1. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Семейный случай атипичной хориоретинальной
дистрофии и новая мутация в гене PNR (NR2E3)
1 2 3 4
О.В. ХЛЕБНИКОВА , В.П. ФЕДОТОВ , Н.Н. ВАССЕРМАН , С.Л. ПИСАРЕНКО ,
3
А.В. ПОЛЯКОВ
1
Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца.,
2
Медико-генетическая консультация Диагностического центра г. Воронежа.,
3
Медико-генетический научный центр РАМН.,
4
Кафедра глазных болезней Воронежской медицинской академии.
Исследована семья, в которой у пяти из 15 сибсов наблюдалась хореоретиналъная дистрофия
сетчатки, основными признаками которой являлись врожденный непрогрессирующий характер за-
болевания, гемералапия, снижение остроты зрения, концентрическое сужение полей зрения, наличие
желто-белых дефектов пигментного эпителия, дистрофия хориокапиллярного слоя, признаки ди-
зэмбриогенеза стекловидного тела и хрусталиков. Обнаружено максимальное сцепление с маркером
D15S131 (Zmax = 3,2; 0 = 0). В этой области расположен ген PNR, мутации в котором приводят к
синдрому усиленного ответа S-колбочек. В обследованной семье выявлена ранее не описанная делеция
одного нуклеотида в 4-м экзоне гена PNR (481 del А), имеющая материнское происхождение и сегре-
гирующая с заболеванием.
Наследственные заболевания зрительно-нервно- дители матери, родители отца и все его сибсы (7 че-
го анализатора занимают первое место по распро- ловек) также не имеют признаков заболевания (рис.
страненности в популяциях с разной генетической 1). Таким образом, особенности сегрегации патоло-
структурой среди всей менделирующей патологии гического признака в семье позволяют предполагать
[2, 4, 5, 6, 12]. В настоящее время известно около аутосомно-рецессивный тип наследования.
140 генов, вызывающих эту группу заболеваний. Офтальмологическое обследование членов семьи
Наряду с этим, с каждым годом увеличивается ко- (в возрасте от 11 мес. до 46 лет) неоднократно про-
личество нозологических форм наследственных хо- водилось в Областной клинической офтальмологи-
риоретинальных дистрофий [16, 17]. Наличие гене- ческой больнице (г. Воронеж) и в МНТК «Микро-
тической гетерогенности и выраженного клиниче- хирургии глаза» (г. Тамбов). Семья также обследо-
ского полиморфизма этой группы заболеваний при- валась на базе Московского НИИ глазных болезней
водит к трудностям диагностики отдельных нозоло- им. Гельмгольца. Всем членам семьи проведен ком-
гических форм и осуществления ранней адекватной плекс офтальмологических методов исследования:
медико-генетической помощи семьям. Только визометрия, биомикроскопия, тонометрия, ретино-
определение клинико-генетических и молекуляр- скопия в белом, красном и зеленом цвете, осмотр с
ных корреляций позволит приступить к изучению линзой Гольдмана, определение цветного зрения,
этиологии и патогенеза наследственных заболева- полей зрения, времени темновой адаптации, элект-
ний зрительно-нервного аппарата, а следовательно, роретинография. Комплекс электрофизиологиче-
более четко определить отдельные нозологические ских методов исследования проведен на компью-
формы и варианты клинического полиморфизма терной установке «Нейро ЭРГ» фирмы «Нейро-
хориоретинальной патологии. софт» РФ (г. Иваново).
В связи с этим важным представляется клини- Зрительно-вызванные потенциалы регистриро-
ко-генетическое описание семьи Ч. с аутосомно-ре- вались на вспышку и на шахматный патерн. Разме-
цессивной хориоретинальной дистрофией.
Материалы и методы
Нами исследована многодетная семья
славянского происхождения из Воронеж-
ской области с атипичной формой хориоре-
тинальной дистрофии сетчатки. В семье 15
детей, пятеро из которых (3 мальчика и 2 де-
вочки) имеют выраженные признаки забо-
левания. Родители не являются кровными
родственниками и клинически здоровы. Со
слов членов семьи, мать имеет 5 сибсов и ро-

2. № 2-2003
ры клеток шахматного поля измерялись в угловых колу DNA Sequencing System фирмы Promega на авто-
минутах. Расстояние до экрана 1 метр. матическом секвенаторе ALFTM фирмы Pharmacia Bi-
Электроретинограмма (ЭРГ) включала в себя сле- otech. Использовались электронные базы данных
дующие пробы: локальная ЭРГ (12°) на красный, зе- OMIM, NCBI, MedLine, PubMed.
леный, синий цвета; глобальная ЭРГ (30°) на крас-
ный, зеленый, синий цвета; ритмическая ЭРГ Результаты
(30 Гц), общая ЭРГ (120°, скотопическая) на белый и В результате проведенного обследования у пяти
синий цвета. больных сибсов от трех до 23 лет выявлены сходные
Исследования проводились с помощью стимуля- признаки заболевания (табл 2).
торов penlight уравненных по яркости (с концентра- Все сибсы от нормально протекавшей беремен-
тором 12° — яркость 100 m СЯ). ности, срочных нормальных родов, росли и разви-
Все члены семьи осмотрены педиатром-генетиком. вались соответственно возрастным нормам. Нару-
Выделение геномной ДНК проводили из лейкоци- шений других органов и систем не обнаружено.
тов венозной крови с использованием набора реаген- Заболевание характеризуется двусторонностью
тов и протокола для выделения ДНК из различного поражения органа зрения, наличием на первом году
биологического материала фирмы DIAtomTM жизни гемералопии разной степени, отсутствием
DNAPreplOO (Россия). Полимеразную цепную реак- прогрессирования процесса в течение 23 лет. Цент-
цию (ПЦР) проводили с помощью термоциклера ральная острота зрения сохраняется высокой от 0,9
«МС2» производства фирмы «ДНК-технология» (Рос- до 0,6—0,3; рефракция гиперметропическая от 1,0 до
сия) с использованием Taq-полимеразы фирмы «Био- 6,0 Д. Больные всех возрастных групп имели кон-
мастер» (Россия). Для амплификации промоторной центрическое сужение полей зрения на 10-25°, у трех
области и экзонов гена PNR использовали олигопрай- сибсов 23, 13 и 10 лет обнаружена парацентральная
меры, выбранные в лаборатории ДНК-диагностики ГУ кольцевидная скотома (рис. 2). Типичным было рез-
МГНЦ РАМН и синтезированные в фирме «Синтол» кое снижение амплитудных и частотных показателей
(Россия). Длины амлифицируемых фрагментов, после- ЭРГ в белом и красном цвете. Показатели ритмиче-
довательности праймеров и условия проведения ПЦР ской ЭРГ составили 40-58% от нормы. Степень тя-
представлены в табл. 1. Поиск мутаций проводился ме- жести изменений не зависела от возраста. У троих
тодом SSCP-анализа. Для фрагмента с измененной больных обнаружено повышение порога электриче-
электрофоретической подвижностью проводили опре- ской чувствительности на 20-30%. В макулярной об-
деление нуклеотидной последовательности по прото-
Таблица 1
Праймеры, использованные в работе, и условия проведения ПЦР
Локус Последовательность праймеров , 5 ' 3 '
Длины,
t° отжига [MgCI2],
н.п. mM
F - GGGTAGCAGGACTGACCGGC
PNR5' 465 65° С 2.0
R - CCCAGACCCAACCCTACCTCC
PNR F - TTAAGAGGATCATAAACTGCGTCC
384 65° С 2.0
ех! R - CCCAGACCCAACCCTACCTCC
PNR F - TGCCCTGGCCCAGCCCTGCC
454 68° С 1.0
Ех 2-3 R - TTGTCACCTCCCCCCGGGCC
PNR F - ACTGGCGTGTCGTCCTGACC
299 65° С 1.0
ех 4 R - AAGCCAAGCCCTGCTGTGCC
PNR F - GCAGGCGCTAAGATCACAACC
253 65° С 1.0
ех 5 R - CCCAGCCCAGCCTAGCTCCC
PNR F - GTGTCTGCCATAACAGGCACC
330 62° С 1.0
ех 6 R - GAAGTCACCAGAATTCCCACTC
PNR F - CGTAAACCTGTGCTAAGCTCAC
182 62° С 6.0
ех 7 R - GGACAGATGAGTGGGTGGGC
PNR F - GGTCGTAAAACTGATGGCGTCC
ех 8
219 62° С 6.0
R - TCAGTAGATTGTTTTCCAGAGTGC
Медицинская генетика. Т. 2. № 2. 2003 61

3. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ласти ответы на красный и зеленый свет отсутствова- ных имеют очажки желто-белые, округлой формы,
ли, амплитуды волн «а» и «в» снижены в 2 раза. В па- различной величины и интенсивности, с нечетко
рамакулярной области наблюдалась асимметрия по- контурированными краями, местами сливающиеся
казателей на парных глазах от отсутствия ответа на между собой, хорошо различимые в зеленом цвете.
красный и зеленый свет до снижения амплитуды У пациента 23 лет очажки более выражены на левом
волн «а» и «в» в 3-4 раза с сохранением ответа на си- глазу и расположены в основном по ходу сосудов
ний свет на нижней границе нормы. Латентность первого и второго порядка, у мальчика 10 лет коли-
волны «в» удлинена на 15-20%. (рис 3, 4) чество и интенсивность очажков симметричны на
На периферии глазного дна также отмечались обоих глазах. Точечные глыбки пигмента в центре
асимметричные показатели ЭРГ на парных глазах: округлых очажков обнаружены у двух сибсов (рис. 5
отсутствие ответа на белый свет, уменьшение амп- на 3-й странице обложки).
литудных показателей в 3 раза, при этом ответ «си- Выявлены дефекты слоя средних и мелких ка-
них» колбочек был снижен в 10-4 раза. пилляров хориоидеи, расположеные у всех пациен-
При биомикроскопии оптических сред глаза у тов на периферии глазного дна с разной степенью
всех больных установлены двусторонние (кроме сиб- распространения к заднему полюсу глаза. Дефекты
са № 7) врожденные помутнения хрусталиков в сло- слоя средних и мелких капилляров хориоидеи рас-
ях и под задней капсулой разной интенсивности, ве- положены у всех пациентов на периферии, у трех
личины и формы. Также отмечены плавающие и сибсов изменения симметричны на обоих глазах, а у
фиксированные помутнения передних и средних двух других наблюдается асимметрия проявления
слоев стекловидного тела, значительно выраженные патологического признака. У братьев 13 и 23 лет
у старших сибсов. У всех больных выявлена деструк- поля дефектов хориокапиллярного слоя подходят
ция передних и средних слоев стекловидного тела. ближе к заднему полюсу глаза, причем у младшего
Патологические изменения глазного дна обнару- более обширные дефекты сосудистой оболочки. Де-
живались при первом обращении к врачу начиная с вочки имеют дефекты хориокапиллярного слоя, ме-
11 мес. жизни. Ретиноскопия показала наличие ньшие по площади, чем у мальчики (рис. 6 на 3-й
внутрисемейного клинического полиморфизма из- стр. обложки).
менений зрительного нерва, сетчатки, пигментного Диски зрительных нервов у больного четырех лет
эпителия и сосудистой оболочки. Все больные име- были без патологических изменений. Четыре сибса
ли белесоватый рефлекс по ходу сосудов сетчатки от 23 до 7 лет имели бледно-розовые, монотонные
первого порядка, разную степень выраженности де- диски (изменения цвета более выражены у мальчика
фектов пигментного эпителия, локализующихся в 13 лет) с четкими границами, сосудистая воронка
основном в заднем полюсе глаза. сформирована правильно, ход и калибр ретинальных
По ходу сосудов сетчатки (первого и второго) по- сосудов не изменен. На 6 и 12 часах обнаружена инт-
рядка у всех больных обнаружены мелкие, точеч- раретинальная нежная фиброзная пленка, идущая от
ные, неправильной формы или напоминающие края диска зрительного нерва под сосудистым пуч-
прожилки на мраморе дефекты пигментного эпите- ком, наименее выраженная у сибса 10 лет. Кроме
лия, неравномерно распределяющиеся от заднего этого, у больного 23 лет на правом глазу установлена
полюса к средней периферии. Кроме этого, 5 боль- легкая соединительнотканая пленка четырехуголь-
62

4. № 2-2003
Таблица 2
Основные клинические признаки заболевания в семье Ч.
^~~~"--~^^ Сибсы 13 11 9 7 1
Клинические ^~"~"---~^^^ Возраст 4г. 7л. 10л. 13л. 23г.
Признаки ^""~~--~^^ Пол ж ж м м м
Манифестация до 1 года жизни + + + + 4-
Непрогрессирующий характер заболевания + + + + +
Не менее 0,3-0,6
Острота зрения » 0,2-0,3
0,5-0,6 0,9-0,9 0,9-0,9
Гемералопия + + + + +
Удлинение времени темновой адаптации 7 + + + +
Нормальный трихромат + + + + +
Концентрическое сужение полей зрения на 15-25° 9 + + + +
Парацентральная кольцевидная скотома 7 - + + +
Снижение частоты и амплитуды показателей ЭРГ 7 + ++ + +++
Врожденные изменения хрусталика + + ++ ++ +
Деструкция передних и средних слоев + ++ ++ +
стекловидного тела -
Задняя персистенция стекловидного тела - + ++ + +++
Отсутствие макулярного и фовеального рефлексов - + + ++ +++
Гиперпигментация макулы - + + ++ +
Округлые дефекты пигментнного эпителия + + +++ - +++
Полиморфные дефекты пигментннго эпителия + - ++ + +
Дистрофия хориокапилярного слоя + + + +++ ++
Примечание. (+) означает степень тяжести признака
ной формы, идущая на 5-6 часах от края диска зрите- обоих глазах имеет на 7 часах на средней периферии
льного нерва, свободно плавающая в стекловидном глыбки пигмента, расположенные преретинально
теле, диаметром 1/3 диаметра диска зрительного нер- между сетчаткой и задней пограничной мембраной
ва (рис. 7 на 3-й странице обложки). Эти изменения стекловидного тела.
расценены нами как наличие у пациентов заднего Наблюдение за тремя больными в течение 9 лет
персистирующего стекловидного тела в результате не выявило существенной отрицательной динами-
нарушения эмбриогенеза. ки. Родители отмечали отсутствие прогрессирова-
Изменения макулярной области разной степени ния у всех больных, включая самого старшего, кото-
выявлены у всех пациентов. Макулярный и фовеа- рому на момент последнего обследования было
льный рефлексы были сформированы, отмечалась 23 года. Это свидетельствует о непрогрессирующем,
только легкая гиперлигментация у девочки 4 лет и стационарном течении заболевания.
мальчика 11 мес. У четырех сибсов от 23 до 7 лет ма- У остальных членов семьи, включая родителей,
кулярный и фовеальный рефлексы отсутствовали, не было отмечено функциональных изменений сет-
наблюдалась гиперпигментация. Кроме этого, маль- чатки и зрительного нерва, однако у отца и сибсов
чик 13 лет имел единичные точечные дефекты пиг- 2-го, 3-го, 4-го, 10-го были выявлены участки де-
ментного эпителия в фовеа, более выраженную ги- фектов хориокапиллярного слоя на периферии
перпигментацию макулы и дефекты хориокапил- глазного дна.
лярного слоя в парамакулярной области. У всех сиб- Итак, нами описана семья с предположительно
сов в парамакулярной области отмечалась гиперреф- аутосомно-рецессивной хориоретинальной дистро-
лексия, у мальчиков 10 и 23 лет — единичные мел- фией, основными признаками которой являются:
кие дефекты пигментного эпителия. врожденный непрогрессирующий характер заболе-
По периферии глазного дна определяются участ- вания, гемералопия, снижение остроты зрения,
ки гиперпигментации сетчатки. Пациент 23 лет на концентрическое сужение полей зрения, наличие
Медицинская генетика. Т. 2. № 2. 2003 63

5. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ампл. Лат. Ампл. Лат.
Стимул Компо- мкВ(/) мс мкВ(/) мс
нент
Больной Здоровый
левый глаз красная 5 мс а 3,83 22,7 8,67 14,4
b 10,5 51,7 22,6 41
левый глаз зеленая 5 мс а 10,9 21,1 15,4 16
b 17,2 49,3 54,3 42,3
левый глаз синяя 5 мс а 8,56 23,4 21,1 15,7
b 14 56,3 59,4 45,7
Рис.3. Локальная электроретинограмма сибса №9.
желто-белых дефектов пигментного эпителия, дист- ному и зеленому свету у больных может быть снижена.
рофия хориокапиллярного слоя, признаки дизэмб- Степень клинических проявлений у больных может ва-
риогенеза стекловидного тела и хрусталиков. рьировать от минимальных до значительных.
Размер семьи и число больных позволяли прове- Нами были выбраны праймеры, позволяющие
сти анализ генетического сцепления с известными амплифицировать экзоны гена PNR и прилежащие к
локусами дистрофии сетчатки (ДС). Для аутосом- ним сайты сплайсинга, и проведен поиск мутаций
но-рецессивной ДС известно 20 локусов, в 14 из ко- методом прямого секвенирования. Была выявлена
торых найдены гены, ответственные за развитие за- делеция одного нуклеотида в 4-м экзоне гена —
болевания [20]. delA481 (по последовательности NM_014249 в базе
Нами было проанализировано 13 полиморфных данных www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/) в 161 амино-
маркеров, покрывающих область размером 40 сМ на кислотном остатке, имеющая материнское проис-
хромосоме 15. Было обнаружено сцепление заболе- хождение и сегрегирующая с заболеванием в семье
вания с изучаемой областью. У больного 1 и сибсов (рис. 8 на 3-й странице обложки). Данная мутация
13 и 14 были обнаружены рекомбинации, позволив- приводит к сдвигу рамки считывания начиная с ко-
шие локализовать патологический ген в интервале дона 161, и появлению преждевременного стоп-ко-
размером 30 сМ в между маркерами D11S123 и дона в положении 178 аминокислотной последовате-
D11S211. Максимальный Lod-балл Z=3,26, был по- льности. Методом SSCP-анализа 481delA была выяв-
лучен для маркеров D15S155, D15S1036, D15S153, лена у всех больных, а также у клинически здоровых
D15S131, D15S1023 при отсутствии рекомбинаций. сибсов, несущих материнскую хромосому с данной
В критической области расположен ген PNR, мута- мутацией. В образцах ДНК 60 здоровых неродствен-
ции в котором приводят к синдрому усиленного ответа ных индивидуумов мутации выявлено не было.
S-колбочек (синдром ESCS), ответственных за воспри- Нами был проведен поиск мутаций в промотор-
ятие коротких длин волн (голубого света). Синдром ной области гена PNR, включая ТАТА-бокс и сайт
ESCS (MIM 268100) является аутосомно-рецессивной связывания белка CRX — GATTAA. Прямое секве-
ретинопатией, характеризуемой снижением остроты нирование экзонов гена PNR и прилегающих к ним
зрения, рано развивающейся ночной слепотой, дегене- сайтов сплайсинга было повторено дважды. Однако
рацией сетчатки и повышенной чувствительностью к эти исследования не выявили в семье второй мута-
восприятию голубого света. Чувствительность к крас- ции, имеющей отцовское происхождение.
64

6. № 2-2003
Рис.4 Ритмическая электроретинограмма сибса №9
Обсуждение сирует. Острота зрения сохраняется 0,5-0,7. Нейро-
эпителий, мембрана Бруха, диск зрительного нерва
В настоящее время среди офтальмологов и гене- остаются нормальными.
тиков проводится активное обсуждение критериев Armstrong с соавт. [4] описали развитие у боль-
диагностики болезней Штаргарта, Франческетти, ных с желтыми пятнами на глазном дне при длите-
колбочко-палочковых дистрофий с ранним и позд- льном течении заболевания атрофии хориокапил-
ним началом в различных этнических группах [4,7, ляров. Все авторы считают характерным для заболе-
16, 18]. Авторы приходят к выводу, что болезнь ваний группы «пятно сетчатки» появление первых
Штаргарта, или «пятна сетчатки», — общая форма, признаков заболевания на первом-втором десятиле-
включающая несколько рецессивных макулярных тии жизни, на обоих глазах, отмечают прогрессиру-
дистрофий, в том числе и появление оранжево-жел- ющий характер патологии.
тых дефектов пигментного эпителия, располагаю- Sabel Aish с соавт. [19] описали семью из Араб-
щихся вокруг макулярной области и на средней пе- ч
Чжой Палестины с аутосомно-рецессивным заболе-
риферии, следующих за появлением изменений ма- ванием, определив его в новую, пятую, категорию.
кулярной области и доминантной белоточечной ди- Семь пораженных сибсов из 10 детей имели врож-
строфии [11, 13, 15]. денные желтые пятна, расположенные по ходу сосу-
Другие авторы полагают, что болезнь Франче- дов сетчатки, но изменений макулярной области и
скетти — это отдельная нозологическая форма хориоидеи не было. Не наблюдалось сужений полей
[1, 7, 8], характеризуемая появлением в возрасте зрения и нарушений темновой адаптации.
7-20 лет (иногда может быть более позднее начало Обнаруженная нами в семье Ч. атрофия хориока-
— в 30-40 лет) в заднем полюсе глаза желто-белых пиллярного слоя в некоторой степени похожа на из-
очажков различной величины, формы и плотности с менения глазного дна при аутосомно-рецессивной
нечетко контурирующимися границами, сливаю- дольчатой атрофии хориоидеи.
щихся между собой или напоминающих прожилки Однако это заболевание обычно начинается в
на мраморе. Макулярная область остается интакт- пятилетнем возрасте, часто сопровождается мио-
ной и только через 15-20 лет после начала заболева- пией, постепенно прогрессирует. Определяется ге-
ния развиваются процессы гиперпигментации или мералопия, быстро присоединяются снижение ост-
диспигментации ее. Заболевание медленно прогрес- роты зрения и осложненная катаракта. При ретино-
Медицинская генетика. Т. 2. № 2. 2003 65

7. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
скопии выявляются округлые или овальные участки стях гена PNR. Нельзя также исключить, что в не-
атрофии сосудистой оболочки и сетчатки на сред- которых семьях, где была зарегистрирована мутация
ней периферии. Патологический процесс прогрес- лишь в одной из копий гена PNR, в том числе и в
сирует к заднему полюсу глаза. исследованной нами семье, заболевание обусловле-
На сегодняшний день двумя группами авторов в но двугенным механизмом и вторая мутация распо-
гене PNR описано 12 различных мутаций, обнару- ложена в другом гене, продукт которого участвует в
женных в 28 семьях. Среди них две являются часты- процессах функционирования сетчатки. Существо-
ми: мутация акцепторного сайта сплайсинга в пер- вание такого механизма было показано для ДС [15].
вом интроне гена зарегистрирована в 9 семьях, заме- Таким образом, можно сделать вывод, что пред-
на аргинина на глицин в положении 311 найдена в 14 ставленная нами форма хориоретинальной дистро-
семьях. Большинство — десять — известных мутаций фии еще не описана в доступной литературе.
является аминокислотными заменами. Также изве-
стна одна мутация сплайсинга и делеция аминокис- Выводы
лот 67-69, не приводящая к сдвигу рамки считыва- 1. Нами представлена новая форма аутосом-
ния. Мутации приблизительно поровну расположе- но-рецессивного заболевания, характеризующегося
ны в лиганд- и ДНК-связывающих доменах белка и врожденным непрогрессирующим характером, дву-
приводят к снижению эффективности связывания с сторонним поражением глаз, дистрофическими из-
лигандами и ДНК [9]. К сожалению, авторами не менениями пигментного эпителия в основном зад-
описана подробно клиническая картина заболевания него полюса глаза и хориокапиллярного слоя, на-
для каждой) из пробандов и нет возможности для личием признаков дизэмбриогенеза хрусталиков и
анализа клинике-генетических корреляций как для стекловидного тела. Отмечен внутрисемейный кли-
больных, несущих одну и ту же мутацию, так и для нический полиморфизм, не зависящий от возраста,
больных с разными мутациями. и асимметрия тяжести поражения глаз.
Описанная нами мутация 481delA расположена в 2. В результате анализа данных функциональных
спейсере между двумя консервативными доменами методов исследования можно предположить, что
белка PNR, приводит к сдвигу рамки считывания, на- патологический процесс начинается с нарушения
чиная со 161-го кодона и образованию преждевремен- функции «красных» и «зеленых» колбочек и пало-
ного стоп-кодона через 18 аминокислотных остатков. чек. В дальнейшем поражаются как фоторецепторы,
В результате синтезируется укороченный мутантный так и механизм проведения импульсов по внутрен-
белок PNR с функциональным ДНК-связывающим ним ядерным слоям сетчатки. В развернутой стадии
доменом и полностью отсутствующим лигандсвязыва- заболевания «синие» колбочки наиболее сохране-
ющим доменом. Такой дефектный белок должен обла- ны, тяжесть поражения их не коррелирует с остро-
дать способностью к связыванию ДНК-мишеней и той зрения и тяжестью изменений сетчатки.
полной невозможностью взаимодействия с лигандами 3. Выявлена новая мутация в гене PNR, приводя-
белка PNR. Как уже обсуждалось, белок PNR является щая к сдвигу рамки считывания и синтезу укорочен-
транскрипционным репрессором в отсутствие своих ного белкового продукта. Возможно, что именно эти-
лигандов, их присоединение снимает репрессию. Та- ми особенностями мутации объясняется врожденный
ким образом, описанная нами мутация должна приво- и непрогрессирующий характер заболевания в семье.
дить не к частичной потере функции белка, как во всех
ранее известных случаях, а к постоянной репрессии ге-
нов-мишеней. На наш взгляд, именно этим механиз- Список литературы
мом обусловлены клинические особенности НДС в 1. Краснов М.Л. Терапевтическая офтальмология. — М. Ме-
изученной нами семье Ч., а именно, врожденный ха- дицина, — 1985. — 559с.
2. Хлебникова О.В. Наследственная патология органа зрения
рактер заболевания, а также, возможно, резко снижен- в популяциях с разной генетической структурой: Автореф. дисс.
ные ответы на красный и зеленый свет. на соискание уч. степени д.м.н. — М., 1998 — 326 с.
К сожалению, нами выявлена только одна мута- 3. Allikmets, R.; Shoroyer, N.F.; Singh, N; et all. Mutation of Star-
ция в исследованной семье. Возможно, что вторая gardt disease gene (ABGR) in age-related macular degeneration
//Scince.1997. - Vol.277. - С 1805-1807.
мутация в данной семье расположена в интроне 4. Armstrong, J.D.; Meyer, D.; Xu, S.; et all. Long-term follow-up
гена PNR или довольно далеко в 5'-области гена. На of Stargardt's disease and fundus flavimaculatus //J.Ophthalmology. —
такую возможность указывает и исследование, про- 1998. - V.I05, №3. - P 448-457.
веденное Haider с соавторами. Действительно, мута- 5. Bougmnan J.A., Connely P.P., Nance W.E. Population genetic
studies of retinitis pigmentosa //Am. J. Hum. Genetic. — 1980 —
ции в гене PNR были выявлены в 27 семьях из 29 с V.32., №2. - P. 223-235.
ESCS-синдромом, причем в восьми семьях была об- 6. Budey S., Crews S.J. A study of retinitis pigmentosa in the city of
наружена только одна мутация. В целом мутации Birmingham. Clinical and genetic heterogenaty //J. Med. Genetic. —
были обнаружены в 43 из 55 неродственных хромо- 1984. - V. 21., №6. - P. 421-428.
7. Franceschetti, A. Degenerescence chorioretinienne familiale
сом, информативность исследования составила 78% avee angiosclerose choroidienne, stade tardif d"une retinitis punctata
[10]. Вероятно, что необнаруженные мутации рас- albens, constatee 54 ans auparavant //Ophthalmologica. — 1953. —
положены в некодирующих или регуляторных обла- V.125., №37. - P. 340-347.
66

8. № 2-2003
8. Franceschetti, A.; Francois, J.; Babel, J. Les Heredo-Degeniren- 14. Kabayashi, F. Genetic study on retinitis pigmentosa.//Jpn. J.
cences chorio-retinenns//Masson et Cie Paris. — 1963.— V.I.—P. 436. Ophthalmol.- I960.- № 4. -P.82-91.
9. Gerber, S; Rozet J.-M; Takezawa S.-I; et all. The photoreceptor 15. Kajiwara, K.; Sandberg, M.A.; Berson, E.L. A null mutation in
cell-specific nuclear receptor gene (PNR) accounts for retinitis pig- human peripherin/RDS gene in a family with autosomal dominant reti-
mentosa in Crypto-Jews from Portugal (Marranos), survivors from nitis punctata albencens //Nature Genet.— 1993.— № 3.— P.208-212.
Spanish Inguisition//Hum. Genet.- 2000.-V.107.- P.276-284. 16. Krill, A.E. Hereditary retinal and choroidal diseases: fleked reti-
10. Haider, N.B.; Jacobson S. G.; Cideciyan A. V.; et all. Mutation of a na disease // Hagerstown: Harper and Row (pub.)2.—
nuclear receptor gene, NR2E3, causes enhanced S cone syndrome, a disor- 1977.P.-739-819.
der of retinal cell fate //Nature Genet. — 2000. — № 24. P. — 127-131. 17. Me Kusick V.A. Mendelian enheritance in man
11. Holz, F; Evans, K; Gregory C.Y.; et all. Autosomal dominant 18. Pearce W.G. Hereditary macular dystrophy. A clinical and ge-
macular dystrophy simulating North Carolina macular dystrophy netic study of two specifuc form. //Canad. J. Ophthalmol.
//Ophthalmol. - 1995.- V.113. - P.178-184. 1975.-№ 10. -P.319-325.
12. Hu, D.-N. Genetic aspects of retinitis pigmentosa in Chi- 19. Sabel Aish, S.F.; Dajani B. Benign familial fleck retina //Brit. J.
na//Am. J. Mol. Genet.- 1982. - № 12.- P.51-56. Ophthal.- 1980.- V.64.-P.652-659.
13. Itabashi, R.; Katsumi.O.; Mehta, M.C.; et all. Stargardt's disea- 20. Wang Q, Chen Q, Zhao K, Wang L, Wang L, Traboulsi E.
se/fundus flavimaculatus: psychophysical and electrophysiologic re- Update on the molecular genetics of retinitis pigmentosa //Ophthal-
sults. //Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -1993. — V.231,- mic Genetics - 2001,— Vol. 22 -No. 3, pp. 133-154
№10.- P.555-562.
ATIPICAL FAMILY CASE OF RETINITIS PIGMENTOSA AND NEW MUTATION IN THE PNR (NR2E3) GENE.
O.V.KHLEBNIKOVA, V . P . P H E D O T O V , N . N . VASSERMAN, S.L. PISARENKO, A.V.POLYAKOV
Moscow Institute of Eye Diseases, Voronezh Genetic Counselling of Diagnostic Center, Research
Centre for medical Genetics RAMS, Departament of Eye Diseases, Voronezh Medical Academy.
Retinitis pigmentosa (RP) is a geterogeneous group of inherited deseases which characterized by constriction of the visual
fields, night blindness, andfundus changes, including 'bone corpuscle'lumps of pigment. Most frequently RP is inherited as
an autosomal recessive, next as an autosomal dominant and least frequently as an X-linked recessive deseases. Up to day
there are known 20 loci and 14 genes for autosomal recessive retinitis.
Here we describe a family with 15 children, 5from them were affected. All patients have pigmentary tapetoretinal dege-
neration, congenital stationary night blindness, blood vessels of the retina dystrophy and the light cataract. We have found
the linkage for D15S131 locus (Zmax=3,2; &=0). The gene of nuclear receptor subfamily 2, group E, member 3 (NR2E3 or
PNR) localized in this region and mutated in enhanced S-cone syndrome was condidered as candidate gene for disease in
this family. We revealed a new 1 bp deletion (481delA) in exon 4 which result in frame shift.
Медицинская генетика. Т. 2. № 2. 2003 67