Hemodinamik izlemde biyomarkerlerin önemi

1. Hemodinamik İzlemde
Biyomarker’ler
Dr. Füsun Güzelmeriç
Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas
Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Anestezi ve Reanimasyon Kliniği

2. Biyomarker
• Bir biyomarker bir hastalığın varlığı ya da ciddiyetini
gösteren, vücut tarafından üretilen, biyolojik
durumun teşhis ve ayrımını yansıtan ölçülebilir
kimyasal maddeler olarak tanımlanabilir.
• İyi bir klinik biyomarker kolay ulaşılabilir veya
ölçülebilir, söz konusu hastalık ile ilgili sensitif ve
spesifik olandır.

3. Kardiyak Biyomarker’lerin
Kullanımı
• Kalp dışı hastalıkları kardiyak hastalıklardan ayırmada
• Kalp yetersizliği, pulmoner hipertansiyon,dilate kardiyomiyopati
hastalarının prognozunu belirlemede,
• Muskuler distrofi, kanser hastalarında kemoterapi sonrası
subklinik kardiyak tutulum gibi patolojik durumların tanısını
koymada,
• Kalp naklinde akut rejeksiyonu saptamada,
• Kawasaki hastalığının diğer cilt lezyonlarıyla seyreden
hastalıklarla ayırıcı tanısında,
• Konjenital kalp hastalıklarının postoperatif tedavisinde (TOF, Tek
ventrikül vb) yardımcıdır.

4. Kardiyak Biyomarker’lar
• Ventriküler duvar gerilim markerları: BNP, NT-proBNP,
• Miyokardiyel hasar markerları: kardiak troponinler– cTnI
and cTnT
• İnflamatuvar belirteçler: CRP (C-reaktif protein) TNF-α,
TNF-α reseptör ve hsCRP’nin ventriküler dilatasyon ve işlev
bozukluğu ile paralel olduğu gösterilmiştir.
• Kopeptin: Öncü vazopressin’in C-uç parçasıdır, kalp
yetersizliğinde mortaliteyi belirlemede BNP ve NT-
proBNP’den daha güçlü bir belirteç olduğu gösterilmiş.
• Galektin-3: Makrofajlar tarafından üretilen bir protein.
Erişkin hastalarda akut kalp yetersizliği ile artar. Mortalite
ile ilişkili bulunmuştur

5. Kardiyak Biyomarker’lar
• Büyüme-farklılaşma faktör 15 (Growth differentiation
factor-15): Bu protein TNF-β yolunun bir üyesidir ve KPB
sırasında ve sonrasında gelişen iskemi/ reperfüzyon
sırasında kalp korunmasında rol oynayabilir, serum
seviyeleri ile mortalitenin paralel olduğu gösterilmiştir
• Matriks yeniden yapılanma proteinleri: kalp yetersizliği
olgularında değerli olduğu bildirilmiştir.
• İnterlökin reseptör ST2: Bu reseptör IL-33’e bağlanır ki bu
interlökin fibroblastlar tarafından sentezlenen bir sitokin
olup direkt olarak fibrosis ve remodeling’e katılır.
• Mid-regional pro-adrenomedullin (MR-proADM):Kalp
yetersizliğinde arttığı gösterilmiş

6. Hemodinamik İzlemde
Biyomarker’lar
Laktat
Troponin
BNP

7. Laktat
• Arteriyel ya da venöz kanda ölçülen laktat değeri
pediyatrik kardiyak yoğun bakımda en sık kullanılan
biyomarkerdir.
• Laktat vücut hücrelerinde glikoliz ile oluşur ve
oksidasyon/glukoneogenez ile tüketilir.
• Normal koşullarda oluşumu ve tüketimi dengededir
ve sağlıklı infant ve çocukta 1.5 mmol/L, kritik
olarak hasta olan infant ve çocuklarda 2 mmol/L’nin
altındadır.

8. Laktat
• Laktat üretimi, tüketim ve klirensi geçerse hiperlaktetemi
oluşur. Laktatın glikoliz ile üretimine eşit miktarda
hidrojen iyonu eşlik eder. Laktat düzeyinin yükselmesi
anyon gap varlığında bir metabolik asidoz oluşturur.
• Hiperlaktatemi iki şekilde görülür:
1. Doku hipoksisine bağlı (Tip A)
2. Oksijen dağılımının normal olduğu tip (Tip B).
• Pediyatrik yoğun bakımda hiperlaktatemi birçok faktöre
bağlı olarak oluşabilir, bu durum her zaman hücresel
hipoksi ile ilişkili değildir.

9. Dokuya Oksijen Dağılımı Yetersiz Dokuya Oksijen Dağılımı Yeterli
Doku hipoksisi
Kardiyak arrest
Septik Şok
Kardiyojenik şok
Hipovolemik şok
Hipotansiyon
Rejiyonel hipoperfüzyon
İlaç/Toksin
β2 agonist stimülasyonu
Propofol
Sodyum nitroprussid
Siyanid
Laktat içeren solüsyonlar
Oksijen dağılımının ya da kullanımın
azalması
Hipoksemi
Ciddi anemi
Altta yatan hastalığa bağlı
Sepsis
Akut respiratuvar distress sendromu
Pankreatit
Aşırı kas aktivitesi
Ciddi egzersiz
Uzun süren nöbetler
Laktat klirensinin azalması
Karaciğer
Böbrek
Doğumsal metabolizma bozukluğu
Pediyatrik kardiyak yoğun bakımda laktat düzeyinin
yükselmesinin sık nedenleri

10. Laktat
• Birçok çalışmada, kritik hastalarda plazma laktat düzeyi ile
mortalite arasındaki ilişki gösterilmiştir.
• Kalp cerrahisinde tek bir laktat ölçümü değeri ile mortaliteyi
ilişkilendirmek mümkün değildir. Çünkü başlangıç laktat
değeri intraoperatif birçok faktörden etkilenir:
1. Cerrahinin ne kadar kompleks olduğu,
2. Miyokardın anaerobik metabolizması (kros klemp
kaldırıldıktan sonraki 30 dakikada koroner sinüs laktat
düzeyi artar)
3. Perfüzyonun değişmesi ile periferik dokulardan laktatın
kana karışması.

11. Laktat
• Kalp cerrahisinden sonra laktat düzeyinin düşük
olması yüksek oranda hayatta kalma ilişkili iken (PV
% 97), yüksek laktat düzeyleri hayatta kalamama ile
yalnızca orta decede ilişkilidir (% 43).
• Tek merkezli bir çalışmada, 90 infant ve çocuk
değerlendirilmiş, laktat düzeyi 5 mmol/L’den yüksek
olanların % 44’ünde postoperatif majör olaylar
gözlenmiştir (Kardiyak arest, göğüs açılması, çoklu
organ yetersizliği ve ölüm).
Domico M. Et al: Biomarkers in Pediatric Cardiac Critical Care. Pediatr Crit
Care Med 2016

12. Laktat
• Bir başka çalışmada, kalp cerrahisi sonrası infant ve çocuklarda,
postoperatif laktat düzeyinin 24-48 saatte 2 mmol/L’nin üzerine
çıkması ve giderek yükselmesinin, mortaliteyi gösterme açısından
yoğun bakımdaki başlangıç değeri ya da tepe değerinden daha
değerli olduğu gösterilmiştir.
• Pediyatrik kalp cerrahisi sonrası yüksek laktat değerleri mortalite
ve ciddi olayları öngörmesi açısından sensitif ancak spesifik
değildir.
• Sürekli olarak yüksek ya da başlangıçtan sonraki 6-12 saatte
yükselmeye devam eden laktat düzeyleri ciddi komplikasyonlarla
ilişkilidir.
Alves RL, et al: Intraoperative lactate levels and postoperative complications of pediatric cardiac
surgery. Paediatr Anaesth. 2012 Aug
Kalyanaraman M, et al:Serial blood lactate levels as a predictor of mortality in children after
cardiopulmonary bypass surgery. Pediatr Crit Care Med. 2008 May

13. Neden Mekanizma Başlangıç
KPB sırasında yetersiz oksijen
dağılımı
Doku hipoksisi (Tip A) Erken
Düşük debi Doku hipoksisi (Tip A) Erken ya da Geç
Ciddi anemi/hemodilüsyon Doku hipoksisi (Tip A) Erken ya da Geç
Sistemik inflamatuvar yanıt
sendromu
Glikolizin hızlanması (Tip B)
Mikrosirkülasyonun bozulması
nedeniyle doku perfüzyonunun
bozulması (Tip A)(örn., uzun KPB,
massif transfüzyon)
Erken
Erken
Ekzojen katekolaminler
(epinefrin, salbutamol,
izoproteranol)
Glikolizin hızlanması (Tip B) Erken ya da Geç
Hepatik iskemi Doku hipoksisi (Tip A)
Laktat klirensinin bozulması (Tip B)
Erken ya da Geç
Erken ya da Geç
Ekstremitede iskemi Doku hipoksisi (Tip A)(Örn., IABP) Erken
Ringer Laktat solüsyonu Laktat yükünün artması (Na-laktat)
(Tip B)
Erken
Kalp cerrahisi sonrasında hastalarda olası hiperlaktatemi
nedenleri

14. Neden Mekanizma Başlangıç
Mezenterik iskemi Doku hipoksisi Tip A) (örn., arteriyel emboli) Geç
Septik şok SIRS ile aynı Geç
Renal replasman
tedavisinde laktatlı
solüsyon
Laktat yükünün artması (Na-laktat) (Tip B) Geç
Grand mal epilepsi Aerobik glikolizin hızlanması(Tip B) Geç
Renal yetersizlik Laktat klirensinin azalması (Tip B) Geç
Pankreatit SIRS sonuç Geç
İlaçlara bağlı Propofol sendromu (Tip B)
Sodyum nitroprussid (Tip A)
Geç
Kalp cerrahisi sonrasında hastalarda olası hiperlaktatemi
nedenleri (Geç)

15. Troponin
• Kardiyomiyozitlerden salgılanan
troponin miyokardiyal hasar için
yüksek sensiviteye ve spesifiteye
sahiptir.
• Kardiyak troponin kompleksi(cTn) 3 proteinden oluşur
(cTnC, cTnI ve cTnT).
• Gelişimsel değişikliklere rağmen cTnI ve cTnT değerlerinin
patolojik olarak yükselmesi her yaşta özgün olarak
miyokardiyal hasar göstergesidir.
• Her ikisi de miyokardiyal hasar sonucu 4 saat içinde yükselir
ve cTnI 7 gün, cTnT ise 10-14 gün yüksek kalır.

16. Troponin
• Sağlıklı çocuklarda göğüs ağrısı ve yüksek troponin
değerleri görüldüğünde;
- Miyokardit veya perikardit (% 50),
- Kardiyak kontüzyon,
- Sepsis düşünülmeli.

17. Troponin
Septik Şokta Troponin Düzeyleri
Septik şoktaki hastalarda cTn yükselmesi sepsise bağlı
miyokardiyal disfonksiyonunu düşündürür.
Septik şoklu çocukların % 50’sinde, hastaneye kabul
sırasında troponin düzeyinin yüksek olması miyokardiyal
depresyon ve hastalığın ciddiyeti ile ilişkilidir.

18. Troponin
• Semptomatik ve asemptomatik konjenital kalp hastası olan
çocuklarda troponin seviyeleri normalden 8 kez daha yüksek
olabilir.
• Değişik patolojilere sahip kronik kalp yetersizliği olan
hastaların neredeyse 1/3’ünde troponin düzeyleri yükselir.
• Genel olarak, konjenital kalp hastalığında, volüm yükü olan
hastalarda troponin düzeyi basınç yükü olan hastalardan
daha fazladır.
• Konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda miyokardiyal nekroz
olmaksızın troponin yükselmesi miyokardiyal oksijen ihtiyacı
ile sunumu arasındaki dengesizliği gösterir.

19. Troponin
Kalp cerrahisi sonrası postoperatif komplikasyon olmaksızın troponin
düzeyi yükselir.
Kalp cerrahisi geçiren ya da herhangi bir cerrahi geçirmeyen tüm erişkin
hastalarda cTnI düzeyinin erken postoperatif dönemde yükselmesi
morbidite ve mortalitenin artmasıyla ilişkilidir.
Genellikle troponin konsantrasyonu postoperatif 24 saatte tepe noktasına
ulaşır ve bunu izleyen 7-10 gün içinde yüksek kalabilir.
Postoperatif olarak troponin seviyesinin yükselmesi sadece akut
miyokardiyal infarktüsü göstermez, miyokardiyal hücre hasarı, reperfüzyon
teknikleri ve kaçınılmaz cerrahi travmaya bağlı olarak da yükselir.

20. Troponin
Pediyatrik kalp cerrahisinde troponin yüksekliğinin derecesinin,
kardiyopulmoner bypass süresi, kros klemp süresi, kardiyopleji
teknikleri, cerrahinin kompleksliği, ventrikülotomi ve sternumun açık
olmasıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Bir retrospektif çalışmada 1001 çocukta açık kalp cerrahisinden sonra
cTnT düzeyleri incelenmiş, 5.9 ng/dL’nin üzerindeki değerlerin
mortaliteyle ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Çocuklarda kalp cerrahisi sonrası, Troponin düzeylerinin postoperatif
komplikasyonları öngörmede başarılı olduğunu gösteren birkaç çalışma
da bulunmaktadır.
Domico M. Et al: Biomarkers in Pediatric Cardiac Critical Care. Pediatr
Crit Care Med 2016

21. Troponin
• Postoperatif troponin salınımının multifaktöriyel
doğası gereği yüksek risk olarak
değerlendirilebilecek kesin bir troponin değeri
bulunmamaktadır.
• Miyokardiyal hasarı tanımlamada hassas bir
sensivite ve spesifiteye sahip olmasına karşın, tek
bir troponin seviyesi tayini ile perioperatif
pediyatrik hastaları değerlendirmek zordur.
• Yükselen troponin değerleri, özellikle postoperatif
24 saatte, daha fazla araştırmayı gerektirir.

22. Kardiyak Nonkardiyak
Akut koroner sendromu
Miyokardiyal infarktüs
Konjestif kalp yetersizliği
Kardiyopulmoner bypass sonrası
Miyokardit/Perikardit
Kardiyomiyopati
Konjenital kalp hastalıklar
Aritmiler
Kalp transplantından sonra rejeksiyon
Kardiyotoksik ilaçlar
Miyokardiyal kontüzyon/travma (T)
Diyastolik disfonksiyon (NP)
Sepsis/septik şok
Akut böbrek hasarı/böbrek yetersizliği
Pulmoner hipertansiyon
Pulmoner emboli
Yanık
Perinatal asfiksi (T)
Hipovolemi(T)
Strok/subaraknoid hemoraji (T)
Akut respiratuvar distress sendromu
(NP)
Uyku apnesi (NP)
Hipertiroidizm (NP)
Dekzametazon uygulanması (NP)
Kardiyak troponin ve natriüretik peptid yükselmesinin
bilinen nedenleri

23. BNP
• BNP (beyin natriüretik peptid)
gençlerde ve sağlıklı erişkinlerde 25
pg/mL’nin altında ve NT-proBNP
(Natriüretik peptidlerden-beyin
natriüritk öncü peptid) değeri de 70
pg/mL’ye eşit veya düşüktür.
• Pediyatrik olgularda ise maturiteye
bağlı değişkenlik gösterir:
• Doğum-7.gün 170 pg/mL
• 7 gün – 19 yaş 41 pg/mL
• 140 pg/ml uzerindeki değerler
cocuklarda kalp yetersizliğinin ciddi
olduğunun göstergesidir.
BNP 108 aa. ‘li bir prohorman olarak
miyozitlerden sekrete edilir.
32 aa.’li BNP ve 76 aa.’li NT-proBNP
olarak iki kısma uyrılır.

24. BNP
• BNP düzeyi sağ ve sol ventrikül volüm ve basınç
yüküne maruz kaldığı zaman yükselir.
• Kompleks konjenital kalp defektlerinin varlığında
basit defektlere göre daha fazla BNP yükselmesi
gözlenir.
Fernandes BA. Et al: Cardiac biomarkers in pediatric heart disease: A state
of art. Worl J Card. 2006

25. BNP
Miyokardiyal hasar sonucu sıvı dengesi ve sistemik vaskuler direnç
bozularak bu peptidin salınımını arttırır. Her iki biyomarker’de erişkin kalp
yetersizliğinde risk sınıflamasında kullanılır.
Yapılan calışmalar BNP’nin sadece tanı koydurucu değil aynı zamanda
prognozu da belirleyici olduğunu göstermiştir. Ayrıca intrakardiyak şantlı
gecişi olan (atriyal septal defekt, ventrikuler septal defekt, patent duktus
arteriosus gibi) ve tek ventrikul fizyolojisine sahip kompleks pediyatrik
olgularda BNP değerleri aşırı hacim yükünün tespitine ve klinik seyri
yorumlamaya yarar. Bu olgularda eşik değerin 45 pg/ml olarak alınması
önerilmektedir.
T.A Bozkaya. Kalp Cerrahisi Sonrasında Organ Hasarının Erken Belirteçleri Olarak Biyo-
belirteçler. MÜ. Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi. 2015

26. BNP
Natriüretik peptidlerin önemli kardiyak patolojinin tanınmasındaki rolleri
prospektif gözlemsel çalışmalarla gösterilmiştir.
Tanısı konmamış konjenital kalp hastalıklarından başka, kritik olarak hasta
çocuklarda da ayırıcı tanıda BNP düzeyleri rol oynamaktadır.
Miyokardit, dilate kardiyomiyopati, aritmiler, septik şok, pulmoner
hipertansiyon, akut respiratuvar distress sendromu ve pulmoner embolide
de BNP düzeyleri yükselmektedir.
Natriüretik peptitlerdeki en dramatik yükselme
miyokardit/kardiyomiyopati ve septik şokta olmaktadır.
Domico M. Et al: Biomarkers in Pediatric Cardiac Critical Care. Pediatr
Crit Care Med 2016

27. Huang SC
Clinical implication of blood levels of B-type natriuretic peptide in pediatric patients on mechanical circulatory support. Ann Thorac Surg. 2006Huang SC. Et al: Clinical implication of blood levels of B-type
natriuretic peptide in pediatric patients on mechanical circulatory
support. Ann Thrac Surg. 2006

28. BNP
• Septik şoktaki çocuklarda genellikle sıvı
resüsitasyonu nedeniyle volüm yüklenmesi BNP
salınımı için bir uyarıcı olarak rol oynar ve birkaç
gün yüksek kalabilir. Septik şokun ilk 3 gününde
yükselen BNP düzeyleri yüksek mortalite ile
ilişkilidir.
• Natriüretik peptitler sepsise bağlı sistolik ve
diyastolik miyokardiyal disfonksiyonda artar ve
mortalitenin bağımsız bir göstergesi olarak kullanılır.
Domico M. Et al: Biomarkers in Pediatric Cardiac Critical Care. Pediatr Crit Care
Med 2016

29. BNP
BNP düzeyleri kalp hastası çocuklarda sağlıklı olanlarla kıyaslandığında
genellikle daha yüksek bulunur. Bu yüksekliğin derecesi
multifaktöriyeldir, bunlar, sistolik ya da diyastolik disfonsiyon, basınç ya
da volüm yükü gibi durumlar olabilir.
Akut sistolik disfonksiyonda diyastolik veya anatomik kardiyak
defektlerden daha yüksek BNP düzeyleri saptanır.

30. BNP
Amirnovin ve ark. Her hastanın pre- ve postoperatif BNP
düzeylerinin oranları ile değerlendirme yapmışlar ve
postoperatif /preoperatif BNP değerleri oranlarının
45’den yüksek olmasının kötü prognoz ile ilişki olduğunu
göstermişlerdir (Sensivite % 100 ve spesifite % 82).
Natriüretik peptidler pediyatrik kardiyak yoğun bakımda
çeşitli klinik durumlara bağlı kardiyak stress ve
yüklenmeyi ortaya çıkarmada kullanılabilir. Ekstübasyon
ve mekanik sirkülatuvar destekden ayırma gibi klinik
durumlarda yardımcı olabilir.

31. BNP
• Bir sistematik review’de (Afshani et al.) toplam 596
hasta ve 12 çalışmada, natriüretik peptidlerin mekanik
ventilasyon süresi, yoğun bakımda kalış süresi, inotrop
kullanımı, düşük debi sendromu ve mortaliteyle
korelasyon gösterdiği bildirilmiştir.
• Natriüretik peptidlerin biyolojik aktivitesi
kardiyopulmoner bypass’tan sonra geçici olarak azalır,
tepe değerlerine postoperatif 6 ve 24 saatlerde ulaşır.
• BNP düzeylerini değerlendirirken yaşı da göz önüne
almak gerekebilir. Yenidoğanlarda BNP düzeyi
preoperatif dönemde daha yüksektir, cerrahiyi izleyen
dönemde azalır.
Afshani N, Schülein S, Biccard BM, Thomas JM. Clinical utility of B-type natriuretic peptide (NP) in
pediatric cardiac surgery--a systematic review.
Paediatr Anaesth. 2015
Domico M. Et al: Biomarkers in Pediatric Cardiac Critical Care. Pediatr Crit Care Med 2016

32. BNP
• Pediyatrik kalp cerrahisinde preoperatif BNP
düzeylerinin postoperatif komplikasyonlarla (düşük
debi sendromu, mekanik ventilasyon süresi ve
mortalite) ilişkili olduğunu gösteren birkaç çalışma
bulunmaktadır.
• Ancak bu ilişkiyi gösteremeyen ve BNP düzeyleriyle
postoperatif komplikasyonlar korelasyon
göstermediği savunan başka çalışmalar da
bildirilmiştir.

33. BNP
• Eğer yoğun bakımdaki çocuklar istenilen düzelmeyi
göstermiyor ve tedaviye beklenilen sonucu
vermiyorlarsa tedaviye rehber olabilmesi için BNP
düzeyi kontrol edilebilir daha ileri araştırmalara
geçilebilir.

34. Sonuç
• Laktat, troponin ve BNP Pediyatrik kardiyak yoğun
bakımda değerli biyomarker’lardır. Ancak birçok
patolojiyi etkileyen birden fazla faktör olduğu için
tek bir ölçüm değil, seri ölçümler tanıya gitmede ve
tedaviyi yönlendirmede önem kazanmaktadır.