1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) A4 (11) 28453
(51) C07C 227/14 (2006.01)
C07D 211/14 (2006.01)
C07B 43/00 (2006.01)
КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ
(21) 2013/1333.1
(22) 10.10.2013
(45) 15.05.2014, бюл. №5
(72) Каюкова Людмила Александровна; Пралиев
Калдыбай Джайловович; Дюсембаева Гульнур
Токтаргазиновна; Узакова Асем Бакытжановна
(73) Акционерное общество "Институт химических
наук им. А.Б. Бектурова"
(56) Каюкова Л.А., Дульбеева Н.Г., Мирфаизова
Р.Ж. β-(Бензимидазол-1-ил)пропионитрил и
амидоксимы β-аминопропионовых кислот //
Известия МН - АН РК. Сер. Хим. - 1996, №2, с.55-59
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ В-(ПИПЕРИДИН-
1ИЛ) ПРОПИОАМИДОКСИМА
(57) Изобретение относится к органической химии,
конкретно к азотистым производным карбонильных
соединений, служащих исходными для создания
соединений, обладающей противотуберкулезной
активностью.
Двустадийный синтез β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима, используемого как исходное
вещество при получении соединений с
высокой противотуберкулезной активностью на
чувствительных и многолекарственноустойчивых
штаммах М. tuberculosis, предлагается проводить в
одном реакторе.
Преимуществами данного способа является
достижение более высокого выхода целевого
продукта, исключение ядовитого растворителя
метанола, понижение экономических затрат на
исходные реагенты - гидрохлорид гидроксиламина и
этилат натрия.
(19)KZ(13)A4(11)28453
2. 28453
2
Изобретение относится к органической химии,
конкретно к азотистым производным карбонильных
соединений, служащих исходными для создания
соединения обладающего противотуберкулезной
активностью.
Ранее в результате скрининга на in vitro
противотуберкулезную активность ряда
производных β-аминопропиоамидоксимов на
чувствительных и многолекарственноустойчивых
штаммах М. tuberculosis была обнаружена группа
производных 3-(β-пиперидино)этил-1,2,4-
оксадиазола, менее токсичных и более активных в in
vitro эксперименте на чувствительном и, в большей
степени, на мультирезистентном штамме М.
tuberculosis, чем базовые туберкулостатики
рифампицин и изониазид.
X = р-СН3O (РК-80); m-Cl (РK-81); p-Br (РK-82)
(Патент РК. №18598, приор. 16.03.2005. МПК8
А61K
31/4245, А61K 31/445, А61/Р 31/06, C07D 271/06.
Применение производных 3-(β-пиперидино)этил-
1,2,4-оксадиазола в качестве соединений с
противотуберкулезной активностью против
чувствительных и устойчивых штаммов М.
tuberculosis / Каюкова Л.А., Пралиев К.Д.,
Агзамова Р.А., Бисмилда В.Л., Кожамкулов У.А..
Опубл. бюл. №12. 2010; Агзамова Р.А.,
Бисмильда В.Л., Каюкова Л.А., Гаппарова Г.И.
Испытания в эксперименте in vitro и
in vivo противотуберкулезной активности
гетероциклических производных Р-
аминопропионовых кислот // Астаналык медицина. -
2003. №6. с.124-127).
Известен способ получения β-(4-
фенилпиперазин-1-ил)пропиоамидоксима, который
получается в две стадии с общим выходом 59%
(Каюкова Л.А., Оразбаева М.А. Синтез O-ароил-β-
(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиоамидоксимов с
потенциальной противотуберкулезной активностью
// Изв. HAH РК. Сер. химическая. - 2007, №5.
с.46-50).
Недостатками описанного метода являются: 1)
многостадийность; 2) использование двойного
избытка гидрохлорида гидроксиламина; 3)
использование двойного избытка этилата натрия; 4)
недостаточно высокий выход целевого продукта.
Наиболее близким по технической сущности и
достигаемому результату является способ
получения β-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима,
описанный нами ранее в статье: Каюкова Л.А.,
Дульбеева Н.Г., Мирфаизова Р.Ж. β-(Бензимидазол-
1-ил)пропионитрил и амидоксимы β-
аминопропионовых кислот // Известия МН - АН РК.
Сер. хим. - 1996, №2. с.55-59.
Синтез β-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима
состоит из двух стадий:
1 стадия. Синтез β-(пиперидин-1-
ил)пропионитрила, включающий смешивание
пиперидина и акрилонитрила в этаноле-
ректификате, перемешивание при комнатной
температуре в течение 20 ч. Растворитель этанол
отгоняли на роторном испарителе, а остаток
перегоняли в вакууме масляного насоса при
температуре 160°С/15 мм рт. ст. с получением 90%
(3-(пиперидин-1 -ил)пропионитрила.
II стадия. Синтез β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима, состоящий в добавлении
двукратного количества этилата натрия в растворе
абсолютированного этанола к смеси β-(пиперидин-
1-ил)пропионитрила и двукратного количества
гидрохлорида гидроксиламина в абсолютированном
метаноле с последующим нагреванием реакционной
смеси с перемешиванием при в течение
16 ч и образованием 63% β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима.
Общий выход β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима, таким образом, по двум
стадиям составляет 57%.
Недостатками вышеприведенного способа
являются: 1) невысокий выход целевого продукта
β-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима; 2)
использование метанола - растворителя, который
квалифицируется как "яд"; 3) использование
двойного избытка гидрохлорида гидроксиламина; 4)
использование двойного избытка этилата натрия.
Однореакторный метод синтеза
Задача изобретения заключается в разработке
способа получения β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима по однореакторному методу.
Технический результат состоит в упрощении
способа получения β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима, исключении метанола в
качестве растворителя и повышении выхода
целевого продукта, использовании эквивалентных
соотношений β-(пиперидин-1-ил)пропионитрила,
гидрохлорида гидроксиламина и этилата натрия.
Технический результат достигается
однореакторным способом, включающим
смешивание пиперидина и акрилонитрила в этаноле
с последующим добавлением гидрохлорида
гидроксиламина и этилата натрия.
Существенным отличием предлагаемого способа
от прототипа являются:
1) сокращение стадийности без выделения
β-(пиперидин-1-ил)пионитрила;
2) исключение метанола из эксперимента с
использованием этанола в качестве растворителя;
3) применение эквивалентного соотношения
β-(пиперидин-1-ил)пропионитрил : гидрохлорид
гидроксиламина;
3. 28453
3
4) применение эквивалентного соотношения
β-(пиперидин-1-ил)пропионитрил : этилат натрия.
При этом выход целевого β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима повышается до 63%.
Эти существенные отличия позволяют по
сравнению с прототипом повысить безопасность,
экономичность и выход продукта.
Пример Синтез β=(пиперидин-1-ил)
пропиоамидоксима. В 250 мл трехгорлую колбу,
снабженную холодильником, мешалкой, капельной
воронкой, поместили 15,00 г (0,176 моль)
свежеперегнанного пиперидина в 50 мл
абсолютированного этанола. При охлаждении
реакционной колбы баней с холодной водой (15°С)
и перемешивании по каплям добавили 9,35 г
(11,6 мл) (0,176 моль) свежеперегнанного
акрилонитрила в 20 мл абсолютированного этанола.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 5 ч и оставляли на ночь
(15 ч). Контроль реакционной смеси с помощью
ТСХ показал окончание реакции и, поскольку
исчезло пятно исходного пиперидина при Rf 0,22 и
наличие единственного пятна β-(пиперидин-1-
ил)пропионитрила при Rf 0,60.
К реакционной смеси, содержащей 0,176 моль
β-(пиперидин-1-ил)пропионитрила в абсолютном
этиловом спирте добавили 12,23 г (0,176 моль)
гидрохлорида гидроксиламина; все перемешивали
до однородного состояния. Затем при
перемешивании и температуре 10°С по каплям
добавили раствор этилата натрия, полученный из
4,05 г (0,176 моль) металлического натрия и 50 мл
абсолютированного этанола. Реакционную смесь
перемешивали с контролем ТСХ при комнатной
температуре 20 ч. После перемешивания в течение
двух суток отфильтровывали выпавший осадок,
представляющий собой смесь β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима и NaCl.
Собирали осадки β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима, образующиеся в спиртовом
фильтрате при стоянии в холодильнике и при
последующем упаривании фильтрата. Также
собирали осадки амидоксима, выделяющиеся при
экстрагировании смеси β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима и NaCl в аппарате Сокслета
высушенным бензолом. Общее количество
технического β-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима
перекристаллизовали из изопропанола. Получили
19,00 г (63%) β-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима
с т. пл. 136°С. Rf 0,11 (этанол:бензол, 3:1). Найдено,
%: С 56,55; Н 10,37; N 24,45. C8H17N3O. Вычислено:
С 56,11; Н 10,01; N 24,54.
В ИК-спектре β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима имеются характеристичные
полосы валентных колебаний связей N-H, C=N, C-N,
N-O в областях: 3153, 3297, 3486; 1660; 1378;
1130 см-1
.
В спектре ПМР имеются следующие сигналы
групп протонов при δ, м.д.: 1,36 м и 1,45 м [6Н,
(СН2)3]; 2,09 т (2Н, α-СН2); 2,41 т (2Н, β-СН2); 2,32 м
(4Н, N(CH2)2; 7,05 (1Н, ОН); 5,34 (2Н, NH2).
Таким образом, для синтеза группы производных
3-(β-пиперидино)этил-1,2,4-оксадиазола (РК-80, РК-
81, РК-82), имеющих практический интерес в
качестве противотуберкулезных средств на
чувствительных и многолекарственноустойчивых
штаммах М. tuberculosis, нами предлагается
однореакторный способ получения исходного
β-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима,
позволяющий сократить материальные затраты на
повысить безопасность процесса (отказ от
использования метанола, как ядовитого
растворителя), повысить выход продукта с 57 до
63%.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ получения β-(пиперидин-1-
ил)пропиоамидоксима, включающий смешивание
пиперидина и акрилонитрила в абсолютированном
этаноле при комнатной температуре в течение 5 ч,
выдерживание реакционной смеси при комнатной
температуре в течение 15 ч с получением
промежуточного продукта - β-(пиперидин-1-
ил)пропионитрила и последующее добавление
гидрохлорида гидроксиламина и этилата натрия,
фильтрование, экстрагирование, сушку и
перекристаллизацию целевого продукта,
отличающийся тем, что добавление гидрохлорида
гидроксиламина и этилата натрия проводят в
начальную реакционную смесь в растворе
абсолютированного этанола без выделения
промежуточного продукта при эквивалентных
соотношениях β-(пиперидин-1-ил)пропионитрил :
гидрохлорид гидроксиламина, β-(пиперидин-1-
ил)пропионитрил : этилат натрия.
Верстка Ж. Жомартбек
Корректор Е. Барч