluppa prima
dell’evoluzione della resistenza, favorendone l’insorgenza(80)
. La
scoperta dei meccanismi alla base di questo fenomeno di
tolleranza apre la strada a nuove strategie per ostacolare la
diffusione dei batteri farmaco resistenti(81)
.

14. Antibioticoresistenza
14
Il meccanismo alla base della cosiddetta tolleranza batterica,
vale a dire la capacità dei batteri di sopravvivere all’aggressione
degli antibiotici ricorrendo a una strategia diversa, e per taluni
aspetti più efficiente, dello sviluppo di una resistenza è stato
individuato da un gruppo di ricercatori della Hebrew University
di Gerusalemme(82)
.
La resistenza ad uno o più antibiotici è la capacità di un
microrganismo di crescere anche in presenza costante di
antibiotico, a condizione però che la concentrazione della
sostanza non sia troppo alta.
La tolleranza, invece, è la capacità di sopravvivere finché la
concentrazione di antibiotico diminuisce; finora tali meccanismi
basilari sono stati molto meno studiati.
Seguendo l’evoluzione di popolazioni di E. coli esposte a
concentrazioni alte ma intermittenti di ampicillina,
caratterizzando i ceppi che gradualmente si evolvono, si è
scoperto che il primo cambiamento adattativo allo stress da

15. Raimondo Villano
15
antibiotico che si manifesta è proprio la tolleranza, che si presenta
quando non vi è ancora alcuna mutazione che indichi lo sviluppo
della resistenza(83)
.
In particolare, i ricercatori hanno appurato che la tolleranza è
legata a una persistenza prolungata delle cellule nella
cosiddetta fase lag (fase di ritardo). Quando le cellule batteriche
giungono in un nuovo ambiente (piastra di Petri o organismo
ospite), il loro numero non cresce immediatamente. Il periodo che
precede l’inizio della moltiplicazione, la fase lag appunto, può
durare da un’ora a qualche giorno, con variazioni individuali nella
popolazione microbica.
Balaban e colleghi hanno scoperto che le colonie batteriche
tendono a sintonizzare la lunghezza della fase di ritardo su quella
del periodo per cui sono esposte ad alte dosi di antibiotico, per
passare alla fase di crescita cellulare (in cui si moltiplicano in
modo esponenziale) nei periodi in cui la somministrazione è
interrotta.

16. Antibioticoresistenza
16
Grazie al successivo sequenziamento del genoma dei diversi
ceppi che si erano evoluti e dal confronto con quello del ceppo
originario, i ricercatori sono poi riusciti a identificare il gene che
controlla la lunghezza della fase di ritardo, che hanno
chiamato tbl (tolerance by lag).
Questa scoperta richiama ulteriormente l’attenzione
sull’importanza di un uso corretto degli antibiotici ed offre
l’opportunità di sviluppare nuove strategie per ostacolare lo
sviluppo delle resistenze.
Infine, va considerata la correlazione tra tempo di degenza
ospedaliera e probabilità d’insorgenze patogene multi
resistenti. Nella comunità scientifica si ritiene che la probabilità
di contrarre un’infezione in ospedale a causa di un patogeno
multiresistente (MDR) sia direttamente proporzionale alla
lunghezza del ricovero.
In un studio(84)
si è esaminato a fondo tale relazione su 949
episodi di infezione documentata da Gram negativi verificatisi tra

17. Raimondo Villano
17
il 1998 e il 2011. Il rapporto tra giorni di ricovero (dal giorno di
ammissione a quello di infezione) e probabilità di infezione con
Gram negativo MDR è stato esaminato usando la regressione
logistica multivariata. La MDR è stata definita come resistenza a
≥ 1 farmaco entro ≥ 3 classi di antibiotici. Con + MDR come
variabile dipendente, gli organismi interessati (Escherichia coli,
Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella
pneumoniae, ecc.) sono stati inclusi nel modello finale. I
ricercatori hanno concluso che esiste una forte relazione tra tempo
di infezione e infezione con patogeno MDR (p = 0,0002). Ogni
giorno di ricovero ha aumentato la probabilità di infezione da
agente patogeno MDR di un ulteriore 1% (95% CI 1,005-1,017).
Quando hanno controllato il tempo di infezione utilizzando K.
pneumoniae come agente patogeno di riferimento, hanno
constatato che la probabilità che gli Enterobacter spp. fossero
multiresistenti era di 5.57 volte superiore, mentre la P. aeruginosa
aveva 0,44 volte meno probabilità di essere MDR (95% CI 3,44-
8,99 e 0,321-0,987, rispettivamente). Lo studio ha concluso che:

18. Antibioticoresistenza
18
esiste una forte relazione tra tempo in ospedale e tempo di
infezione da patogeno Gram negativo multiresistente, ma la forza
di questo rapporto varia a seconda dell’agente patogeno; altri
fattori legati alle caratteristiche dei pazienti potrebbero
influenzare questo rapporto. Tali risultati, quindi, secondo gli
scienziati dovrebbero essere considerati nella scelta della terapia
antibiotica empirica per tali infezioni.
Una tecnologia di significativo ausilio di ricerca può essere la
microscopia elettronica 4D, che produce ‘filmati’ di processi
invisibili in nanoscala e ad intervalli temporali di femtosecondi
(sistema internazionale di unità di misura: fs = 10-15
= 1
milionesimo di miliardesimo di secondo). La tecnica consiste nel
‘montare’ in sequenza migliaia di ‘fotogrammi’ ottenuti secondo
una scansione temporale accuratamente definita(85)
.
Altri scenari potrebbero dischiudersi grazie alla recente scoperta
di una nuova proteina con ruolo chiave nell’endocitosi
cellulare mediata da recettori (processo di controllo di ciò che

19. Raimondo Villano
19
la cellula ‘importa’ o ‘esporta’), in aggiunta alle quattro note
denominate adattine(86)
. La comprensione dei meccanismi che
presiedono a questo processo può essere essenziale per intervenire
con nuovi mezzi sulla permeabilità cellulare(87)
.
Promettente è anche la scoperta di un sistema cruciale di
condivisione del materiale genetico fra batteri e, quindi, di
maggiore diffusione dell’antibiotico-resistenza: il meccanismo
della ‘secrezione di tipo IV’, usato per spostare sostanze
attraverso la parete cellulare(88)
.
Si tenta, inoltre, di allestire con la tecnologia delle nanoparticelle
polimeriche un prototipo di vaccino potenziale induttore di
immunità a lungo termine e contro molti virus e batteri che
risveglia l’immunità innata dell’organismo attraverso l’attivazione
di una famiglia importantissima di recettori, i toll-like (Tlr). Attivi
in tal senso sono i ricercatori statunitensi della Emory University
guidati da Sudhir Pai Pasturi, per realizzare un vaccino della
febbre gialla che possa anche essere piattaforma universale per lo
sviluppo di altri nuovi vaccini.

20. Antibioticoresistenza
20
Con le nanoparticelle, in effetti, si ricrea la stessa capacità testata
su modelli animali in cui è osservata un’immunità potente che
dura vita natural durante, moltiplicando la produzione di anticorpi
specifici contro vari virus e batteri, dall’influenza all’antrace. Il
vaccino nanotecnologico potrebbe anche rappresentare una svolta
per molte altre malattie tra cui l’aids(89)
. Poiché la secrezione di
tipo IV è in grado di distribuire materiale genetico tra batteri, e in
particolare i geni di resistenza agli antibiotici, il meccanismo è
responsabile per la diffusione della resistenza agli antibiotici in
ambito ospedaliero. Ciò, inoltre, svolge un ruolo fondamentale
durante i processi infettivi nella secrezione di tossine che causano
ulcere, pertosse o forme gravi di polmonite, come il morbo del
legionario.
Interessanti potrebbero rivelarsi anche gli studi sulla proteina
cellulare p53, il ‘guardiano del genoma’, definita anche ‘proteina
hub’ per l’levato numero di collegamenti che ha con altre proteine
e che sono essenziali per il funzionamento della cellula(90)
.

21. Raimondo Villano
21
Questi studi potrebbero descrivere l’evoluzione su larga scala dei
‘network’ tecnologici biologici, come il metabolismo batterico, e
prevederne con notevole precisione la probabilità di nuovi
collegamenti. I modelli che ne derivano forniscono, quindi, nuove
prospettive utili a comprendere il collegamento preferenziale
come fenomeno emergente delle reti(91)
.
Gli scienziati potrebbero trovare risposte anche dallo studio dei
meccanismi di sopravvivenza dei batteri patogeni nel
passaggio dall’ambiente all’ospite e viceversa: ciò apre nuove
prospettive anche per la prevenzione stessa delle infezioni. Ad
esempio, si è scoperto che in una soluzione zuccherina la
membrana cellulare del batterio Escherichia coli cresce con la
stessa rapidità con cui cresce in una soluzione ipotonica: le riprese
microscopiche video ottenute con un’innovativa tecnica
dimostrano quindi, che il processo è indipendente dalla pressione
osmotica smentendo una teoria finora accreditata sulla dinamica
di crescita delle membrane cellulari. Ricercatori di Stanford
hanno misurato in modo preciso il livello di pressione osmotica

22. Antibioticoresistenza
22
sufficiente a rallentare la crescita della membrana di Escherichia
coli, concludendo che la membrana cellulare continua a crescere
nella soluzione zuccherina con una velocità pari a quella della
soluzione normale, ma la massa prodotta in eccesso ripiega su se
stessa, un po’ come la pelle dell’uva passa. Una volta ritornate
nella soluzione normale, le cellule riassorbono l’acqua,
riprendendo immediatamente la loro forma più turgida(92)
.
Un tentativo di potenziamento dei presidi terapeutici disponibili
percorre la strada dell’uso ioni d’argento disciolti
nell’antibiotico(93)
.
Si è dimostrato, in effetti, che in tal modo l’efficacia di un
antibiotico aumenta fino a 1.000 volte, anche contro batteri
resistenti. L’argento agisce sia rendendo permeabile la parete dei
batteri (rendendo, quindi, il patogeno più accessibile
all’antibiotico) sia inducendo il batterio a produrre grandi quantità
di composti reattivi dell’ossigeno (radicali liberi) che in elevate
quantità sono tossici e uccidono il batterio stesso. Tuttavia,

23. Raimondo Villano
23
l’argento può avere l’inconveniente di effetti tossici sull’uomo,
per cui è fondamentale comprendere quali siano i limiti
tossicologici di dosaggio per un eventuale impiego clinico o,
quantomeno, in alternativa occorre comprenderne
dettagliatamente i meccanismi di azione per tentare di replicarli
impiegando molecole più sicure per l’uomo.
Altra direttrice di ricerca punta sul monitoraggio genomico dei
batteri resistenti per studiarne le evoluzioni, con l’obiettivo di
riuscire a prevederne i rapidi mutamenti e a trovare così una
strategia per bloccarli.
Scienziati hanno focalizzato l’attenzione, ad esempio, sullo
Streptoccoccus PMEN1, molto diffuso e particolarmente
resistente ai farmaci, raccogliendo 240 diversi campioni
provenienti da tutto il mondo a partire dal 1984. Sono stati
analizzati e confrontati i genomi di tutti i batteri isolati,
ricostruendo la storia evolutiva del patogeno e distinguendo tra i
due diversi eventi di mutazione genetica: il tipo ‘verticale’
(trasmessa da una cellula madre a una figlia, in cui sono singole

24. Antibioticoresistenza
24
basi a essere sostituite o eliminate dal Dna) e il tipo ‘orizzontale’
(trasmessa tra batteri vicini, in cui frammenti di materiale
genetico passano fisicamente da un batterio ad un altro vicino,
con possibili cambiamenti importanti in estese regioni del
genoma).
Si è scoperto che la maggior parte delle mutazioni verificatesi nel
tempo è di tipo ‘orizzontale’.
È emerso, inoltre, che i trasferimenti di materiale genetico hanno
riguardato circa tre quarti del genoma, colpendo alcune zone
particolari del Dna, note come ‘hotspot’ e, nello specifico, che le
zone più interessate dalle mutazioni sono quelle degli antigeni,
originarie della risposta immunitaria. Per quanto concerne, poi, lo
sviluppo della resistenza ai farmaci, si è osservato che le
mutazioni verticali sono le più importanti e che forme resistenti di
PMEN1 hanno cominciato a svilupparsi già intorno al 1970,
dunque con l’inizio della diffusione dell’uso degli antibiotici.

25. Raimondo Villano
25
Altre ricerche con strumenti biotecnologici puntano al
rimodellamento di anticorpi che colpiscono differenti bersagli
sulla membrana dei batteri, strategia che potrebbe portare a
realizzare antibiotici altamente specifici e nel contempo a ridurre
notevolmente il rischio di sviluppare antibiotico resistenza.
Sperimentazione in tal senso sono effettuate da ricercatori di
Medimmune, azienda con sede a Gaithersburg, in Maryland(94)
,
che hanno messo a punto un anticorpo ibrido a partire da due
anticorpi monoclonali, ossia anticorpi dotati della capacità di
legarsi a un ‘bersaglio’ altamente specifico, che possono essere
creati con tecniche di ingegneria genetica e prodotti in notevoli
quantità. In particolare, il nuovo anticorpo è stato ottenuto a
partire da due distinti anticorpi monoclonali diretti contro
Pseudomonas aeruginosa e ha dimostrato di essere più efficace
della somministrazione contemporanea dei due anticorpi
monoclonali originari.
La crescente difficoltà a trovare nuove molecole antibiotiche
efficaci ha indirizzato l’interesse della ricerca verso gli anticorpi

26. Antibioticoresistenza
26
monoclonali, che potenzialmente offrono una maggiore specificità
e sicurezza, assenza di interazioni farmacologiche e possibilità di
sfruttare modalità di azione complementari rispetto a quelle degli
antibiotici, riducendo drasticamente il rischio dello sviluppo di
ulteriori resistenze. Tuttavia, il fatto che gli anticorpi monoclonali
si legano a ben specifici bersagli (minuscole regioni della
membrana batterica) fa sì che la loro efficacia possa talora
dimostrarsi marginale. Tuttavia, ipotizzando che un anticorpo che
abbia contemporaneamente come bersaglio due molecole della
membrana batterica anziché una possa sortire effetti superiori, è
stata sviluppata una tecnica che consente la ‘fusione’ in un unico
anticorpo di due anticorpi monoclonali contro Pseudomonas
aeruginosa, uno dei batteri antibioticoresistenti fra i più
problematici.
L’anticorpo monoclonale anti-Psl colpisce un polisaccaride della
membrana batterica (Psl) che permette a P. aeruginosa di aderire
alle cellule dell’ospite e di creare biofilm batterici, mentre

27. Raimondo Villano
27
l’anticorpo monoclonale anti-PcrV blocca la proteina PcrV che
forma gli ‘iniettosomi’ del batterio, ossia le strutture aghiformi
presenti sulla sua superficie che permettono l’iniezione di tossine
batteriche nelle cellule dell’ospite.
I successivi test eseguiti prima in vitro su topi hanno mostrato
che il nuovo anticorpo ingegnerizzato bispecifico, chiamato
BiS4aPa, non solo ha un’efficacia maggiore dei due anticorpi
separati ma che una contemporanea somministrazione di
antibiotici ne potenzia l’attività. Quindi, si è messa a punto una
formulazione di BiS4aPa idonea alla somministrazione umana,
indicata con la sigla MEDI3902, e si è avviato uno studio clinico
di fase I per valutarne la sicurezza.
Altri scienziati effettuano studi sulla comprensione dei
meccanismi con cui il Mycobacterium tuberculosis riesce a
bloccare la maturazione dei fagosomi e a sopravvivere. Ciò
farebbe nuova luce sull’azione del parassitismo intracellulare di
taluni microrganismi e aprirebbe le porta a nuovi trattamenti
terapeutici. I ricercatori dell’Istituto Pasteur a Seoul e a Parigi e

28. Antibioticoresistenza
28
dell’Istituto farmacologia e biologia strutturale di Tolosa, ad
esempio, hanno messo a punto nel 2010 un nuovo tipo di saggio
con il quale hanno generato 11.000 mutanti del ceppo Pechino
di M. tuberculosis, successivamente testati alla ricerca dei geni
coinvolti nel blocco della maturazione dei fagosomi. Il ceppo M.
tuberculosis Pechino è stato associato a recenti epidemie di
tubercolosi in forma violenta e resistente a più farmaci e ciò può
essere utile per identificare i geni della virulenza anche in altri
patogeni. La ricerca, inoltre, ha svelato il ruolo di nuove
molecole lipidiche nel parassitismo intracellulare dei micobatteri
e ciò definisce un potenziale nuovo obiettivo terapeutico,
importante se si considera l’emergenza di ceppi che provocano
tubercolosi resistenti a molti farmaci antitubercolari. Infine, tale
saggio può essere facilmente adattato allo screening di nuovi
antimicrobici(95)
.
______________

29. Raimondo Villano
29
(75) Maron Dina Belle, Ibid.
(76) Maron Dina Belle, Ibid.
(77) Scientific American, Resistenza agli antibiotici, uno sguardo alla genetica (da uno
studio pubblicato su ‘PLoS Biology’ da Robert Beardmore e Colleghi, gruppo di
microbiologi dell’Università di Exeter nel Regno Unito, in collaborazione con i
Colleghi dell’Università di Kiel, in Germania), 4 aprile 2013.
(78) Beardmore Robert.
(79) Beardmore Robert.
(80) Le Scienze, Scoperto il segreto della tolleranza batterica, 26 giugno 2014.
(81) Le Scienze, ibid.
(82) Ofer Fridman, Amir Goldberg, Irine Ronin, Noam Shoresh & Nathalie Q. Balaban,
Optimisation of lag time underlies antibiotic tolerance in evolved bacterial populations,
Nature 513, 418-421, 18 September 2014.
(83) Balaban e coll., ibid.
(84) Fonti: Agenzia Italiana del Farmaco AIFA, Pillole dal Mondo, n. 603, Roma 9
settembre 2014; Abstract: T. Smith, C. Salgado, PD Mauldin, J. Zhang, JA
Bosso /Medical University Carolina del Sud, Charleston, Carolina del Sud), Relazione
tra giorni in ospedale e infezione con resistente patogeno Gram-negativi Multidrug
(studio presentato in 54a Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy 2014); Database: Organismi 079-Epidemiologia delle multi-resistenze,
Presentazione numero K-667, Washington, DC I Sept 5-9, www.abstractonline.com).
(85) Ahmed Zewail, Una nuova tecnica permette di filmare i processi che si svolgono in
una cellula o il funzionamento di un nano dispositivo, Le Scienze, ott 2010, n. 506.
(86) Scoperta effettuata da un gruppo di ricercatori diretti da Joel Dacks dell’Università
dell’Alberta e da Margaret Robinson dell’Università di Cambridge. Rif.: Le Scienze,
Sono cinque i ‘doganieri’ della cellula, 12 ottobre 2011.
(87) Rif.: Jennifer Hirst, Lael D. Barlow, Gabriel Casey Francisco, Daniela A.
Sahlender, Matthew N. J. Seaman, Joel B. Dacks, Margaret S. Robinson, The fifth
adaptor protein complex, Plos Biology, October 11, 2011.
(88) Meccanismo svelato da uno studio di scienziati dell’University College of London.
(89) Farma 33, Un super-vaccino costruito con le nano particelle, 24 febbraio 2011.

30. Antibioticoresistenza
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(90) Fragkiskos Papadopoulos e colleghi, Politecnico di Cipro, Popularity versus
similarity in growing networks, Nature, 12 September 2012.
(91) Albert-László Barabási, Center for Complex Network Research della Northeastern
University, Network science: luck or reason, Nature 12 September 2012.
(92) Enrique Rojas, Julie A. Theriot, Kerwyn Casey Huang, Stanford University,
Response of Escherichia coli growth rate to osmotic shock, Proceedings of the National
Academy of Sciences, May 27 2014 no. 21, 7807-7812.
(93) Esperimenti in tale ambito sono condotti da James Collins, ingegnere biomedico
della Boston University, e pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine
(Fonte: Ansa, 22 giugno 2013).
(94) Antonio Di Giandomenico, Ashley E. Keller, Cuihua Gao, Godfrey J. Rainey, Paul
Warrener, Mareia M. Camara, Jessica Bonnell, Ryan Fleming, Binyam
Bezabeh, Nazzareno Dimasi, Bret R. Sellman, Jamese Hilliard, Caitlin M.
Guenther, Vivekananda Datta, Wei Zhao, Changshou Gao, Xiang-Qing Yu, JoAnn A.
Suzich and C. Kendall Stover, A multifunctional bispecific antibody protects
against Pseudomonas aeruginosa, Science Translational Medicine, Vol. 6, Issue
262, p. 262ra155, 12 November 2014.
(95) Priscille Brodin, Yannick Poquet, Florence Levillain, Isabelle Peguillet, Gerald
Larrouy-Maumus, Martine Gilleron, Fanny Ewann, Thierry Christophe, Denis
Fenistein, Jichan Jang, Mi-Seon Jang, Sei-Jin Park, Jean Rauzier, Olivier Neyrolles,
High Content Phenotypic Cell-Based Visual Screen IdentifiesMycobacterium
tuberculosis Acyltrehalose-Containing Glycolipids Involved in Phagosome Remodeling,
PLOS Journal, DOI: 10.1371/journal.ppat.1001100, September 9, 2010.

31. Raimondo Villano
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8. Profilo dell’autore

32. Antibioticoresistenza
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33. Raimondo Villano
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“Non cercare di diventare un uomo di successo,
ma piuttosto un uomo di valore”
Albert Einstein
Nato nel 1960. Vive tra Roma e Torre Ann.ta. La moglie è biologa, farmacista, assistente
sociale e valente docente di Scienze nei Licei Classico e Scientifico statali; il figlio è un
brillante matematico universitario. Ruoli: General Manager Villano International
Business Team dal 2012, con attività in 16 ambiti di business, consulting & service (tra
cui: affari internazionali, immobiliare d’alta gamma, previdenza, edilizia e restauro, import-export,
alimentari, informatica, sanità, arte e cultura); Membro (dal 2013), Associate Professor in History of
Health Administration Pharmaceutical Department (dal 2014) e Membro Onorario of Ruggero II
University of Florida State (BR, Miami, Florida, USA, dal 2015); Trader (dal 1976), Trader
operativo finanziario indipendente di borse e forex (dal 1983), Cavaliere S.M.O. di Malta (dal 2002,
presentato dal Cavaliere di Giustizia Fra’ Giorgio Maria Castriota Scanderbeg, discendente dell’Eroe
fondatore del Regno d’Albania); Presidente della Fondazione sociosanitaria e umanitaria Chiron (dal
1985); Amministratore Unico Chiron Editore (dal 2006). Accademie: Storia Arte Sanitaria-
Ministero B.C. (2006), già pontificia Tiberina )2009), Studi Melitensi (2002), Medical Tradition
Smithsonian Institution-USA (2010), International Society History Pharmacy, Acc. Italiana Storia
Farmacia (2001), Società Napoletana Storia Patria (2008), Nobile Collegio Chimico Farmaceutico
(ad honorem, 2006). Oltre 100 conferenze e chairman in decine di congressi. Collabora con
importanti Riviste nazionali e internazionali. È Advisory Board Member per l’Editore statunitense
DPC, che pubblica in oltre 150 nazioni. Studi: classici; laurea e abilitazione: Farmacia (1985); corsi
certificati di: Piante officinali, Tecniche cosmetiche, Sicurezza aziendale, Haccp, Storia, Dottrina
sociale Chiesa, Teologia. Lauree honoris causa: Scienze Umane e Sociali (2009); Storia e Filosofia
(2010); Scienze Comunicazione (2013); Diplomazia e Studi internazionali (2015). Master h.c.:
Science Medical Ethics (2010). È stato: autore, organizzatore e chairman Corso Sicurezza per
manager, ottenendo Alti Patronati di Capo dello Stato e ONU (2000), Consigliere diplomatico Aerec
dpt ENVA 2011-15, Segretario International Committee Biothecnologies Wabt-Unesco 2008-13,
membro World Academy Biomedical Technology (Unesco 2007-12), 11 anni in Comitato scientifico
sicurezza sanitaria di IBD (azienda responsabile sicurezza Tribunali Corte Appello Napoli), CdA
Fondazione Beaumont Onlus ricerche su cancro presieduta dal condidato al Nobel Tarro e con il
Prefetto Napoli (2011-12), Accademico Europeo per le Relazioni Economiche e Culturali 2004-
2015. Per 32 anni socio e titolare di un’importante farmacia, fino al 2010. Socio dal 1990,
Segretario a 29 anni 1990-95 (tra i più giovani d’Italia), Presidente 2000-01 Rotary Club Pompei-
Vesuvio, 14 anni Delegato dei Governors per Archivio Distretto 2100-Italia (oltre 3.000 rotariani e
ca 80 Club) e presso I.C.R. per Rotary Italia; in Comm.ni Italia: Etica professionale, Azione
Mondiale, Informatica; tra i molti ruoli internazionali: archeologia Pompei-Cartagine; Comitato
Premio Magna Grecia; autore e presentatore al Consiglio Mondiale di Legislazione del Rotary della
Proposta di istituzione Giornata internazionale a tutela della Vita (2001-04). Dal 1986 al 1990
Presidente a Napoli, coordinatore nazionale e fondatore Federazione Giovani Farmacisti;
Rappresentante nazionale Sindacato Federativo. Assist. Prof. Microbiologia Fac. F.cia Na (1985-90,
Cattedra Prof. Lembo-Ist. Sup. Sanità). Membro Gruppo internaz. di Studio ISHP Storia Farmacopee
(Univ. Berna, 2012-13). Nell’ambito degli eventi “World no-tobacco day”, ha partecipato a varie
iniziative presso il Ministero della Salute. Proponente e padrino di vari Soci Onorari, tra cui: Arciv.
di Pompei Mons. Francesco Saverio Toppi, dal 2013 Servo di Dio in Causa di Beatificazione e
Canonizzazione (Rotary, 1992); Dino De Laurentiis (proposto nel 2000), produttore cinematografico
di Hollywood e Premio Oscar alla carriera (Rotary, 2001); Antonio Greco, Presidente Tribunale TA
(Rotary, 2000); Giulio Tarro, virologo Candidato al Premio Nobel per la Medicina 2000 e 2015
(Asas, 2011); Gianni Rivera, Vice Campione del Mondo di Calcio (Aerec, 2012); Patrizio Polisca,
già aiutante dei medici di Paolo VI e Giovanni Paolo II e Medico del Papa con Benedetto XVI e
Francesco e Direttore Sanitario del Vaticano; Gualtiero Ricciardi, Presidente Istituto Superiore di
Sanità. Premi internazionali: Diploma d’Onore per Servizi eccezionali a titolo individuale nelle 5
Vie di Azione da Presidente Rotary International (Evanston 2001: solo 100/anno/1,5 mln soci);

34. Antibioticoresistenza
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Benemerenza Anticrimine-Task Force Rotary Italia, Albania, ex-Jugoslavia, S. Marino (Zurigo
2001); Sapientia Mundi-Etica (Rm 2008); Unione Legion d’Oro-Lavoro (Rm 2010); Veritas in
Charitate-Religione (2011); Bonifaciano-Cultura e Società (2011); Norman Ac.-Editoria Medaglia
aurata (Rm 2014); Norman Ac.-Sanità Galeno (Rm 2014); Norman Ac.-Sanità 2^ ed. Galeno (Rm
2015); Norman Ac.-Arte fotografica Medaglia aurata (Rm 2015). Premi nazionali: Aesculapius-
Sanità Patroc. Presidenza Consiglio Ministri (Rm 1987); LXVIII Piccinini Asas-Mi.BAC-Ricerca
storico-scientifica (Rm 2006); LXV Stramezzi-Sanità (Rm 2007); Capitolino-Attività umanitaria
(Rm 2010); Tiberino- Cultura (Rm 2012); LXXIV Serono-Storia e Letteratura (Rm 2012), Aerec-
Cultura (Rm 2013); Benemerenza al merito Sanità pubblica (Roma, DPR 2013): solo 269 dal 1800;
Tiberino-Scienza (Rm 2014); LXXIV Piccinini Asas-Mi.BACT-Ricerca storico-scientifica (Rm
2014); Medaglia d’Argento al merito Sanità pubblica (Roma, DPR 2016); Speciale Asas-Mi.BACT-
Studi storici in scienze biomediche e farmaceutiche (Rm 2016). Autore di un’ampia e qualificata
produzione letteraria che ammonta a oltre 790 pubblicazioni sanitarie, professionali, scientifiche,
storiche, religiose, artistiche, di cui gran parte su riviste dotate di revisione critica, indexate e con
impact factor; oltre 50 libri (di cui 14 con complessive 35 edizioni e 19 ristampe, numerosi tradotti
anche in inglese, francese, tedesco e spagnolo) con editori prestigiosi come Zanichelli, con patrocini
da Ministero Beni Culturali, Unesco, Rotary, Università, ecc., recensiti da Testate di rilievo
nazionale, presenti in oltre 120 Biblioteche italiane (tra cui: Quirinale, Accademia Nazionale
Scienze, Ministeri) e in oltre 40 Nazioni (tra cui: National Institute Health-USA, Nationale de
France, Congress UK), in Istituti di Cultura, Università, Musei. Alla Fiera di Francoforte ha
debuttato un suo libro. Oltre 80 opere multimediali (in varie lingue e più edizioni e ristampe )
spesso di notevole pregio e pubblicate con editori e patrocini prestigiosi (tra cui Bayer S.p.A.).
Cataloghi: Library of Congress UK Authority (NACO); Bibliothèque nationale de France;
Deutsche Nationalbibliothek; Library of National Institutes of Health (NIH) U.S.A.; Biblioteca
Magistrale S.M. Ordine di Malta; Biblioteca della Fondazione Vaticana Joseph Ratzinger-Benedetto
XVI; 2000 Outstanding Intellectuals IBC-Cambridge UK dal 2010; Opac Sbn con oltre 200 opere;
Scheda di Autorità Ministero BAC. Vari libri hanno apprezzamenti da autorità istituzionali, tra cui
alcuni regnanti europei e più volte il Capo dello Stato e il Santo Padre.
* * *
Alcuni libri: Società globale informazione, 1996; Rotary per l’Uomo, 2001; Gestione sicurezza in
Farmacia (pres. Dr. Renzulli, già Consulente Sicurezza all’ONU, 2004); Arte e storia Farmacia
(pres. Prof. Ledermann, Presid. International Society History Pharmacy, 2 ediz., 2006); Storia e
attività del SMOM (4 ediz., 2007); Meridiani farmaceutici tra etica laica e morale cattolica (pres.
Prof. Tarro, Comm. Naz.le Bioetica, 3 ediz., 2008); Thesaurus Pharmacologicus (pres. Presid.
Farmacisti Italiani Dr. Mandelli 2009); Tempo scolpito in silenzio eternità. Riflessioni su indagine
diacronica per memoria homo faber (pres. eminenti storico Fra’ von Lobstein e critico Prof.
Carosella, 6 rist., 2010); Attività farmaceutiche Regno di Napoli (pres.: Presid. Acc. It. Storia
Farmacia Dr. Corvi, 2010); Logos e teofania nel tempo digitale (pres. Mons. Trafny, Presid. Dpt
Scienza-Fede Pontificio Consiglio Cultura, 2012); Aspetti religiosi e dimensione ecclesiale SMOM
(2013); Musei di farmacia: eco del passato per un riscatto futuro (pres. Prof. Ledermann, Direttore
Biblioteca Svizzera, 2015); Fotografie - circa 200 sue opere, selezionate per temi filosofici e creativi
tra quelle realizzate in oltre 40 anni (2015). Tra i multimedia: Cenni arte e storia farmacia (patroc.
AISF, 2002); Influenza A/H1N1 (patroc. Unesco, 2009).
“Ho imparato così tanto da voi, Uomini…
Ho imparato che ognuno vuole vivere sulla cima della montagna,
senza sapere che la vera felicità sta nel come questa montagna è stata scalata”
Gabriel Garcia Marquez

35. Raimondo Villano
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“Ci sono rimedi peggiori delle malattie”
Publilio Siro, Sentenze

36. Antibioticoresistenza
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