2. CINV- chemotherapy –induced
nausea and vomiting
•Nadal jeden z najbardziej
uciążliwych działań
niepożądanych chemioterapii
• Przy prawidłowym doborze
leków- można zapobiec CINV u
70-80% pacjentów
•Jeszcze 20 lat temu nudności i
wymioty były przyczyną
opóźnienia albo zaniechania
leczenia chth
3. Patomechanizm
powstawania
CINV
• Serotonina i substancja P jako
dwa najważniejsze
neurotransmitery
•Szlak obwodowy:
zlokalizowany głównie w
przewodzie pokarmowym –
główny mediator to serotonina,
odpowiada za ostre wymioty(
do 24 h po chth)
•Szlak ośrodkowy-
zlokalizowany w mózgu,
związany z wymiotami
opóźnionymi, 24h – do
tygodnia Po chth, mediatorem
jest substancja P
4. Szlak obwodowy
Przewód pokarmowy:
chth powoduje
uwolnienie 5HT (
poprzez uszkodzenie
komórek
enterochromatofilnych)
która następnie wiąże
się z receptorami 5-HT3
i poprzez CTZ wysyła
sygnał do Ośrodka
Wymiotnego w rdzeniu
przedłużonym
*CTZ- chemoreceptor
trigger zone
6. Szlak ośrodkowy
Zlokalizowany w
mózgu, produkcja
substancji P ,
która wiąże się z
receptorem NK1
w ośrodku
wymiotnym
prowadząc do
wymiotów
opóźnionych
9. Klasyfikacja CINV
Wymioty ostre - pierwsze 8-12 h po chth,
związane z GI oraz serotoniną :
ondansetron, granisteron
Wymioty opóźnione - około 16 h po
zakończeniu chth, związane z odpowiedzią na
chth w CNS oraz substancją P, dopaminą oraz
histaminą, prostaglandynami
aprepitant, benzodiazepiny, metoklopramid
10. Czynniki ryzyka CINV związane z pacjentem
Płeć żeńska
Mniej niż 50 lat
Niskie spożycie alkoholu
Choroba lokomocyjna w
wywiadzie
Nudności i wymioty w ciąży
Strach
CINV w wywiadzie
11. Czynniki ryzyka związane z chth
DDP oraz analogi
Długość wlewu chth
Ilość kursów chth
Potencjał emetogenny każdego
chemioterapeutyku w kursie
4 klasy ryzyka wywoływania
wymiotów: duże, umiarkowane, małe
i bardzo małe
Klasyfikacja dotyczy poszczególnych
leków a nie schematów lekowych
13. Emetogenność
leków doustnych
• Rośnie popularność leków
stosowanych doustnie
•Są one stosowane w
przedłużonych schematach=
codzienne dawkowanie
•Leki te zaczynają
wywoływać wymioty po
tygodniu stosowania
•Emetogenność powinna być
raczej oceniana w stosunku
do pełnego kursu leczenia ,
nie mówi się o wczesnych i
późnych wymiotach
16. Zaleca się : Część
szczegółowa
Stosowanie schematu
trójlekowego, obejmującego 1. Zapobieganie
wczesnym
podanie antagonisty 5 HT3, CINV
deksametazonu i aprepitantu wywoływany
m przez leki
o dużym
5HT3 : (1) w najmniejszej potencjale
emetogennoś
skutecznej dawce, (2) raz dziennie ci
przed chth, (3)i.v= p.o, (4) należy
stosować łącznie ze sterydem i
aprepitantem
17. Część
szczegółowa
Aprepitant- silny i selektywny 1.
antagonista receptora NK1
Zapobieganie
wczesnym CINV
Wykazuje działanie w połączeniu z wywoływanym
antagonista receptora 5HT oraz przez leki o
dużym
deksametazonem potencjale
emetogenności
Aprepitant zwiększa stężenie
deksametazonu w osoczu, (
zmniejszenie dawki sterydu o 50%)
18. Część
Ondansetron : 24 mg p.o albo i.v 8 szczegółowa
mg lub 0.15 mg/kg- dawka podana 1.
raz dziennie przed chemioterapią
Zapobieganie
wczesnym CINV
Deksametazon : pojedyncza wywoływanym
dawka 20 mg przed chth, jeśli przez leki o
podajemy aprepitant to dawkę dużym
potencjale
sterydu zmniejszamy do 12 mg emetogenności
Aprepitant : 125 mg p.o w dniu 1
oraz 80 mg p,o w dniach 2 i 3
19. Część
szczegółowa
•Fosaprepitant –
•Rozpuszczalny w
wodzie fosrorylowany
prekursor
aprepitantu, po
podaniu i,v jest w
ciągu 30 minut
przekształcany w
aprepitant,
•115 mg i.v = 125 mg
p.o aprepitantu
•Może być dożylnym
zamiennikiem
aprepitantu
20. Część
Czynniki wpływające na szczegółowa
wystąpienie późnych CINV: 1.
(1) Wystąpienie lub brak Zapobieganie
późnym CINV
wczesnych CINV wywoływanym
przez leki o
dużym
(2) Jeśli do 24 h po podaniu DDP potencjale
wystąpiły wymioty- to 2 x częściej emetogenności
wystąpią także późne CINV
Płeć, wiek, dawka DDP
21. U chorych leczonych Część
aprepitantem, deksametazonem i szczegółowa
antagonista 5HT3 w zapobieganiu 1.
wczesnym CINV, zaleca się łączne
stosowanie deksametazonu i
Zapobieganie
aprepitantu w profilaktyce późnych późnym CINV
nudności i wymiotów wywoływanym
przez leki o
dużym
potencjale
Nie ma badań, co do dawek emetogenności
deksametazonu,
Aprepitant w dawce 80 mg p.o w
dniu 2. i 3. po podaniu chth
23. Część
W profilaktyce wczesnych szczegółowa
wymiotów wywoływanych przez 2.
schematy inne niż AC, zaleca się
połączenie antagonisty 5 HT3 oraz Zapobieganie
deksametazonu wczesnym
CINV
wywoływanym
Pacjenci otrzymujący zarówno przez leki o
średnim
antracykliny, jak i cyklofosfamid : potencjale
Zaleca się : antagonista 5HT3, emetogenności
deksametazon i aprepitant.
24. Zespół ekspertów zaleca Część
stosowanie profilaktyki szczegółowa
ondansetron i deksametazon 2.
Ondansetron z deksametazonem
nie był znamiennie skuteczniejszy Zapobieganie
od samego deksametazonu późnym CINV
natomiast częściej wywoływał wywoływanym
przez leki o
zaparcia średnim
potencjale
Chorzy leczeni wg schematu AC emetogenności
dodatkowo zaleca dodanie
aprepitantu w dawce 80 mg w
dniach 2. i 3.
26. Najlepszym źródłem informacji są Część
pielęgniarki i lekarze, którzy mają szczegółowa
bezpośredni kontakt z chorym i mogą 3.Zapobieganie
analizować otrzymywane od nich wczesnym i
informacje na temat nudności i późnym CINV
wywoływanym przez
wymiotów leki o małym i
bardzo małym
potencjale
U chorego wcześniej nie leczonego- emetogenności
zalecane jest zastosowanie jednego
leku : ant. 5HT, deksametazonu albo
antagonisty receptora dopaminowego
Nie ma profilaktyki późnych wymiotów
27. Zapobieganie nudnościom i wymiotom wywoływanym przez
DDP podawaną przez wiele dni
Wykazano, że połączenie antagonisty receptora
5HT3 z deksametazonem, i.v, zapewnia pełną
ochronę przed wymiotami w ciągu trwającego 3-5
dni leczenia DDP
Nie wiadomo, czy podawanie w dniach 1-5
mniejszych dawek jest tak samo skuteczne jak
stosowanie dawki 20 mg deksametazonu każdego
dnia chth
Nie ma badań określających rolę aprepitantu
30. Nudności i wymioty oporne na leczenie oraz
ratunkowe stosowanie leków
Najskuteczniejsza jest profilaktyka, nie wolno
‘oszczędzać’ leków
Można zamienić antagonistę 5HT3 na inny lek z tej
samej grupy lub dołączanie innych leków, np.
antagonistów receptorów dopaminowych lub
benzodiazepin
Można rozważyć zastosowanie kanabinoidów oraz
olanzapiny, które działają na receptory dla wielu
przekaźników* oraz akupunktury a także aprepitant
32. Zapobieganie nudnościom i wymiotom
wyprzedzającym
Wyuczona odpowiedź na chth i występuje nawet u 20%
chorych przed 4. cyklem leczenia
Czynnikiem predykcyjnym jest niepokój, oczekiwanie
wystąpienia nudności po leczeniu i wystąpienie potów po
ostatnim cyklu
Proponuje się benzodiazepiny:
ich skuteczność się
zmniejsza w trakcie chth
Techniki behawioralne*
33. Chemioterapia wysokodawkowa
Obecnie tylko mniejszą część tych chorych udaje się
zabezpieczyć przed wystąpieniem nudności i
wymiotów
Za standard uważa się : antagonista 5HT3 oraz
deksametazon
Konieczne są badania oceniające skuteczność
aprepitantu
34. Zapobieganie
Nudności i wymioty występują u 50- nudnościom i
wymiotom
80% chorych poddanych wywoływanym
radioterapii przez radioterapię
Czynniki związane z radioterapią :
(1) Miejsce napromieniane
(2) Dawka frakcyjna i całkowita,
sposób frakcjonowania, technika
Czynniki związane z chorym
36. Dlaczego leki nie działają w 100%
Mało prawdopodobne,
żeby istniał anatomiczny
ośrodek wymiotny, to
raczej luźno rozrzucona
sieć neuronów w
rdzeniu przedłużonym
Powstawanie wolnych
rodników także
odpowiada za nudności
i wymioty
37. Dlaczego leki nie działają w 100 %?
Jedną z przyczyn
suboptymalnych
odpowiedzi jest
różnorodność genów
kodujących enzymy i
proteiny zaangażowane
w metabolizm, transport
i receptory związane z
lekami
przeciwwymiotnymi
38. Dlaczego leki nie działają w 100%?
Istnieje polimorfizm
receptora 5HT3 : 5
HT3RA, 5HT3RB,
5HT3RC- ekspresja w
CNS oraz
zakończeniach nerwu
błędnego, oraz 5HT3RD
i 5HT3RE- w
przewodzie
pokarmowym
39. Antagoniści 5HT3
W obróbkę metaboliczną
samego tylko
ondansetronu
zaangażowane są geny
CYP2D6, 5HT3BR,
MDR1, 5HT3CR- z czego
dla samego genu
5HT3RA istnieje 21
polimorfizmów, wild type
ma najlepszą odpowiedź
na leczenie, istnieją także
Ultrarapid Metabolizers-
gdzie w zasadzie brak
efektu działania leku
40. Dygresja o setronach
Granisetron, ondansetron,
palonosetron róźnią się
swoistością receptorów
Palonosetron – selektywny
antagonista receptota 5HT3A,
granisetron jest antagonistą
wszystkich 5HT3, ondansetron
wiąże się z receptorami
5HT1B,5HT1C, alfa
adrenergicznymi, oraz mi-
opioidowymi- brak dowodow w
badanich klinicznych , żeby
miało to wpływ na kliniczną
skuteczność granisetronu i
ondansetronu
Ondansetron- T ½- 4h *
Granisetron T ½ 9-11h
Palonosetron T ½ 128 h
41. Dygresja o setronach
Różnią się strukturą ale
nie mechanizmem
działania
Działania uboczne:
Bóle głowy, przejściowy
wzrost enzymów
wątrobowych, wydłużenie
QT, zaparcia
Po wysyceniu receptorów
podniesienie dawki nie
zwiększa skuteczności
działania
Lepiej działają w
skojarzeniu ze sterydem
42. Dlaczego leki nie działają w 100 % ?
Farmakologia
Sterydy- hamowanie reakcji
Deksametazon zapalnej w CSN
Ma duże znaczenie w
przeciwdziałaniu CINV
Mechanizm działania :
Prawdopodobnie chodzi o
hamowanie syntezy
prostaglandyn w
podwzgórzu
Metabolizowany przez
CYP3A4, sterydy
metabolizowane są w
większości tkanek, ale
głównie w wątrobie
43. Dlaczego leki nie działają w 100 % ?
Farmakologia
Antagoniści dopaminy
Prochlorperazyna, metokl
opramid – działają
bezpośrednio w CTZ
poprzez blokowanie
receptorów
dopaminergicznych D2-
młodsi pacjenci częściej
działania niepożądane
typowe dla antagonistów
dopaminy
44. Dlaczego leki nie działają w 100%
Farmakologia
Benzodiazepiny
Efekt przeciwwymiotny Aprepitant nie jest
do suma działania: bardziej skuteczny od
Sedatywnego prochlorperazyny jeśli
redukującego niepokój chodzi o zapobieganie
oraz prawdopodobnie opóźnionym
działania depresyjnego nudnościom i wymiotom
na ośrodek wymiotny
45. Dlaczego leki nie
działają w 100 %?
Farmakologia
Kanabinoidy
Dronabinol i nabilone
zostały zatwierdzone
przez FDA
Dzialają na komórki
eneterochromatofilne
oraz splot Auerbacha w
GI
Efekty uboczne: sedacja,
dysforia, zawroty głowy,
splątanie
Wiele interakcji lekowych
46. Dlaczego leki nie
działają w 100 %?
Farmakologia
Leki antyhistaminowe
Działanie
antycholinergiczne,
przeciwwymiotne,
antyhistaminowe,
miejscowo działanie
przeciwbólowe
Prawdopodobnie
działanie
przeciwwymiotne dzięki
hamowaniu stymulacji
przedsionka i kanałów
półkolistych ucha
47. Jeszcze więcej farmakologii…
Już pojedyncza dawka 32
mg Zofranu podanego i.v
może spowodować
wydłużenie odstępu QT i
predysponować do
wystąpienia arytymii-
torsade de pointes u
pacjentów
Efekt ten zależny jest od
dawki- należy unikać
pojedynczego
wstrzyknięcia 32 mg i.v
48. Jeszcze więcej farmakologii
Osoby z wyższym
ryzykiem wydłużenia QT:
Wrodzony zespół long QT
Niewydolność serca
Bradyarytmia
Pacjent biorący inne leki
wydłużające QT
Hipokaliemia, hipomagnez
emia- muszą być
wyrównane wcześniej
49. Jeszcze więcej farmakologii
FDA 29/06/2012: i.v FDA29/06/2012 : p.o
32 mg i.v ondasetronu Nie ma zmian co do
w pojedynczej dawce doustnego
zostanie wycofane przyjmowania leku,
Dopuszczone jest : nadal można stosować
0,15 mg/kg co 4 h, ale 24 mg p.o w
nie więcej niż 16 mg w pojedynczej dawce
pojedynczej dawce
51. podsumowanie
ASCO : kombinacja
antagonisty NK1,
5HT3RA oraz
deksametazonu jako
postępowanie z wyboru w
profilaktyce CINV
Dodanie lorazepamu,
alprazolamu,
substytuacja antagonisty
5HT3RA dużą dawką
metoklopramidu I.v albo
dodanie dodanie go do
jako czwartego leku
52. Podsumowanie
Stale rosnąca liczba
leków
przeciwnowotworowych
oraz ich możliwych
kombinacji komplikuje
stan wiedzy w zakresie
profilaktyki CINV
Nadal brak optymalnego
postępowania u chorych
poddawanych chth
wysokodawkowanej czy
opartej na długotrwałym
podawaniu cisplatyny
53. Konkluzje -
farmakogenetyka
Farmakogentyka może pomóc w
zindywidualizowaniu leczenia
antyemetogennego, niemniej
jednak wiele pozostaje do
odkrycia na tym polu
Znany jest już polimorfizm genów
odpowiadających za
Metabolizm, transport, receptory
5HT3RAgonists oraz związek tego
zjawiska ze skutecznością
poszczególnych setronów
Zbyt wcześnie by implementować
badania do kliniki
