5)degenerazioni morte cellulare e adattamenti

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5)degenerazioni morte cellulare e adattamenti

  1. 1. DEGENERAZIONI DEGENERAZIONI DEVIAZIONI METABOLICHE DEI TESSUTI ACCOMPAGNATE DA ACCUMULO DISOSTANZE CHE NORMALMENTE NON VI SONO CONTENUTE AFFATTO OD IN MISURAMINORE CELLULARI/EPITELIALI CONNETTIVALI ⇓ ⇓ RIGONFIAMENTO TORBIDO DEGENERAZIONE AMILOIDE DEGENERAZIONE VACUOLARE DEGENERAZIONE IALINA CONN. DEGENERAZIONE IDROPICA DEGENERAZIONE FIBRINOIDE DEGENERAZIONE IALINA EPITELIALE DEGENERAZIONE MUCOSA CONN. DEGENERAZIONE GRASSA
  2. 2. MODIFICAZIONI BIOCHIMICHE NELLE CELLULE DANNEGGIATE• ingresso di Na+ e fuoriuscita di K+ ed aumento di acqua intracellulare• alterazione dellattività delle pompe ioniche• elevata perdita e mancata reintegrazione di ATP- maggior richiesta di ossigeno e di substrati metabolici quali glucosio- attivazione della glicolisi anaerobia ed aumento del piruvato e lattato• diminuzione del pH intracellulare- riduzione delle sintesi macromolecolari• risposta cellulare da stress (HSPs, ubiquitina)• aumento elevato di ioni Ca nel citosol• attivazione di proteasi (calpaine), fosfolipasi ed endonucleasi• danno della membrane (plasmatica, mitocondriale, RE, lisosomiale)• aumento dei ROS e diminuzione di sistemi antiossidanti• transizione di permeabilità mitocondriale• rilascio di enzimi lisosomiali
  3. 3. ALTERAZIONI MORFOLOGICHE NELLE CELLULE DANNEGGIATEDanno reversibile o subletale• Rigonfiamento di alcuni mitocondri• Rigonfiamento cellulare e del reticolo endoplasmatico• Vacuolizzazione• Autofagia da rimozione delle componenti danneggiateDanno irreversibile o letale• Perdita dei nucleoli• Disaggregazione e perdita dei ribosomi• Rigonfiamento di tutti i mitocondri e degli organuli• Condensazione nucleare con progressiva disgregazione del nucleo• Formazione di vescicole (blebs) e di pori della membrana plasmatica• Frammentazione di tutte le membrane interne e rottura dei lisosomi
  4. 4. NON SEMPRE IL DANNO CELLULARE SIEVIDENZA MORFOLOGICAMENTE, SPECIENELLE SUE FASI INIZIALICHE SIA VISIBILE O MENO, ALLA BASE DELDANNO C’E’ UNA LESIONE BIOCHIMICAGENERALMENTE RICONDUCIBILE A:-BLOCCO TOTALE O PARZIALE DI ATTIVITA’ENZIMATICHE-DIFETTO CONGENITO-MODIFICAZIONE PERMEABILITA’ SELETTIVADI MEMBRANE
  5. 5. DEGENERAZIONI CELLULARI/EPITELIALICON ACCUMULO DI ACQUA•RIGONFIAMENTO TORBIDO•DEGENERAZIONE VACUOLARE•DEGENERAZIONE IDROPICA•DEGENERAZIONE PALLONIFORMECON ACCUMULO DI PROTEINE•DEGENERAZIONE IALINA-EPITELIALECON ACCUMULO DI LIPIDI•DEGENERAZIONE GRASSADA DEFICIT ENZIMI LISOSOMIALIDA ACCUMULO DI SOSTANZE ESOGENE NON DEGRADABILI•TESAURISMOSI, PIGMENTAZIONI
  6. 6. RIGONFIAMENTO TORBIDOMACROSCOPIA-ORGANI PALLIDI, GRIGIASTRI, AUMENTATI DI VOLUMEMICROSCOPIA-AUMENTO DI VOLUME DELLA CELLULA-LIMITI CELLULARI INDISTINTI-MITOCONDRI RIGONFI-GRANULOSITA’ DIFFUSA NELLE CELLULE (TORBIDITA’)-AUMENTO DI VOLUME DEL NUCLEOQUESTO TIPO DI ALTERAZIONE CARATTERIZZATA DA DISFUNZIONEMITOCONDRIALE COLPISCE SOPRATTUTTO GLIORGANI PARENCHIMATOSI⇓FEGATO, RENE, MIOCARDIONEL MIOCARDIO E NEL MUSCOLO I MITOCONDRI SONO INTERPOSTI TRALE FIBRILLE E RIGONFIANDOSI LE DISSOCIANO E NEL CONTEMPOVENGONO LIMITATI NELLA ESPANSIONE
  7. 7. L’AUMENTO DI VOLUME CELLULARE COMPORTA UNA RIDUZIONE DEL LUME DEI VASI ⇓ RIDUZIONE DEGLI SPAZI DI DISSE DEL FEGATO ⇓ COMPRESSIONE SINUSOIDI E CANALICOLI BILIARI ⇓ STASI / DIFFICOLTA’ DI PERFUSIONE SANGUIGNARENE  LAUMENTO DI VOLUME DELLE CELLULE TUBULARI PORTA ARIDUZIONE DEL LUME, CHE IN ALCUNI CASI RISULTA QUASI OBLITERATO
  8. 8. CAUSEPROCESSI TOSSICI  FENOLI ALOGENATI TIROXINA A DOSI ELEVATEPROCESSI TOSSI-INFETTIVI  TOSSINE BATTERICHEINIZIO DI PROCESSI DI IPERTROFIA  FEGATO RESIDUO DOPO EPATECTOMIA PARZIALE(mitocondri aumentati di volume→ ↑funzione e ↑ATP) volume→ RENE SUPERSTITE DOPO MONONEFRECTOMIA
  9. 9. H2O Na Na H2OH2O Na Na H O 2 Pompa del sodio Pompa del sodio ATP ATP Tossico O2 ⇓O 2
  10. 10. AZIONE TOSSICA ALTERAZIONI MITOCONDRIALI ⇓I MITOCONDRI DELLE CELLULE IN RIGONFIAMENTO TORBIDO PRESENTANOUN CERTO GRADO DI DISSOCIAZIONE DELLE FOSFOSILAZIONI DALLEOSSIDAZIONI E TALVOLTA RIDOTTA CAPACITA’ RESPIRATORIA ⇓ IL CONTENUTO DI ATP DELLA CELLULA E’ DIMINUITO ⇓ INADEGUATO FUNZIONAMENTO DELLE VARIE POMPE CELLULARI ⇓DANNO PIU’ GRAVE: POMPA Na+  INGRESSO DI ACQUA RICHIAMATA DALCOMPARTIMENTO INTERSTIZIALE ⇓ ACCUMULO INTRACELLULARE  RIGONFIAMENTO CELLULAREQUANDO IL RIGONFIAMENTO MITOCONDRIALE E’ ELEVATO  NECROSI OAPOPTOSI CELLULAREN.B. L’ AUMENTO DEL VOLUME CELLULARE E’ DOVUTO ANCHE ADUN’AUMENTATA SINTESI DI PROTEINE, SPECIALMENTE PROTEINE DELLOSTRESS
  11. 11. LA REVERSIBILITA’ DEL RIGONFIAMENTO TORBIDO DIPENDE DAL GRADO DISQUILIBRIO ENERGETICOSQUILIBRIO ENERGETICO: AUMENTO CONSUMO O2 _ GRADO DI DISSOCIAZIONE FOSF. OSSIDATIVA
  12. 12. DEGENERAZIONE VACUOLAREE’ CARATTERIZZATA DALLA COMPARSA NELLE CELLULE DI UN NUMEROPIU’ O MENO GRANDE DI VACUOLI CITOPLASMATICII VACUOLI POSSONO ESSERE DI VARIE DIMENSIONI, TONDEGGIANTI ODOVALI APPARENTEMENTE VUOTI ED EFFETTIVAMENTE CONTENENTI UNMATERIALE DEBOLMENTE EOSINOFILO  COLORAZIONE ROSAMACROSCOPIA-ORGANI PALLIDI, GRIGIASTRI, AUMENTATI DI VOLUMEMICROSCOPIA-AUMENTO DI VOLUME DELLA CELLULA-ACCUMULO DI ACQUA E PROTEINE PLASMATICHE IN AMPI VACUOLIDELIMITATI DA UNA MEMBRANA SINGOLA ED IN RAPPORTO CON ILSISTEMA FAGO-LISOSOMIALE (COMPAIONO NELLA PORZIONE CELLULARERIVOLTA VERSO I VASI E POI SI DIFFONDONO NEL CITOPLASMA) -MICRO-, MACROVACUOLI, VESCICOLEQUESTO TIPO DI ALTERAZIONE COLPISCE SOPRATTUTTO GLIORGANI PARENCHIMATOSI⇓FEGATO, RENE, MIOCARDIO
  13. 13. INIZIALMENTE REVERSIBILE, PER SUCCESSIVA ESTENSIONE DEI VACUOLIDIVIENE IRREVERSIBILE CON ALTERAZIONI DEGLI ORGANICause:-IPOSSIA-INFEZIONI (VIRUS)-MICOTOSSICOSI (Anche amanita phalloides)-INTOSSICAZIONI DIVERSEOLTRE ALL’ACQUA NEI VACUOLI SI ACCUMULA ALBUMINA DI DERIVAZIONEPLASMATICA.I VACUOLI POI SI FONDONO CON I LISOSOMI
  14. 14. IPOSSIA CARENZA PARZIALE DI OSSIGENOIPOSSIA IPOSSICA DIMINUZIONE DELLA PRESSIONE PARZIALE DI O2 NELSANGUE ARTERIOSOIPOSSIA STAGNANTE  RISTAGNO DI SANGUE NEI TESSUTI PERRALLENTAMENTO DEL CIRCOLO OD OSTRUZIONE VENOSAIPOSSIA ANEMICA  DIMINUZIONE DEL CONTENUTO DI EMOGLOBINA NELSANGUE CON RIDUZIONE DI FUNZIONE DI TRASPORTO DI O 2 NEL SANGUEIPOSSIA ISCHEMICA  RIDUZIONE DELLA PERFUSIONE DI UN ORGANOIPOSSIA ISTOTOSSICA  INIBIZIONE DEI PROCESSI RESPIRATORI AD OPERADI AGENTI TOSSICIL’ANO/IPOSSIA IPOSSICA E STAGNANTE SONO TRA LE CAUSE PIU’ COMUNIDI DEGENERAZIONE VACUOLAREL’ANO/IPOSSIA ISTOTOSSICA (PROVOCATA DAI VELENI DELLARESPIRAZIONE) DA’ PIU’ FREQUENTEMENTE RIGONFIAMENTO E NECROSICELLULARE
  15. 15. COME REPERTO AUTOPTICO QUESTA DEGENERAZIONE VIENE SPESSO TROVATA NEISOGGETTI MORTI PER ASFISSIA ⇓- SOGGETTI CHE HANNO RESPIRATO ARIA CON BASSA TENSIONE PARZIALE DI O2- INTOSSICATI DA MONOSSIDO DI CARBONIO- SUICIDI CON GASALTRE CONDIZIONI DI COMPARSA DI DEGENERAZIONE VACUOLARE: INSUFFICIENZE RESPIRATORIE INSUFFICIENZE DEL CIRCOLO VARI TIPI DI SHOCKLA DEGENERAZIONE E’ CARATTERIZZATA DALL’INGRESSO NELLE CELLULE DIMATERIALE PLASMATICO
  16. 16. DIMINUZIONE TENSIONE DI O2 ⇓ DEFICIT ENERGETICO CELLULARE (FOSF. OSSIDATIVA) ⇓ ⇓⇓⇓ LIVELLI ATP ⇓ RIDOTTA FUNZIONALITA’ DELLE POMPE E DELLA ESTRUSIONE DI LIQUIDI ⇓ EDEMA CITOPLASMATICO CON SEGREGAZIONE DEL LIQUIDO (INSIEME A PROTEINE PLASMATICHE) IN VACUOLI ⇓ INGORGO SISTEMA DIGESTIVO DELLA CELLULA Espressione di danno digestivo intracellulare ⇓Danno di membrana (alterazioni permeabilità o rottura)→↑ingresso/disponibilità proteine ⇓ Vacuoli che si fondono con i lisosomi + Patologia da insufficienza di enzimi (ingorgo del sistema lisosomiale)
  17. 17. DEGENERAZIONE VACUOLARE DA IPOSSIA Rallentamento del flusso degli elettroni a livello IPOSSIA della catena respiratoria mitocondriale Sintesi di ATP NADH / NAD Attività pompe di [ADP,AMP] membrana + Fosfofruttochinasi Ingresso di ioni e acqua [Glicogeno] Glicolisi Edema focale [Ac. Piruvico] [Ac. Lattico] pH nel citoplasma corticale Formazione di vacuoli
  18. 18. INGRESSO DI MATERIALE PROTEICO IN QUANTITA’ SUPERIORE ALLE CAPACITA’ DIGESTIVE DELLA CELLULAINGRESSO DI MATERIALE NON DIGERIBILE PER LA MANCANZA DI ENZIMI ADATTI CARENZA GENETICA ENZIMATICA (INBORN LYSOSOSOMAL DISEASES)SEGREGAZIONE NEI LISOSOMI DI SOSTANZE CHE INIBISCONO LE IDROLASI BLOCCO DELLA FUSIONE FRA LISOSOMI E FAGOSOMI
  19. 19. DEGENERAZIONE IDROPICA Alterazioni osmotiche Alterazioni permeabilità → ↑H2O (che si raccoglie anche in grossi vacuoli)→ ↑enzimi cellulari Rigonfiamento cellulare Limitato rigonfiamento mitocondriale (dissociazione fosforilazione ossidativa) Alterazioni lisosomiali→ ↑enzimi cellulari L’estremizzazione del fenomeno conduce alla degenerazione palloniforme Infiammazione sierosa/stasi/edemi Squilibri osmotici Si riscontra in: Intossicazioni Ipocorticosurrenalismo Shock
  20. 20. LA QUANTITA’ DI ACQUA CHE ENTRA NELLA CELLULA E’ SUPERIORE A QUELLA CHE ESCE> P. IDROSTATICA NELL’ INTERSTIZIO< P.OSMOTICA < CONTENUTO ENERGETICO NELLA CELLULA, CARENZA DI ATP, CATTIVO FUNZIONAMENTO DELLE POMPE COMPROMISSIONE DELLE POMPE NEL CORSO DI INTOSSICAZIONI
  21. 21. Degenerazione idropica delle cellule dello strato basale
  22. 22. DEGENERAZIONE PALLONIFORMELESIONI EPIDERMICHE PRECOCI IN CORSO DI INFEZIONI DELLA CUTE. LECELLULE IDROPICHE VANNO RAPIDAMENTE IN NECROSI E PRODUCONOVESCICOLE CARATTERISTICHE (HERPES SIMPLEX, VARICELLA, VAIOLO…)
  23. 23. DEGENERAZIONE IALINA EPITELIALE Gocciole di aspetto vitreo, amorfo ed omogeneo da accumulo di sostanze proteiche (spesso glicoproteiche) Nel fegato:  espressione di abnorme assorbimento di proteine e glicoproteine plasmatiche (corpi di Councilman)  Alterazioni metabolismo proteico in corso di etilismo (Corpi di Mallory) Plasmacellule:  Corpi di Russel (accumuli di Ab)
  24. 24. Nel rene Eccessiva presenza di Eccessivo riassorbimento a proteine nell’ultrafiltrato livello del tubulo contorto glomerulare (nefriti e con accumulo intracellulare nefrosi) nei lisosomi delle cellule epiteliali Tumefazione cellulare con riduzione del lume tubulare Nefrosi tubulare a gocce ialine Necrosi e desquamazione cellulare con formazione di cilindri ialini a stampo del tubulo
  25. 25. STEATOSI (DEGENERAZIONE GRASSA)PROCESSO PATOLOGICO CARATTERIZZATO DALL’ AUMENTO (ACCUMULO)MORFOLOGICAMENTE EVIDENTE DI LIPIDI IN CELLULE IN CUI NORMALMENTENON SONO EVIDENZIABILI TRAMITE I COMUNI METODI ISTOLOGICITRIGLICERIDIFOSFOLIPIDISFINGOLIPIDICOLESTEROLOGLICOLIPIDI Le colorazioni elettive per i TG sono:I grassi con le comuni colorazioni - Tetrossido di Osmio: nero(che prevedono passaggi con - Sudan III: arancioalcool e xilolo) vengono asportati - Sudan Nero (o Sudan IV): nero - Solfato di Blu Nilo: rosso
  26. 26. LE CELLULE CONTENGONO GOCCE DI LIPIDI PIU’ O MENO VOLUMINOSESECONDO IL GRADO DI SVILUPPO DEL PROCESSOPIU’ FREQUENTEMENTE LA STEATOSI E’ CAUSATA DALL’ACCUMULO DITRIGLICERIDILE STEATOSI POSSONO COLPIRE TUTTI GLI ORGANI MA CONPARTICOLARE FREQUENZA IL FEGATO PER:- AL RUOLO PARTICOLARE DEL FEGATO NEL CICLO DEI TRIGLICERIDI ENELLA SINTESI DELLE LIPOPROTEINE- ALLE SUE MOLTEPLICI ATTIVITA’ METABOLICHE E FUNZIONI DIBIOTRASFORMAZIONE- ALLA SUA ESPOSIZIONE AD AGENTI TOSSICI STEATOGENI ENDOGENI EDESOGENI DI PROVENIENZA GASTROINTESTINALE
  27. 27. STEATOSICAUSE ESOGENE CAUSE GENETICAMENTE DETERMINATE - morbo di Wolman, lisosomiale, manca la lipasi acida  fegato - abetalipoproteinemia, no sintesi di apolipoproteine B  cellule della mucosa intestinale
  28. 28. micelle di colesterolo e fitosteroli trigliceridi Polo apicale NPC1L1A MTP LCAT apoB48 (Lecitina Colesterolo Lecitina Epitelio intestinale Acetil Transferasi) Esterificazione Microsoma Reticolo endoplasmatico chilomicrone Golgi Polo basale Linfatico Chilomicrone nascente HDL Cellule Ac. grassiSangue apoE e apoC2 Lipoproteinlipasi Chilomicrone maturo endoteliale apoC2 colesterolo non est. fosfolipidi apoE HDL LDL-R Chilomicrone secondario Fegato apoD colesterolo esterificato
  29. 29. plasma + linfa
  30. 30. tramite recettore scavengerdei fagociti mononucleati
  31. 31. LIGANDINA + PROTEINA 2
  32. 32. STEATOSI EPATICADefinizioneAccumulo di lipidi all’interno dell’epatocita (> 5%). Più comunemente sitratta di accumulo di trigliceridi STEATOEPATITEDefinizioneComplicanza necro-infiammatoria di una persistente steatosi epatica.
  33. 33. STEATOSI EPATICAMACROVESCICOLARE Un singolo e voluminoso vacuolo di grasso disloca lateralmente il nucleo centraleMICROVESCICOLARE Minute gocce di grasso circondano il nucleo centrale dell’epatocita (in genere per blocco β-ossidazione > gravità).
  34. 34. STEATOSI EPATICHEAUMENTATO APPORTO- DIETA- MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITIAUMENTATA SINTESI ENDOGENA- DIETA CARENTE DI AC. GRASSI POLIINSATURI- ETANOLODIMINUITO SMALTIMENTO- BLOCCO NELLA SINTESI DEI COSTITUENTIDELLE LIPOPROTEINE- DIFETTO DI MIGRAZIONE
  35. 35. STEATOSI EPATICHEAUMENTATO APPORTO- DIETA Fegatoac. grassi a VENA PORTAcatena corta ARTERIA EPATICAchilomicroni
  36. 36. STEATOSI EPATICHEAUMENTATO APPORTO- DIETA- MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITI T. adiposoCAFFEINA Lipasi inattivaADRENALINADIABETE Lipasi attiva Fegato TG ac. grassi
  37. 37. MOBILIZZAZIONE ACIDI GRASSI CATECOLAMINE TEOFILLINA ACTH CAFFEINA CORTISONE GLUCAGONE Adenilatociclasi Fosfodiesterasi ATP c AMP 5 AMP (Attivazione) PROTEIN- CHINASI (ATP) LIPASI INATTIVA LIPASI ATTIVA TG AG
  38. 38. DIABETE E NASH INSULINO-RESISTENZA: ⇓ Insulina Adipociti IPERINSULINEMIA ⇑ lipolisi TNF-α Rad PC-1 X ⇑ Apporto di ac. grassi 1a. Stimolazione della lipogenesi glucidica Leptina Acidi grassi 1b. Rilascio di FFA dal tessuto adiposoEpatociti ↓ Ac. grassi TNF-α Rad Inibizione dell’enzima ACC (Ac CoA Carbos.) X ↓ ⇑ Cyt. P-450 4A Svraccarico PC-1 ⇑ Cyt. P-450 2E1 β-ossidazione Leptina mitocondriale Acidi grassi ⇓malonilCoA Lipoperossidazione Insulina ↓ ⇑ Accumulo di ac. grassi ⇑FFA nei mitocondri ⇑ Glicolisi ↓⇓ Apo B100 ⇑ Sintesi di ac. grassi Iperinsulinemia ⇑β-ossidazione 1c. Inibizione della lipogenesi X ⇑ Accumulo di trigliceridi VLDL 2a. Degradazione della componente ApoB-100 delle VLDL 2b. Mancata secrezione delle VLDL Accumulo epatico degli acidi grassi ⇓ Stimolazione della β -ossidazione tramite PPAR-α ⇓ STEATOSI EPATICA
  39. 39. I PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors) (PPARs) sono un gruppo diproteine recettoriali nucleari che agiscono come fattori di trascrizione e regolanol’espressione di geni coinvolti nella proliferazione, il differenziamento ed il metabolismo(carboidrati, lipidi e proteine)
  40. 40. Il sovraccarico di acidi grassi stimola iprocessi ossidativi che aumentano lo stressossidativo  lipoperossidazioneTEORIA DEL DOPPIO COLPO NELLE NASH Danno mitocondriale β-ossidazione perossisomiale
  41. 41. STEATOSI EPATICHEAUMENTATO APPORTO- DIETA- MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITIAUMENTATA SINTESI ENDOGENA- DIETA CARENTE DI AC. GRASSI POLIINSATURIIl fegato non sintetizza gli ac. grassi poliinsaturi (ac. linoleico, linolenico, arachidonico)Due meccanismi principali:1) Gli ac. grassi poliinsaturi hanno azione inibitoria sulla sintesi endogena di ac. grassisaturi  STEATOSI2) Nelle membrane si verifica un cambiamento nella composizione dei lipidi  danno dimembrana  blocco immissione in circolo delle lipoproteine  STEATOSI
  42. 42. STEATOSI EPATICHEAUMENTATO APPORTO- DIETA- MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITIAUMENTATA SINTESI ENDOGENA- DIETA CARENTE DI AC. GRASSI POLIINSATURI-ETANOLOSTEATOSI ACUTA CONSEGUE ALL’INTRODUZIONE DI UNA DOSE ELEVATA (NEL RATTO 6-8 GR/KG DI PESO CORPOREO DI ETANOLO COMPARE DOPO 8-16 ORE DALL’INTRODUZIONE E SCOMPARE DOPO CIRCA 36 ORE)STEATOSI CRONICA CONSEGUE ALL’INTRODUZIONE RIPETUTA DI QUANTITA’ ELEVATE DI ALCOL PER LUNGO TEMPO
  43. 43. Alcool etilico o etanolo CH3-CH2-OHMolecola organica composta da un singolo gruppo idrossilico (OH) e da unacorta catena alifatica con 2 atomi di carbonio: CH3 CH2 OHLe componenti idrossilica ed etilica conferiscono alla molecola proprietà siaidrofile che lipofile: l’etanolo è pertanto un “AMFOFILO”, proprietà importanteper la sua attività farmacologicaL’etanolo si forma naturalmente come prodotto dell’ossidazione dello zuccheroper fermentazioneLa maggior parte delle bevande alcooliche sono bevande fermentate (vino – birra)ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 15%Bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione deiprodotti fermentati
  44. 44. STEATOSI DA ETANOLO
  45. 45. STEATOSI DA ETANOLOMetabolismo A livello gastrico esistono importanti differenze uomo-donna: nella mucosa gastrica dell’uomo è presente una quantità maggiore di enzima alcol-deidrogenasi. Tale differenza è responsabile dei maggiori livelli ematici e della maggioresensibilità della donna agli effetti epatici dell’etanolo SNP⇑ attività cyt P450 Acetil-CoA Ac. grassi
  46. 46. Etanolo Acetaldeide Acetato Acetato, proveniente dal catabolismo dell’etanolo + NADH enzimi catena respiratoriaSintesi mitocondriale Ossidazione degli acidi grassiproteica proteine del citoscheletro radicali liberi  >> danno ai mitocondri e ad (tubulina) altri substrati proteici e lipidici (membrane) Sintesi lipoproteine Secrezione di VLDL Ulteriore di ACIDI GRASSI ACCUMULO DI TRIGLICERIDI Acetil-CoA Sistemi “navetta” diossiacetonfosfato Pool di acidi glicerolo3fosfato grassi SINTESI E POOL glicerolo NADH DI TRIGLICERIDI
  47. 47. LESIONE EPATICA CRONICA DA ETANOLOOLTRE ALLA TOSSICITA’ DELL’ALCOL ENTRANO IN GIOCO ANCHE ALTRI FATTORIDIETETICI: L’ETANOLO E’ MOLTO ENERGETICO (1 GR. PRODUCE 7 CAL.)  SODDISFA PARTE DELLE ESIGENZE ENERGETICHE DELL’ALCOLISTA  RIDUZIONE DELL’ASSUNZIONE DI CIBO  CARENZA DI PROTEINE, COLINA, METIONINA, VITAMINE, ACIDI GRASSI POLINSATURI IL FABBISOGNO DI COLINA (per sintetizzare la fostatidilcolina) AUMENTA ANCHE A CAUSA DI UN’AUMENTATA DISTRUZIONE DEI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANAIL DANNO AL CITOSCHELETRO E’ ACCENTUATO DALLA COMPARSA DEI CORPI DIMALLORY (citocheratina e proteine contrattili disorganizzate), COSTITUITI DALLA“SOSTANZA IALINA ALCOLICA”
  48. 48. •NECROSI EPATO-CELLULARESI ACCOMPAGNA ALLA LIBERAZIONE NEL PLASMA DI NUMEROSI ENZIMI:- TRANSAMINASI GLUTAMMICO-OSSALACETICA E GLUTAMMICO-PIRUVICA)- ISOCITRATO-DEIDROGINASI- LATTATO-DEIDROGENASI−γ-GLUTAMILTRANSPEPTIDASI•ALLA NECROSI SEGUONO PROCESSI FLOGISTICI LOCALIPRENDE ORIGINE L’EPATITE ALCOLICAATTRAVERSO EPISODI SUCCESSIVI DI RIGENERAZIONE E NUOVO DANNO ESITA SPESSO IN CIRROSI
  49. 49. STEATOSI EPATICHEAUMENTATO APPORTO- DIETA- MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITIAUMENTATA SINTESI ENDOGENA- DIETA CARENTE DI AC. GRASSI POLIINSATURI- ETANOLODIMINUITO SMALTIMENTO- BLOCCO NELLA SINTESI DEI COSTITUENTI DELLE LIPOPROTEINE PROTEICA -Dieta carente di aa (KWASHIORKOR) LIPOPROTEINE -tossine che inibiscono la sintesi proteica LIPIDICA Dieta carente di COLINA, METIONINA, etc
  50. 50. TOSSINE E VELENI CHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA,PROVOCANDO ANCHE STEATOSI-Amanitina: del fungo Amanita Phalloides, inibisce la RNA polimerasi.Esaurite le scorte di apolipoproteine, i trigliceridi cominciano ad accumularsi.- Aflatossine: prodotte dal fungo veleni dell’Aspergillus flavus che contaminaarachidi e cereali tenuti a temperature ed umidità. Anche responsabile deitumori primitivi al fegato in seguito ad ingestione cronica.- Tossina difterica: prodotta dal corynebacterium difteriae è un inibitoredell’allungamento della catena proteica (EF2)
  51. 51. STEATOSI EPATICHEAUMENTATO APPORTO- DIETA- MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITIAUMENTATA SINTESI ENDOGENA- DIETA CARENTE DI AC. GRASSI POLIINSATURI- ETANOLODIMINUITO SMALTIMENTO- BLOCCO NELLA SINTESI DEI COSTITUENTIDELLE LIPOPROTEINE- DIFETTO DI MIGRAZIONE/SECREZIONESostanze che legano la tubulina interferiscono con il trasporto delle lipoproteineCCl4 : può inibire la funzione della tubulinaColchicina: inibisce la polimerizzazione della tubulinaVinblastina: blocca i monomeri di tubulina dei microtubuli  disaggregazione
  52. 52. STEATOSI DA TETRACLORURO DI CARBONIO (CCl4)•SOSTANZA USATA COME ANTIELMINTICO E COME SOLVENTE NELL’INDUSTRIA•PUO’ AGIRE PER VIA INALATORIA E PER VIA TRANSCUTANEANEL FEGATO PRODUCE: •STEATOSI CENTROLOBULARE E NECROSI •CIRROSI •CANCRO-CIRROSI
  53. 53. MODELLO SPERIMENTALE NEL RATTO •SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE (100/200 mL/100GR DI PESO)ALTERAZIONIPROVOCA UNA STEATOSI GIA’ EVIDENTE DOPO UN’ORA DALLA SOMMINISTRAZIONELESIONI ELEMENTARI DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO ( FRAMMENTAZIONE DELLECISTERNE, DEGRANULAZIONE…..)I MITOCONDRI PRESENTANO LESIONI ULTRASTRUTTURALI, RIGONFIAMENTO,FRAMMENTAZIONE DELLE CRESTE, DISSOCIAZIONE DELLA FOSFORILAZIONEOSSIDATIVABLOCCO DELLE OSSIDAZIONI DEGLI ACIDI GRASSI
  54. 54. STEATOSI DA CCl4 Nel reticolo endoplasmatico liscio (SER) CCl4 CCl3* (CLOROMETILE) Cl’ CCl3* + RH CHCl3 R* Radicale CCl3* + O2 CCl3 O2 * (TRICLOROMETILPEROSSIDO)
  55. 55. CLOROMETILE FORMA LEGAMI COVALENTI CON DIVERSE SOSTANZE PRODUCENDO CLOROALCHILAZIONE (LIPIDI, PRTEINE, ACIDI NUCLEICI)LA PEROSSIDAZIONE LIPIDICA PRODUCE:ALTERAZIONE DELLE MEMBRANE SPECIE DEL RETICOLO ENDOPLASMICOFORMAZIONE DI ALDEIDIINTERAZIONE DEI RADICALI LIPIDICI CON PROTEINE LIPOFUSCINE CEROIDI
  56. 56. PRODUZIONE DI ALDEIDI LE ALDEIDI REAGISCONO CON I GRUPPI -SH -NH2 INATTIVAZIONE MOLECOLE NOBILIINIBIZIONE SINESI PROTEICA PER DEGRANULAZIONE DEL RERDANNO A DISTANZA (OVVERO IN ALTRI COMPARTIMENTI CELLULARI)PROTEZIONE DA GLUTATIONE RIDOTTO (-SH) ED ALTRI ANTIOSSIDANTI
  57. 57. DEGENERAZIONI CONNETTIVALI CONNETTIVALI DEGENERAZIONE AMILOIDE DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE DEGENERAZIONE FIBRINOIDE DEGENER. MUCOSA CONNETTIVALE
  58. 58. AMILOIDOSI ACCUMULO EXTRACELLULARE, A LIVELLO DEL CONNETTIVO DI NUMEROSI ORGANI DI UNA SOSTANZA DI DERIVAZIONE PROTEICA, IDENTIFICATA APPUNTO COME AMILOIDE LA DEPOSIZIONE HA CARATTERE INFILTRATIVO PIU ’ CHE DEGENERATIVO E COMINCIA COME DEPOSIZIONE DI PICCOLI GRANULI CHE POI SI TRASFORMANO IN AMMASSI SEMPRE PIU ’ GRANDI CHE ESERCITANO COMPRESSIONI SULLE STRUTTURE LIMITROFE SIA VASCOLARI CHE PARENCHIMALI FENOMENI COMPRESSIVI CON DISTRUZIONE DEL PARENCHIMA DEGLI ORGANI
  59. 59. PATOLOGIA PROGRESSIVA CHE PUO ’ CONDURRE A MORTE GENERALMENTE PER INSUFFICIENZA RENALE PATOLOGIE ASSOCIATE AD AMILOIDOSIMALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE CON FENOMENI DI RIACUTIZZAZIONE(tubercolosi, osteomieliti, AR)TUMORI SOLIDI DI ORGANI NON LINFATICIMALATTIE PROLIFERATIVE NEOPLASTICHE E NON DI PLASMACELLULE E L φB(mieloma multiplo, etc)GAMMAPATIE MONOCLONALIPATOLOGIE DEGENERATIVE (Alzheimer, altre)ALTRE MALATTIE EREDITARIE DEL METABOLISMO PROTEICO
  60. 60. CARATTERISTICHE TINTORIALIREAZIONE IODO-SOLFORICA (ROSSO/VIOLA)COLORAZIONI ALLA ROSANILINA ( FENOMENO DELLA METACROMASIAAMILOIDE ROSSO, TESSUTO VIOLA)ROSSO CONGO (BIRIFRANGENZA VERDE ALLA LUCE POLARIZZATA, ROSALUCE DIRETTA, PROVA DI BENHOLD, LA PIU’ SPECIFICA)PAS POSITIVITA’SI TRATTA DI MATERIALE FIBRILLARE, NON AMORFO COME IN APPARENZAPrescindendo dalla patologia sottostante e dal tessuto, sono comunque:-Fibrille rigide, non ramificate, lunghezza variabile, diametro intorno a 100 Å-Derivano da assemblaggio longitudinale di protofilamenti-I protofilamenti derivano da apposizione parallela ed antiparallela di catene polipept. (legami H)-I polipeptidi derivano da peptidi diversi (amiloidogenici) ed hanno struttura a foglietti pieghettati β-La struttura β li rende enzimaticamente inattaccabili prescindendo dalla composizione chimica-La metacromasia e la PAS positività derivano da una glicoproteina associata (AP) (componente P)-La componente P è globulare è una pentrassina (precursore ematico SAP) legata tramite il Ca++
  61. 61.  Microscopia ottica: depositi omogenei, eosinofilici ed amorfi. Microscopia a luce polarizzata: birifrangenza.
  62. 62. Rappresentazione schematica dell’equilibrio esistente tra diversi stati conformazionali di una proteina dentro la cellulaCalloni, G. et al. J. Biol. Chem. 2005;280:10607-10613
  63. 63. CM Dobson, “Protein folding and misfolding”, Nature, 426, 884-890 (2003) Nature, 426,
  64. 64. Misfolded proteins are normally detected and cleared from cell (or stored in aggresomes)Regolazione del folding proteico nel RE. Molte proteine neosintetizzate sono traslocate nel RE, dove si ripieganonelle loro strutture tridimensionali aiutate da una serie di chaperons . Le proteine ripiegate correttamente sono poitrasportate al complesso del Golgi e poi inviate nell’ambiente extracellulare. Tuttavia, le proteine malripiegate sonoindividuate da un meccanismo di controllo della qualità e inviate verso un altro pathway (UPR) nel quale essesono ubiquitinate e poi degradate nel citoplasma dai proteasomi CM Dobson, “Protein folding and misfolding”, Nature, 426, 884-890 (2003) Nature, 426,
  65. 65. Signal transduction events associated with ER stress. Chaperone Grp78 binds the N-termini of Ire1, PERK, and ATF6, preventing theiractivation.Unfolded proteins in the ER cause Grp78 to release Ire1, PERK, and ATF6. Upon Grp78 release, Ire1 and PERK oligomerize in ERmembranes.Oligomerized Ire1 binds TRAF2, signaling downstream kinases that activate NF-κB and c-Jun (AP-1), causing expression ofgenes associated with host defense (alarm). The intrinsic ribonuclease activity of Ire1 also results in production of XBP-1, a transcriptionfactor that induces expression of genes involved in restoring protein folding or degrading unfolded proteins. Oligomerization of PERKactivates its intrinsic kinase activity, resulting in phosphorylation of eIF2α and suppression of mRNA translation. Under these conditions,only selected mRNAs, including ATF4, are translated. ATF4 induces expression of genes involved in restoring ER homeostasis. Release ofGrp78 from ATF6 allows this protein to translocate to the Golgi apparatus for proteolytic processing to release active ATF6, which controlsexpression of UNFOLDED PROTEIN RESPONSE genes.
  66. 66. Patologia molecolare delle proteineDeficit nel ripiegamento conformazionale :alterazioni del trasporto intracellulare e di proteine critichees: deficit di alfa1-antitripsina, fibrosi cistica, ipercolesterolemiafamiliarele proteine non ripiegate o malripiegate inducono uno stress sulreticolo endoplasmatico (UPR): dapprima risposta citoprotettiva,poi attivazione apoptosi (caspasi 12)ruolo in alcune m. neurodegenerative, diabete tipo II ecc.Aggregazione di proteine anomale: alcune forme di amiloidosi,(depositi intracellulari ed extracellulari)
  67. 67. Robbins
  68. 68. Tornando alle amiloidosi, dunque, parliamo di β-fibrillosi CLASSIFICAZIONE (da rivedere) PRIMARIE (ad es. forme eredofamiliari) SISTEMICHE REATTIVE SECONDARIE IMMUNOCITICHEAMILOIDOSI Alzheimer Invecchiamento Encefalopatia prionica Cardiopatia senile da TTR normale Disordini metabolici LOCALIZZATE Tumori ghiandole endocrine (Precalcitonina) (Amilina pancreatica) (Peptide natriuretico) AMILOIDOSI SPERIMENTALI
  69. 69. β-fibrillosi : ORGANI MAGGIORMENTE COLPITIMILZA (MILZA A SAGU’, MILZA A PROSCIUTTO)FEGATORENECUOREMILZA -AL TAGLIO SONO EVIDENTI ZONE BIANCASTRE ROTONDEGGIANTI,IMMERSE NELLA POLPA ROSSA L’INFILTRAZIONE INIZIA INTORNO ALLE ARTERIOLE FOLLICOLARI E SIESTENDE POI A TUTTO IL FOLLICOLORENE L’AMILOIDE SI DEPOSITA INIZIALMENTE NEI GLOMERULI: E’ LA ZONACORTICALE QUINDI A PRESENTARE LE MACCHIE BIANCASTREFEGATO L’AMILOIDE INIZIA A DEPOSITARSI IN CORRISPONDENZA DEGLI SPAZIDI DISSE, NELLA ZONA MEDIANA DEL LOBULOCUORE L’AMILOIDE INIZIA A DEPOSITARSI INTORNO ALLE ARTERIOLE DELPARENCHIMACERVELLO DEPOSITI DI AMILOIDE SI TROVANO NELLE PLACCHE SENILI ODRUSE (ABBONDANTI NEGLI ANZIANI)
  70. 70. (transtiretina mutata) (proteina carrier) ⇓ amiloidogenica dopo clivaggio nei fagociti (Sistemiche)Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
  71. 71. β-fibrillosi reattive (fibrille AA) Mutazione su pirina/marnostrina (forme amiloidosiche eredofamiliari non-neuropatiche) AEF= fattore potenziante amiloide (forme fibrillari precoci di AA) ⇓ autonucleazione apoSAA legata con HDL (caratteristiche apo dopo denaturazione) Ruolo delle metalloproteasi si complessano con amiloide Ruolo del clivaggio
  72. 72. β-fibrillosi immunocitiche (fibrille AL) alcune catene leggere sono più amiloidogeniche di altre (λ>κ)in genere le catene più grandi e glicosilate, dopo clivaggio, polimerizzano Ruolo del clivaggio
  73. 73. β-fibrillosi degli emodializzati (fibrille AH) insufficienza renale emodialisi ⇑ β2-microglobulina (12kD) nel sangue       Amiloidosi (7-10 anni)Tunnel carpaleCisti ossee   Progressivo   β2-microglobulina  ⇑⇑⇑⇑ β2-microglobulina   nel sangue (fattori favorenti sangue la concentrazione locale, come elemento critico)
  74. 74. Concentrazionenel microambiente(la sede di depositodipende dalla funzionefisiologica e dallemutazioni)Complessazionecon costituentidella matrice
  75. 75. β-fibrillosi localizzate: Malattia di Alzheimer familiare (alterazioni simili anche nella S. di Down)Anatomia patologica:-Placche amiloidi-Grovigli neurofibrillariEsordio precoce (40-45 anni) o più spesso tardivo (> 65 anni)  exitus in 5-10 anniMutazioni:-APP (proteina precursore amiloide- integrale di membrana – adesione, canali): nei siti di clivaggio proteasico  inibizione α- secretasiAβ4 formazione β-fibrille-Presenilina-1 (PS-1) favorisce l’alterazione del clivaggio di APPAβ4-Presenilina-2 (PS-2) favorisce l’alterazione del clivaggio di APP e innesco apoptosi-ApolipoproteinaE (tre varianti alleliche  ApoE2, E3, E4): ApoE4 50-60% forme tardive iperfosforilazione Tau funge da chaperonina per Aβ4facilitazione formazione β-fibrille-α-1 antichimotripsina e α2-Macroglubulina
  76. 76. effetto neurotossico potenziato dai ROS
  77. 77. Sviluppo dei Gomitoli Neurofibrillari (GN) La proteina Tau iperfosforilata neurone inibisce l’assemblaggio dei microtubuli e si autoassembla in doppi filamenti elicoidali all’interno dei neuroniproteinatauanomala La proteina tau e i(non doppi filamenti microtubulimutata) elicoidali promuovono anche la formazione di placche neuritiche L’accumulo di I doppi GN fosfati nella filamenti proteina tau elicoidali si Il conduce alla accumulano neurone formazione di nel neurone e va producono i doppi filamenti elicoidali GN incontro a morte !
  78. 78. β-fibrillosi localizzate: Malattie prionichePrione : prion (acronimo di "PRoteinaceus Infective ONly particle"=particella infettivasolamente proteica) "agente infettivo non convenzionale" di natura proteica,apparentemente privo di acidi nucleici in quanto resistente a trattamenti in grado didegradarli ma sensibile alle proteasi.sono estremamente resistenti :una cottura a 360 °C per oltre un’ora (abbastanza per sciogliere il piombo)Radiazioniformaldeide, varechina diluita e acqua bollenterisultano sensibili ai seguenti trattamenti:NaOCl 2% per 1hNaOH 2M + autoclave a 121°C per 30 min.formalina 98% per 1hI prioni sono attualmente considerati gli agenti delle encefalopatie spongiformitrasmissibili (TSE) delluomo e degli animali :UOMO: Malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ, o CJD) nuova variante di MCJ (nvMCJ) malattia di Gertsmann-Straussler-Scheinker (MGSS) kuru insonnia familiare fatale (IFF)
  79. 79. PRIONIGlicoproteina di 254aa, funzione non ben definita, lega il rame, espressa sulla superficiedi varie cellule, soprattutto neuroniForme delle proteine prioniche:1) PrPres=proteina prionica resistente alle proteasi (perde solo 6-8-kD al N-term) oPrPsc=proteina della scrapie2) PrPsen=proteina sensibile alle proteasi o PrPc=proteina cellulareSecondo il modello più accreditato la PrPc diviene patogena in seguito a un mutamentoconformazionale indotto da:1)un "prione infettante"2)una mutazione genetica spontanea, trasformandosi in PrPres che agisce su altre PrPccon una reazione a catenaLe PrPres perdono la loro funzione e tendono ad accumularsi nella sostanza grigiaformando le placche amiloidiLa PrPsc differirebbe dalla proteina naturale per la conformazione tridimensionale conacquisizione di conformazione a foglietti beta
  80. 80. Malattia prionica: Trasmissione conformazionale ≈ Infezione + replicazione
  81. 81. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALEACCUMULO NEL CONNETTIVO DI MATERIALI DI VARIA NATURA CON ASPETTOTRASLUCIDO, VITREO, OMOGENEOI CONNETTIVI COLPITI DA IALINOSI APPAIONO OMOGENEI E NON HANNOSTRUTTURA FIBRILLARE, MA GRANULARELA IALINOSI, A DIFFERENZA DELL’AMILOIDOSI, CHE COMINCIA SEMPRE DAIVASI, PUO’ TROVARSI ANCHE LONTANO DA QUESTI NATURA ETEROGENEA DELLE SOSTANZA IALINA: MATERIALE GLICOPROTEICO FIBRINA, ALBUMINA, FRAMMENTI DI CELLULE, PROTEINE PLASMATICHE CARATTERISTICHE TINTORIALI AFFINITA’ PER L’EOSINA AFFINITA’ PER LA FUCSINA COLORATA IN ROSSO CON IL VAN GIESON
  82. 82. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALEE’ FREQUENTE IN AMBITO PATOLOGICO: NEI TESSUTI CICATRIZIALI NEI PROCESSI INFIAMAMTORI CRONICI (ANCHE AR) NELLO STROMA DI ALCUNE FORME DI TUMORI (FIBROMI) NEI PROCESSI ARTERIOSCLEROTICI NELLA GLOMERULONEFRITE CRONICAFISIOLOGICA:PROCESSI REGRESSIVI DELLA PARETE DEI VASI DELL’UTERO DOPO LAGRAVIDANZANEL CONNETTIVO CHE SOSTITUISCE I CORPI LUTEI SIA GRAVIDICI CHEMESTRUALINEL CONNETTIVO PERIODONTALE
  83. 83. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALELA SOSTANZA IALINA E’ DI NATURA GLICOPROTEICA 70% sostanze affini al collageno 30% proteine plasmaticheLA MASSA PRINCIPALE DELLE PROTEINE (FINO AL 70%) E’ COSTITUITA DAMATERIALE AFFINE AL COLLAGENO)IL RESTO E’ FORMATO DA PROTEINE DI ORIGINE PLASMATICALA PATOGENESI NON E’ ANCORA BEN CHIARITA: ↓SEMBRA CHE LA SOSTANZA IALINA DERIVI DALLA PRECIPITAZIONE IN UNCONNETTIVO ALTERATO DI PROTEINE DEL SANGUE FILTRATEATTRAVERSO VASI LESI
  84. 84. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE PATOGENESIPRECIPITAZIONE DI PROTEINEPLASMATICHE FILTRATEATTRAVERSO LESIONIENDOTELIALI IN UN CONNETTIVOALTERATO INFILTRAZIONE PRODUZIONE LOCALE, A LIVELLO DEL CONNETTIVO DA PARTE DEL RE O ALTERAZIONE DEL CONNETTIVO PRESENZA DI C3B LEGATO AD AC. IALURONICO (ATTIVAZIONE C’ TRAMITE LA VIA ALTERNATIVA, A SEGUITO DELLA COMPLESSAZIONE CON AC. IALURONICO → AUTOAg?)
  85. 85. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE SEDE PIU ’ COLPITA : VASALE ARTERIOSA SOTTOENDOTELIALE CON RIDUZIONE DEL LUME MA CONSERVAZIONE DELL’INTIMA E DELLE FIBRE MUSCOLARI MILZA RENE CERVELLO LA DEPOSIZIONE DELLA IALINA E’ INVOCATO COME MOMENTO INIZIALE DELL’ARTERIOSCLEROSI
  86. 86. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALENEI GLOMERULI (IN CORSO DI ARTERIOSCLEROSI O DI GLOMERULONEFRITE) ↓ •LA IALINOSI COMINCIA IN CORRISPONDENZA DELLE MEMBRANE BASALI DELL’ENDOTELIO DEI VASI CAPILLARI •SI ESTENDE POI ALLA PARETE DEI PICCOLI VASI E AGLI SPAZI CONNETTIVALI •I DUE FOGLIETTI DELLA CAPSULA DI BOWMAN TENDONO A SALDARSI (SEMILUNE CARATTERISTICHE DELLA GN SUBACUTA) PRIMA IN UNA PARTE LIMITATA POI COMPLETAMENTE ↓ OBLITERAZIONE DELLO SPAZIO CAPSULARE- ATROFIA CELLULARE- I GLOMERULI SI TRASFORMANO IN MASSERELLE COMPATTE E OMOGENEE POI VANNOINCONTRO A FIBROSI
  87. 87. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE GLOMERULO NORMALE GLOMERULO CON IALINOSI MEDIA
  88. 88. DEGENERAZIONE (NECROSI) FIBRINOIDE COMPARSA DI MATERIALE OMOGENEO, ALTAMENTE RIFRANGENTE, EOSINOFILO SOTTOFORMA DI FASCI CHE PRESENTA COMPOSIZIONE VARIABILE DEGERAZIONE IRREVERSIBILE DELLA SOSTANZA FONDAMENTALE DEL CONNETTIVO CHE SI FRASFORMA IN UN FINE RETICOLO DI MATERIALE EOSINOFILO CARATTERISTICHE TINTORIALI EOSINOFILIA PAS POSITIVITA’ COLORAZIONE ROSSO BRILLANTE CON IL METODO DI MALLORY
  89. 89. DEGENERAZIONE (NECROSI) FIBRINOIDE - processi infiammatori cronici - nel granuloma reumatico SI RITROVA IN: - nelle lesioni tissutali di varie malattie autoimmuni (LES, PN, AR) - nello stroma di tessuti neoplastici - nell’ulcera peptica - nelle lesioni difteriche Costituzione della sostanza fibrinoide  Precipitazione di componenti della sostanza fondamentale *da parte di proteine basiche* derivanti da: - istoni di cellule necrotiche - granuli dei neutrofili in corso di processi flogistici - prodotti di degradazione della fibrina
  90. 90. DEGENERAZIONE (NECROSI) FIBRINOIDE ORIGINE DEL MATRIALENATURA TISSUTALE: NUCLEOPROTEINE NEL LUPUSNATURA EMATICA : GAMMA-GLOBULINEFIBRE COLLAGENE : LE FIRILLE PERDONO LA LORO CARATTERISTICAPERIODICITA’ , SI RIGONFIANO E SI TRASFORMANO IN UN AMMASSOOMOGENEO TRASFORMAZIONE DOVUTA AD INTERAZIONE DELLE FIBRE COLLAGENE CON MATERIALE DI NATURA TISSUTALE O EMATICA A DIFFERENZA DELLA IALINA LA FIBRINOIDE PORTA A DISTRUZIONE DELLA MEDIA, INTIMA ED AVVENTIZIA
  91. 91. DEGENERAZIONE (NECROSI) FIBRINOIDE
  92. 92. DEGENERAZIONE MUCOSA Accumulo di mucopolisaccaridi (soprattutto ac. ialuronico) nel connettivo In corso di molti processi patologici  Atrofia gelatinosa del tessuto adiposo (grasso subepicardico, midollo osseo e sottocutaneo in corso di gravi dimagramenti) per sostituzione trigliceridi con mucopolisaccaridi  Neoplasie:  polipi e papillomi, mixomi(tumore mucoide)  parotide  cisti mucose tendinee e sinoviali (anche nei fluidi con limiti funzionali)  mixedema (ipotiroidismo → ↑TSH → ↑ ac. Ialuronico e condroitinsolfato) (anche in corso di ipertiroidismo per aumento attività metabolica connettivale)  muscoli e miocardio
  93. 93. MORTE CELLULAREFENOMENO complesso, caratterizzato da una SEQUENZA di EVENTI BIOCHIMICIe MORFOLOGICISI RISCONTRA IN CIRCOSTANZE MOLTO DIVERSE:• REAZIONI DIFENSIVE- citotossicità dei LT e NK• DANNO TISSUTALE DA PERDITE CELLULARI CONSEGUENTI all’AZIONE diFATTORI LESIVI ESOGENI ED ENDOGENI• PROCESSO che si verifica nel normale SVILUPPO e CICLO VITALE DEI TESSUTI- rimodellamenti morfogenetici- processi ontogenetici- involuzioni tissutali- rinnovamento di cellule a rapido ricambio- controllo della risposta infiammatoria e immunitariaLA MORTE CELLULARE E UN PROCESSO IRREVERSIBILE CHE EVOLVESECONDO DUE MODALITA BEN DEFINITE che hanno un diverso significato• MORTE CELLULARE PROGRAMMATA o APOPTOSI• NECROSI
  94. 94. NECROSIESPRESSIONE MORFOLOGICA della MORTE CELLULARE da DANNOIRREVERSIBILE, in gran parte conseguente alla DEGRADAZIONE ENZIMATICAdelle strutture cellulari e della DENATURAZIONE delle PROTEINECAUSE: sono distribuite in tutti i gruppi di classificazione eziologicaASPETTI MORFOLOGICI CELLULARICITOPLASMA - ASPETTO OMOGENEO, EOSINOFILIA- LISI degli organuli citoplasmatici (RER, REL,lisosomi)- ASPETTO VACUOLIZZATO (vacuoli digestivi) - AUTOFAGIA- FIGURE MIELINICHE- DEPOSITI DI SALI DI CALCIO nelle cellule morteNUCLEO: dopo un addensamento reversibile della cromatina che formaaggregati a tessitura fine ai margini del nucleo, col progredire dellirreversibità deldanno si ha:- PICNOSI (diminuzione di volume)- SCOMPARSA DEL NUCLEO- CARIOLISI (dissolvimento)- CARIORESSI (frammentazione)
  95. 95. MECCANISMI MOLECOLARI DELLA NECROSI1) BLOCCO della SINTESI DI ATP2) LA LESIONE delle MEMBRANE CELLULARI e degli ORGANULI e le loroalterazioni FUNZIONALI sono CRITICHE per L’IRREVERSIBILITA’ del danno4) IL CALCIO E UN IMPORTANTE MEDIATORE delle MODIFICAZIONIBIOCHIMICHE che PORTANO alla MORTE CELLULARE3) IRREVERSIBILITA’ del DANNO MITOCONDRIALE5) ATTIVAZIONE di PROTEASI (calpaine), FOSFOLIPASI, ENDONUCLEASI6) MODERATI O FORTI SPOSTAMENTI del pH CELLULARE (autolisi,denaturazione proteica)7) UN RUOLO FONDAMENTALE E SVOLTO dalla LIBERAZIONE di RADICALILIBERI DELLOSSIGENO8) ALTERAZIONI e BLOCCHI a LIVELLO TRASCRIZIONALE e TRADUZIONALESONO SPESSO INCOMPATIBILI con la VITA CELLULARE
  96. 96. TIPI di NECROSINECROSI COAGULATIVAPRECOCE DENATURAZIONE delle PROTEINE e loro COAGULAZIONE(DENATURAZIONE ENZIMI  BLOCCO della PROTEOLISI)Istologia- Masserelle eosinofile , senza nucleo, architettura del tessuto conservata- Detriti cellulari fagocitate da macrofagi infiammatoriEziologia- Ischemia, agenti tossici, stimoli fisici (ustioni), agenti battericiNECROSI COLLIQUATIVAAttivazione di ENZIMI LITICI con DISSOLUZIONE ENZIMATICA (colliquazione)della cellula)- autolisi (da enzimi lisosomiali)- eterolisi (da enzimi provenienti dall’esterno: neutrofili)Istologia:Rammolimento e liquefazione del tessuto con perdita dei contorni cellulari edell’architettura tissutaleEziologia:- Ischemia cerebrale (autolisi diretta)- Batteri piogeni (eterolisi) Infiammazione purulenta (SUPPURAZIONE da batteripiogeni) (ASCESSO e EMPIEMA)
  97. 97. NECROSI CASEOSATIPICA AL CENTRO DI GRANULOMI dovuta a FENOMENI DI IPERSENSIBILTA’CELLULO-MEDIATAPuò evolvere in:- Persistenza e incapsulamento fibroso- Colliquazione e confluenza- Calcificazione- CicatrizzazioneSTEATONECROSI: necrosi del tessuto adiposoEziologia- Necrosi acuta pancreatica- Traumi (tessuto adiposo sottocutaneo mammella e vagina post partum)NECROSI GANGRENOSAalterazione ed estensione del tessuto necrotico dovuta a:1) contaminazione batterica (Clostridi) GANGRENA UMIDA da contaminazione dal suolo o penetrati in seguito a traumi (Cl. prefringes, septicum, hystoliticum) GANGRENA GASSOSA Malattie sostenute da clostridi: - Carbonchio sintomatico (Cl. chauvoei) - Edema maligno (Cl.septicum,perfrimges,novyi)2) rapida evaporazione
  98. 98. NECROSI COAGULATIVAINFARTO DEL RENE INFARTO DEL MIOCARDIO
  99. 99. NECROSI CASEOSATUBERCOLOMA POLMONARE
  100. 100. NECROSI COLLIQUATIVACERVELLO POLMONE
  101. 101. APOPTOSIVIA DI MORTE INDOTTA IN OGNI CELLULA SINGOLARMENTE DA UNPROGRAMMA INTRACELLULARE FINEMENTE REGOLATO CHE CONDUCE ALLADEGRADAZIONE DEL DNA E DELLE PROTEINE, PUR CONSERVANDO UNAMEMBRANA CITOPLASMATICA INTEGRA, MA MODIFICATA, AFFINCHE’ INDUCALA FAGOCITOSILA PERSISTENZA DELLA COMPARTIMENTALIZZAZIONE NON INDUCE REAZIONEFLOGISTICA COME ACCADE NELLA NECROSITALORA COESISTE CON LA NECROSI CONDIVIDENDONE ALCUNI MECCANISMI
  102. 102. APOPTOSI IN FISIOLOGIAoÈ una forma di “suicidio altruista”: spesso la cellula “si sacrifica” per il bene dell’interoorganismooLe modalità della morte sono finalizzate a evitare l’instaurarsi di fenomeni diINFIAMMAZIONE e di AUTOIMMUNITÀoIl fatto che non dia luogo a fenomeni di infiammazione fa sì che la morte cellulare nonsia avvertita dall’organismo (morte indolore)-SVILUPPO EMBRIONALE/FETALE E METAMORFOSI-INVOLUZIONE ORMONO-DIPENDENTE (MAMMELLA, ENDOMETRIO, ETC.)-NORMALE TURN-OVER TISSUTALEMANTENIMENTO OMEOSTASI-ONTOGENESI E OMEOSTASI DEL SISTEMA IMMUNITARIO-RISPOSTE IMMUNITARIE-PERDITA DEL CONTATTO CELLULA-CELLULA E CELLULA-STROMA
  103. 103. APOPTOSI IN PATOLOGIAoPerdita cellulare in condizioni patologiche-STIMOLI DANNOSI (RADIAZIONI, TOSSICI, IPOSSIA LIEVE, UPR, ETC.)-VIRUS-PARENCHIMI DOPO OSTRUZIONE DI DOTTI ESCRETORI-PROGRESSIONE NEOPLASTICA-ALTERAZIONI MITOCONDRIALI RILEVANTI (INSIEME ALLA NECROSI)-ATROFIA ORMONE-DIPENDENTE-DEPRIVAZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA-NEURODEGENERAZIONI
  104. 104. MORFOLOGIA DELL’ APOPTOSI
  105. 105. MORFOLOGIADELL’ APOPTOSI NECROSI APOPTOSI NECROSI APOPTOSI MEMBRANA MEMBRANA NUCLEARE NUCLEARE NORMALE APOPTOTICA (PORI (ADDENSAMENTO DISTRIBUITI) PORI)
  106. 106. BIOCHIMICA ED EVIDENZIAZIONEDELL’ APOPTOSI si ione protea Attivaz APOPTOSI Dig e sti on e DN A ignals Es EAT-M
  107. 107. MECCANISMI DELL’ APOPTOSI
  108. 108. MECCANISMI DELL’ APOPTOSI: VIA ESTRINSECA-RECETTORIALE e zion pr ote MORTE FLIP MORTE VITA
  109. 109. Apoptosi vs. proliferazione: alcuni esempi
  110. 110. MECCANISMI DELL’ APOPTOSI: VIA INTRINSECA-MITOCONDRIALE mancanza growth factors Le vie intrinseca ed estrinseca possono embricarsi
  111. 111. MECCANISMI DELL’ APOPTOSI: VIA INTRINSECA-MITOCONDRIALE
  112. 112. Anti-apoptotic proteins Pro-apoptotic proteins Bad Bax Bid Bcl-2 Bak Bcl-XL Bik Mcl-1 Bim Bcl-w Bmf Bok Puma
  113. 113. MECCANISMI DELL’ APOPTOSI: FASE EFFETTRICECISTEIN PROTEASI SU RESIDUI DI AC. ASPARTICO: CASPASI  CAD poly (ADP-ribose) polymerase family
  114. 114. CARATTERISTICHE PRINCIPALI DEI GENI DELLAPOPTOSI SONO CONSERVATI NEL CORSO DELLEVOLZIONE RISPONDONO A PIÙ STIMOLI APPARTENGONO A UNA DELLE SEGUENTI CATEGORIE:1. recettori di membrana (Fas/APO1/CD95, TNF, TRIAL)2. adattatori (FADD, APAF-1, ced-4)3. modulatori (anti-apoptotici, come Bcl-2 e ced-9, pro- apototici come Bax e egl-1)4. effettori (caspasi, endonucleasi, ced-3)5. inibitori (CrmA, cFLIP, survivin…)6. induttori (p53, c-myc, reaper)7. della fagocitosi (flippasi)
  115. 115. INIBITORI DELL’APOPTOSI Possono essere di origine virale (CrmA) Possono essere presenti naturalmente (c-FLIP) o essere indotti in cellule tumorali. Spesso si tratta di molecole “esca”: possiedono un dominio, es. DD, ma mancano dell’altro, es. DED e quindi competono con gli adattatori completi. Altri inibitori (IAP, survivin) si legano alle caspasi, impedendone l’attivazione; sono a loro volta inattivati da un fattore di origine mitocondriale (Smac/DIABLO)
  116. 116. INDUTTORI DELL’APOPTOSI Alcuni induttori si attivano in base ad un “orologio interno” (es. reaper di Drosophila) Altri si attivano quando la cellula percepisce uno scompenso tra segnali di proliferazione e momento in cui tali segnali vengono inviati (es. myc) Altri ancora quando la cellula non riesce a compiere correttamente le tappe del ciclo cellulare a causa di danni al DNA (es. p53) Agiscono determinando uno sbilanciamento tra modulatori anti- e pro-apototici a favore dei secondi.
  117. 117. Modificazioni della superficie cellulare: esposizione della fosfatidilserina
  118. 118. Molecole di superficie coinvolte nelriconoscimento delle cellule apoptotiche da parte dei macrofagi ↑
  119. 119. multivalenza dei mitocondri
  120. 120. Omeostasi cellulare e apoptosiL’omeostasi cellulare è frutto di un sottile equilibrio, finemente regolato, tra proliferazione e morte cellulareMOLTIPLICAZIONE NUMERO (MASSA) CELLULARE MORTE(MITOSI) (APOPTOSI)se in eccesso se in eccessoCANCRO/TUMORI DEGENERAZIONE/APLASIA se in difetto se in difettoMolte cellule sembrano contenere nel genoma un programma di suicidio, la cui soppressione è indispensabile per la continua sopravvivenzaLa soppressione del programma di suicidio si attua attraverso fattori e segnali esterni (fattori di sopravvivenza, attacco al substrato, ecc.) che determinano un controllo sociale delle cellule
  121. 121. SINTESI DEI MECCANISMI DI INDUZIONE DELL’APOPTOSI
  122. 122. MECCANISMI ADATTATIVI
  123. 123. FUNZIONI SVOLTE DALLE “PROTEINE DELLO STRESS” o“Heat shock proteins”
  124. 124. Marcatura, da parte della ubiquitina, di catabolismoproteine Legame con gli istoni riparazione DNA Degradazione delle cicline controllo ciclo cellulare Modulazione recettori di membrana Svolgimento e riavvolgimento proteine mitocondriali Trasporto proteine nei vari compartimenti cellulari Assemblaggio proteine citoscheletriche “Rinaturazione” di proteine denaturate Induzione di termotolleranza Assemblaggio Ig Inattivazione recettori per ormoni tiroidei
  125. 125. Possibili meccanismi cellulari di adattamento al dannoSintesi di “proteine dello stress “Modificazioni del volume delle cellule (IPERTROFIA – IPOTROFIA)Modificazioni del numero delle cellule (IPERPLASIA – INVOLUZIONE)Modificazioni del differenziamento (METAPLASIA)
  126. 126. ADATTAMENTO CELLULARE: ACCRESCIMENTOL’ACCRESCIMENTO DI UN ORGANO AVVIENE SECONDO MODALITA’ E LEGGI COSTANTI. LE DIMENSIONI RAGGIUNTE DIPENDONO DALLA ETA’ E DALLA SPECIE BIOLOGICA DI APPARTENENZA
  127. 127. IPERTROFROFIEPSEUDOIPERFROFIE IPERTROFIE I. VERA IPERPLASIA
  128. 128. L’appartenenza delle cellule ai tre tipi principali di tessuti (a cellule labili, stabili e perenni) comporta una diversa regolazione a livello del ciclo cellulare.COWDEY: VegetativeIntermitotiche Differenziate ReversibiliPostmitotiche Fisse
  129. 129. LE CELLULE SONO CONTINUAMENTEESPOSTE A DIVERSI TIPI DI SEGNALICHIMICI CHE NE DETERMINANOL’ATTIVITA’ SIA DAL PUNTO DI VISTAMETABOLICO CHE PROLIFERATIVO.
  130. 130. G. MAMMARIE FISIOLOGICHE UTERO MUSCOLI SCHELETRICI CUOREIPERTROFIE CUORE PATOLOGICHE VICARIANTI CONGENITE
  131. 131. CAUSE DI IPERTROFIA FATTORI ORMONALIFATTORI CONGENITI AUMENTATA SOLLECITAZIONE FUNZIONALE
  132. 132. IPERTROFIE CONGENITE GIGANTISMOIPERPLASIE CONGENITE MACROSOMIA FETALE I. LANGHRERANSIPERPLASIE COMPENSATORIE TIROIDE SURRENALIIPERTROFIE DI ORGANI CAVI INTESTINO
  133. 133. IPERTROFIE DA AUMENTATA SOLLECITAZIONE FUNZIONALE O DA LAVORO IPERTROFIA MUSCOLARE NEGLI ATLETI MIOSINA LENTA SLOW SITUATE IN PROFONDITA’ TIPICHE DELLA POSTURA AUMENTANO NEGLI SPORTS ISOMETRICI O AEROBICIFIBRE C. KREBS MIOSINA VELOCE FAST ATP ATTRAVERSO GLICOLISI ANAEROBIA SITUATE IN SUPERFICIE IPERTROFIA NEGLI SPORTS ISOTONICI O ANAEROBICI
  134. 134. IPERTROFIA DEL MIOCARDIO FISIOLOGICA PATOLOGICA GENERALMENTE COLPISCE I VENTRICOLI SOVRACCARICO DI PRESSIONEVENTRICOLARE SINISTRA SOVRACCARICO DI VOLUME
  135. 135. SOVRACCARICO DI PRESSIONE : AUMENTA LAFORZA CHE DEVONO VINCERE LE CELLULE DEL MIOCARDIO DURANTE L’ACCORCIAMENTO SISTOLICO S.P. = PR/2h FISIOLOGICA ATLETIIVS IPERTENSIONE PATOLOGICA ETA’ OBESITA’
  136. 136. IVS NEGLI ATLETI SOVRACCARICO VOLUME : IL PRECARICO SPORTS ISOTONICI PER AUMENTO DELLA GITTATA SISTOLICA E DELLA PORTATA DUPLICAZIONE IN SERIE DEISARCOMERI CON ALLUNGAMENTODELLE FIBRE E DILATAZIONE DELLA CAVITA’ VENTICOLARE IPERTROFIA ECCENTRICA
  137. 137. IVS NEGLI ATLETI SOVRACCARICOPRESSIONE : IL POSTCARICO AFTERLOAD SPORTS ISOMETRICI AUMENTO DELLE RESISTENZE PERIFERICHE CON SOVRACCARICO DI PRESSIONE DUPLICAZIONE IN PARALLELO DELLE MIOFIBRILLE CON ISPESSIMENTO DELLA PARETE. LA CAVITA’ RIMANE NORMALE IPERTROFIA CONCENTRICA
  138. 138. CAUSE PATOLOGICHE DI IPERTROFIA CARDIACA-Ipertensione-Obesità-Difetti valvolari (stenosi, insufficienze)-Malattie congenite-Cardiomiopatie ipertrofiche ed ipertrofico-dilatativeLIMITI DELL’UTILITA’ FUNZIONALE DELLE IPERTROFIE Superficie ∝ r2 Volume ∝ r3
  139. 139. CARDIOMIOPATIE IPERTROFICO-DILATATIVE
  140. 140. IPERTROFIA DA LAVORO DEL CUORE E’ REVERSIBILE SE RIMOSSA LA CAUSA : IL VOLUME RITORNA LENTAMENTE ALLA NORMA E’ UNA IPERTROFIA VERA FIBRA MUSCOLATRE AUMENTA DI CIRCA 3 VOLTE IL NUCLEO AUMENTA MOLTISSIMOIL LETTO CAPILLARE NON AUMENTA IN PROPORZIONE SQUILIBRIO FRA RETE CAPILLARE E PARENCHIMA DA NUTRIRE
  141. 141. LA FIBRA IPERTROFICA E’ MALNUTRITA E’ IN GRADO DI SVOLGERE LE SUE FUNZIONI IN FASE DI RIPOSO, MA RESISTE MENO DURANTE GLI SFORZI L’IPERESPRESSIONE PROTEICA CHE CONDUCE AD IPERTROFIA PRODUCE PROTEINE NON DEL TUTTO NORMALI CHE HANNO FUNZIONALITA’ RIDOTTA NEL MECCANISMO DI CONTRAZIONE NELL’IPERTROFIA CARDIACA SI VERIFICA UNAUMENTO PROGRESSIVO DEI FENOMENI APOPTOTICI: PERIDITA DEGLI ELEMENTI CONTRATTILISI PRODUCE ANCHE UN’ALTERAZIONE DEI POTENZIALIDI MEMBRANA : AUMENTA L’INCIDENZA DELLE ARITMIE
  142. 142. I SEGNI DELL’ANOSSIA E DELLA MALNUTRIZIONECOMPAIONO IN FORMA DI INSUFFICIENZA CARDIACANEL TEMPO SI MANIFESTANO PROCESSI REGRESSIVI FINO ALLA NECROSI: IL TESSUTO MORTO E’ SOSTITUITO DA T. FIBROSO, QUINDI IL CUORE IPERTROFICO APPARE COME CUORE FIBROTICO
  143. 143. IPERTROFIE COMPENSATORIEDA STIMOLI MECCANICI DA LAVORO CHIMICO I. COMPENSATORIA O VICARIANTE ORGANI A MUSCOLATURA LISCIA DOVE UN AUMENTO DEL LAVORO CONTRATTILE ORGANI PARI IN PORTA AD UN AUMENTO DEL SEGUITO ALLA V. DELLE FIBRE ASPORTAZIONE DI UNO DI ESSI ESOFAGO INTESTINO RENE VESCICA MIDOLLO EMOPIETICO FEGATO
  144. 144. IPERTROFIE DA CAUSE ORMONALI GHIANDOLE : ORGANI : TIROIDE ACROMEGALIACORTECCIA SURRENALE UTERO IPOFISI G. MAMMARIE
  145. 145. EZIOPATOGENESI E REVERSIBILITA’ DELLE IPERTROFIE ADATTAMENTO ANATOMICO E FUNZIONALE AD UNO STIMOLO CHE PERMANE FINO AL PERMANERE DELLO STIMOLO STESSO AUMENTO PROCESSI OSSIDATIVI AUMENTO ACIDI NUCLEICI AUMENTO SINTESI PROTEICA AUTOFAGIA ED APOPTOSI SONO RESPONSABILI DEL RITORNO ALLA NORMA DOPO LA CESSAZIONE DELLO STIMOLO IPERTROFICO
  146. 146. ADATTAMENTO CELLULARE: IPOTROFIE
  147. 147. ATROFIA= riduzione acquisita nelle dimensioni delle cellule, dei tessuti o degli organi.IPOPLASIA = situazione congenita di deficitario sviluppo di un organo o tessutoAPLASIA = mancato sviluppo di un organo o tessutoINVOLUZIONE = riduzione fisiologica del volume di organiATRESIA = imperforazione congenita CAUSE DI ATROFIA - Ridotta funzione (atrofia da disuso) - Iponutrizione (atrofia da digiuno- da inanizione generale) - Ridotta irrorazione (da ischemia cronica – da inanizione locale) - Pressione locale (atrofia da compressione) - Occlusione dei dotti escretori - Effetti ormonali - Invecchiamento (atrofia senile) - Denervazione
  148. 148. IPOTROFIA ALTERAZIONE DEL VOLUME DI UN ORGANO PER DIMINUZIONE DEL VOLUME O DEL NUMERO DELLE CELLULE ATROFIA VOLUMETRICA ATROFIA(autofagia, idrolasi lisosomiali) NUMERICA (apoptosi) CELLULE STABILI CELLULE LABILI
  149. 149. AUTOFAGIAIl termine deriva dal greco e significa “mangiare sé stessi”E’ un processo di auto-degradazione lisosoma-mediatoEsistono tre tipi di autofagia: macro-, micro-autofagia e autofagiachaperone-mediataNella microautofagia porzioni di citosol vengono sequestrate e degradatedirettamente dai lisosomiL’autofagia chaperone-mediata richiede il riconoscimento di proteine lisosomialida parte di (heat shock protein) Hsp70 e Hsp73E’ il principale meccanismo di regolazione del turnover di elementi citosolici eOrganelli, ma è anche indotta rapidamente da stimoli quali la starvation e ladeprivazione di fattori di crescita
  150. 150. DIFFERENZIAZIONE SVILUPPO FISIOLOGICHE INVOLUZIONI SENILIATROFIE PATOLOGICHE
  151. 151. ATROFIE FISIOLOGICHE RIMODELLAMENTO ARCHI AORTICI PRIMA DELLA DOTTI WOLFF E MULLER NASCITA ATROFIADIFFERENZIAZIONE APPENDICE SVILUPPO TIMO DOPO LA UTERO DOPO MENOPAUSA NASCITA INVOLUZIONI SENILI
  152. 152. ATROFIA SENILE DEL CERVELLOS. Di Werner: S. Hutchinson-Gilford:Mutazione elicasi Mutazione genen Lamina A della membrana nucleare
  153. 153. INANIZIONE A. DEGENERATIVE – INFIAMM. A. DA DENERVAZIONEATROFIE PATOLOGICHE COMPRESSIONE IPOFUNZIONE DA CAUSE CHIMICHE E FISICHE
  154. 154. ATROFIE DA INANIZIONE IN RAPPORTO A DIMINUZIONE O SOSPENSIONE DELLA NUTRIZIONETESSUTO ADIPOSO MUCOSE STOMACO E INTESTINO TESSUTO LINFATICO FEGATO CUTE TESSUTO MUSCOLARE
  155. 155. ATROFIE DA INANIZIONE LOCALE EXTRAVASCOLARIINTRAVASCOLARI COMPRESSIONE TROMBOSI EMBOLIE ENDOARTERITI TUMORI INFIAMMAZIONE ESSUDATI CORPI ESTRANEI
  156. 156. ATROFIE DA DENERVAZIONE
  157. 157. INVECCHIAMENTO
  158. 158. ATROFIA DELLA TIROIDE NELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO (malattia autoimmunitaria)
  159. 159. METAPLASIA = sostituzione di un tessuto differenziato di un certo tipo con un tessuto differenziato di tipo diverso.In teoria  ogni cellula possiede un patrimonio genetico completo per cui potrebbe trasformarsi in qualsiasi altro tipo di cellulaIn pratica  nei mammiferi adulti la metaplasia può avvenire soltanto fra tessuti epiteliali oppure soltanto fra tessuti mesenchimaliMETAPLASIA EPITELIALE (frequente negli epiteli di rivestimento) - metaplasia squamosa - leucoplachia - metaplasia ghiandolareMETAPLASIA CONNETTIVALE - m. ossea del tessuto connettivo - m. condroide - m. mixoide - m. del tessuto adiposo
  160. 160. Letture consigliatewww.pubmed.orgPontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.Robbins “Le basi patologiche delle malattie” 7.a Ed. Elsevier ItaliaRubin “Patologia” 2006 Casa Editrice Ambrosiana

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