apoptosis

1. SỰ CHẾT TẾ BÀO
ThS TRẦN THỊ THANH THỦY

2. MỤC TIÊU
Tại sao phải học về sự chết tế bào?
 Phát triển và sự chết luôn tồn tại song
song nhau
 Cơ thể người có xấp xỉ 1014 tế bào
 Hơn 200 loại tế bào biệt hóa khác nhau
 Cực kỳ quan trọng trong giai đoạn phát
triển phôi và cơ thể trưởng thành
• Phân biệt 2 trạng thái chết tế bào
• Nêu được định nghĩa và vai trò của apoptosis
• Phân tích được cơ chế của quá trình apoptosis
• Trình bày được các nhân tố điều hòa apoptosis

3. 3 dạng chết tế bào
• Chết tế bào theo chương trình (apoptosis)
• Tự thực (autophagic cell death)
• Hoại tử tế bào (necrosis).

4. Apoptosis là gì????
• Apo = away from ; tosis = falling
• Chết tế bào theo chương trình – chết rụng
tế bào
• Nhấn mạnh các tế bào chết ở những vị trí
và thời điểm đã lập trình trước
• Nhiệm vụ chính: loại bỏ những cấu trúc
được xem là thừa của cơ thể

5. 1842 Walther Flemming
1885 1965
Nobel 2002 in
Physiology &
Medicine

6. Apoptosis
• Xảy ra có trật tự, được lập trình
• Hoàn toàn yên lặng, loại bỏ tế bào nhưng
không lan truyền đến các tế bào xung
quanh.

7. Apoptosis
Hình thái:
 Nhân co lại; chất nhiễm sắc ngưng tụ
 Enzyme giới hạn Endonuclease tách một
cách chính xác DNA giữa các nucleosome
 Tạo ra những mảnh vỡ tương đương với 180
cặp base
 Nhân vỡ thành từng mảnh
 Màng tế bào trương lên, tạo thành các bóng
chồi
 Tế bào vỡ thành những mảnh nhỏ
(apoptotic), đại thực bào phân hủy

8. Apoptosis
CED-3
CED-4
CED-9
EGL-1
Caspase
Apaf-1
Bcl2

9. Hoại tử - necrosis
Là sự chết đột ngột của tế bào hoặc mô.
Các tế bào chết sớm hơn so với chu kỳ
sống của nó và do các tác nhân bên ngoài
tế bào gây ra.
Hoại tử gây hại cho tổ chức mô, cơ quan
trong cơ thể và có thể dẫn đến tử vong.
9

10. Hình thái: Hình ảnh hoại tử thể hiện
chủ yếu ở nhân tế bào
=> Có 3 hình ảnh hoại tử tế bào:
Nhân đông
Nhân vỡ
Nhân tan

11. 11

14. Sự khác nhau giữa Apoptosis
và Necrosis
? ? ?
Apoptosis Necrosis
Hình
thái
 Màng bào tương được giữ nguyên vẹn.
 Ngưng kết của màng nhân và chất nhiễm
sắc.
 Bắt đầu bằng sự đông đặc chất nhiễm
sắc, nhân.
 Hình thành các thể apoptosis (Apoptositic
bodies).
 Hình thái ti thể vẫn được giữ nguyên.
 Mất toàn bộ màng bào tương.

 Bắt đầu bằng sự trương to của bào tương
và ti thể.
 Cuối cùng tế bào tan vỡ, hủy hoại.
 Không có các túi nhỏ (vesiscles), tế bào
tan hoàn toàn.
 Các bào quan đều trương to.
Hóa
sinh
_ Quá trình điều hòa hoạt hóa và enzim vẫn
chặt chẽ.
_ Năng lượng vẫn được sản xuất phụ thuộc
vào mức hoạt động của tế bào.
_ Các mẫu DNA đứt gãy trong bào tương
_ Phóng thích các sản phẩm Cytochrom – C
vào bào tương.
_ Mất điều hòa cân bằng nội môi trong và
ngoài tế bào.
_ Thiếu năng lượng hoạt động tế bào.
_Tiêu hủy DNA
_ Mẩu DNA sau tan (lysis) tế bào
Sinh
lý học
_ Tổn thương tế bào cá biệt.
_ Thay đổi môi trường sinh lý.
_ Các mảnh vỡ bị thực bào bởi đại thực bào
hoặc các tế bào bên cạnh.
_ Không gây phản ứng viêm.
_ Các nhóm tổn thương nằm sát nhau.
_ Các tác nhân vật lý, hóa, vi sinh…
_ Thực bào của đại thực bào.
_ Phản ứng viêm. 14

15. Tại sao cần có apoptosis
• Để cơ thể phát triển đúng hướng
 Loại bỏ màng giữa các ngón tay, ngón chân
của thai nhi
 Bong tróc nội mạc tử cung
 Hình thành các kết nối thần kinh hợp lý
• Để phá huỷ tế bào có thể gây hại
 TB nhiễm virus
 TB có DNA bị tổn thương
 TB của hệ miễn dịch không còn chức năng
 TB ung thư

16. Trong giai đoạn phôi thai
Loại bỏ những tế bào thừa
Chọn lựa những tế bào đúng chức năng

17. Trong giai đoạn phôi thai
Bỏ đi những tế bào nguy hiểm
Tế bào nhận diện kháng nguyên
Loại bỏ những tế bào thừa

18. Trong giai đoạn trưởng thành
Trở về trạng thái ban đầu
(không mang thai, không cho con bú)
Điều chỉnh các mô
Số lượng tuyến vú phụ nữ Giai đoạn cho con bú
Apoptosis
Lymphocytes + kháng nguyên Không còn kháng nguyên nữa
Apoptosis

19. Tế bào bị mất đi bởi quá trình apoptosis sẽ
được thay thế bằng tế bào lân cận nhờ quá
trình phân chia
Apoptosis
+ cell division
X
Trong giai đoạn trưởng thành
Duy trì kích cỡ và chức năng của các cơ quan

22. Thể apoptotic
• Có quầng sáng
tròn hoặc oval
bao quanh
• Bào tương bắt
màu acid
• Nhân vỡ ra từng
mảnh vón, đậm
màu

24. Kích hoạt
Chuyển đổi
Tạo thác caspase
Tế bào chết
24

25. Caspase là gì???
Enzyme protease – Cysteine + Acid
aspartic
• Caspase có vai trò tối quan trọng đối với
việc chết rụng tế bào, gọi là "kẻ hành
quyết" các tế bào.
• Tham gia vào hoạt động của hệ miễn
dịch trong quá trình trưởng thành
của lympho bào.
25

26. Caspase 3
(Cystein aspatic
protease)
IAP
(Inhibitor of apoptosis)

27. Phân loại Caspase
Caspase được tổng hợp trong tế bào dưới
dạng chưa hoạt động gọi là procaspase
Khi có tín hiệu các procaspase này tiến
hành 1 loạt các hoạt động cắt, ghép để tạo
thành các caspase dạng hoạt động
Có 3 loại caspase chính
Chức năng Tên
Caspase khơi mào CASP2, 8, 9 và 10
Caspase hành quyết CASP3, 6 và 7
Caspase dùng trong phản ứng
sưng viêm
CASP1 (ICE), 4 và 5

28. Quá trình apoptosis chỉ xảy ra khi
tạo thành công thác caspase

29.  Đứt gãy ADN ?
Trong giai đoạn phân rã nhân tế bào,
enzyme endonuclease được hoạt hóa và
ADN bị cắt thành những đoạn ngắn được
xếp đều đặn theo kích thước.

30. • Enzyme tách
liên kết
photphodieste
trong chuỗi
polynucleotide
• Mang tính đặc
hiệu với RNA,
DNA mạch đơn
hoặc kép

31. Lộ trình ngoại sinh thông qua thụ thể chết trên màng tế bào

32. apoptosis mp4

33. Lộ trình nội sinh qua trung gian ti thể

34. Cell stress
kích hoạt Proapoptotic protein
(Bax)
Tạo thành kênh trên màng ti
thể
Cytochrome c IAP inhibitors
Protein TBC (Apaf-1)
Apoptosome
Caspase 9
Kích hoạt
Khởi
động
Caspase 3
IAP
Ức chế

35. • Chèn phim

36. Caspase 9 Caspase 8
Caspase 3,6 hay 7
Apoptosis
Kích hoạt Kích hoạt
Kích hoạt Kích hoạt

39. Có 3 loại protein Bcl2
1
2
3

40. Vai trò của protein Bcl2 hỗ trợ apoptosis
(loại 2-Bax and Bak)

41. Vai trò của protein Bcl2 kháng apoptosis
(Loại 1- Bcl2 và Bcl-XL)

42. Vai trò của protein Bcl2 hỗ trợ apoptosis
(Loại 3- Bad, Bim, Bid, Puma, Noxa..)

46. • Phim apoptosis pathway

48. Apoptosis và bệnh lý
• Giảm kích cỡ và số lượng
mô
• Các bệnh thoái hoá thần
kinh; da bị mỏng….
Quá nhiều
• Hiện tượng tăng sản mô
• Ung thư, xơ vữa động
mạch…
Quá ít

49. 49
Nguồn: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3384434/table/T1/?report=objectonly

50. Apoptosis và bệnh lý
Tế bào thần kinh là những tế
bào không phân chia (không thể
thay thế được)
Khi các neuron mất các liên kết với
nhau
Mất những nhân tố phát triển
riêng của neuron như NGF
PARKINSON‘S
ALZHEIMER‘S
HUNTINGTON‘S

51. Apoptosis và bệnh lý
Xảy ra quá trình không đáp ứng
với apoptosis (mất thăng bằng
trong điều hoà)
Apoptosis giúp loại bỏ những tế bào
bị tổn thương
Gen ức chế khối u p53 hỗ trợ cho
quá trình này
UNG THƯ

52. Apoptosis và bệnh lý
Quá ít lại gây ra chất đống những tế bào hư hỏng
dẫn đến quá trình tăng sản
Quá nhiều hoặc quá ít Apoptosis cũng dẫn đến lão hoá
Quá nhiều sẽ dẫn đến ứ đọng các cơ chất gây thoái
hoá mô

53. Tổn thương DNA
Nhiễm virus
Mất yếu tố tăng
trưởng
Tiếp tục
phân bào
p53
Apoptosis
Sữa chữa
không thành
công
Sữa chữa
thành công
Ngừng chu
kỳ tế bào
MDM2
Lộ trình ngoại sinh
Lộ trình nội sinh
Gen áp chế khối u

54. Ảnh
Bcl-2 family Pro-apoptosis BH 1, 2, 3: protein Bax , Bak
BH 3 only: PUMA,NOXA,BID,BIM
Anti-apoptosis BH 1, 2, 3, 4: Bcl-XL, Bcl 2

55. Các nguyên nhân sau làm tăng quá trình apoptosis
trong tế bào, TRỪ MỘT:
1.Tổn thương DNA
2.Nhiễm virus
3.Thoát cytochrome c ra khỏi ti thể
4.Xuất hiện nhân tố IAP
5. Hình thành proapoptotic protein