ITS_VPH-neoplàsies

1. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
VPH:
NEOPLÀSIES
Autor:
• Dr. Pere Fusté i Brull
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.

2. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
EPIDEMIOLOGIA
 La infecció pel virus del papil·loma humà (VPH) (o papil·lomavirus humà) és la infecció
de transmissió sexual més freqüent.
• El 70% de les dones estaran en contacte amb el virus en algun moment de la seva vida.
• La infecció és molt prevalent en gent jove (20-40% de positivitat en adults joves), disminueix fins
al 5-10% en l'edat adulta i té un repunt (10-15%) als primers anys de la menopausa.
• VPH és extraordinàriament contagiós. Amb una sola relació sexual sense protecció amb una
parella infectada, la probabilitat d'adquirir la infecció és de fins al 70%.
• Es descriuen prevalences variables dels diferents genotips VPH segons l'àrea geogràfica i la
població considerada.
 La majoria d'infeccions per VPH seran asimptomàtiques i transitòries. Només entre un
1 i 2% de les infeccions causaran algun tipus de lesió clínicament rellevant.
 Entre els diferents genotips de VPH, uns 40 afecten mucoses orofaríngies i l'àrea
anogenital. Principalment dos genotips (VPH 6 i 11) causen les berrugues anogenitals,
mentre que 15-20 genotips es relacionen amb l'aparició de lesions epitelials
premalignes i malignes, especialment els genotips VPH 16 i 18. La proporció de
càncers-VPH entre home i dones és de 2: 1
 Entre les lesions epitelials preinvasores i invasores associades als VPH destaquen de
manera paradigmàtica les que afecten el cèrvix uterí. Pràcticament el 100% estan
causades per VPH; VPH 16 causa la meitat dels càncers de cèrvix.
 Altres neoplàsies anogenitals i de l'àrea orofaríngia estan associades a VPH (fracció
atribuïble) en grau variable.
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.

3. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
Carga de malaltia VPH a Europa
Càncer de cèrvix
Cáncer Orofaringi
Càncer Anal
23,000
Càncer Vulvar & Vaginal
3,700
1000Càncer de Penis
Càncer Orofaringi
Càncer Anal
329,000 292,000Berrugues
Genitales
Berrugues
Genitales
Homes Dones
2,300
2,8001,600
11,600
Estimación de datos de diversas fuentes
Relació
Home/ Dona
1 / 2

4. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
GenotipsVPH 6/11/16/18enelTracteGenitalFemení
19
45 54
6
7
14
9
90
LSIL HSIL CÀNCER
CÈRVIX
BERRUGUES
GENITALS
HPV 16 HPV 18 HPV 6 and 11
PrevalenceofHPVType
Castellsagué X et al EJPH 2009
Castellsagué X et al Prog Obstr Gynecol 2010
Adaptada de: Steben M, Garland SM.. Genital herpes. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014

5. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
EPIDEMIOLOGIA
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
De Retroid - en:wiki, Dominio público;https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=9065570
El gràfic mostra el nombre de casos anuals estimats de diferents tipus de
càncer al món. La fracció dels casos de càncer que s'estima que són induïts
per VPH es mostra en vermell
Cérvix
Ano
Vagina/Vulva
Pene
Lengua
Faringe
Número de casos estimados en el mundo
Tipos de cáncer inducidos por VPH

6. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
FISIOPATOLOGIAI.
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
 El VPH és un virus petit amb una doble cadena circular d'àcid desoxiribonucleic
(ADN) recoberta d'una càpsula proteica en la qual s'identifiquen dues proteïnes, PL1
i PL2.
 Les diferències en l'ADN marquen els genotips i subgenotipos. Hi ha més de 200
genotips del VPH diferents que es classifiquen en grups, per afinitats.
 El VPH té especificitat d'espècie (VPH humà, boví, caní, etc.) i tropisme pels epitelis.
Els diferents genotips tenen grau d'apetència variable per als diferents tipus de
epitelis (pell, mucoses oral o genital, tub digestiu, etc.).
 Uns 40 genotips afectes les mucoses del tracte anogenital i orogaringi. D’aquésts,
uns 15 genotips es consideren “oncogènics”, capaços d’induïr lesions epitelials
premalignes i malignes. VPH 16 és el que més s’associa a neoplàsies, al que
s’afegeix VPH 18 en el càncer de cèrvix. VPH-18 té especial apetència pels epitelis
glandulars (es relaciona amb l'adenocarcinoma cervical).
 El virus penetra en els epitelis i viu dins de les cèl·lules epitelials. El cicle vital
comença a les capes basals, on replica l'ADN. Sintetitza proteïnes en les capes
intermèdies i acobla virions (ADN i càpside viral) en les capes superficials, des d'on
s'excreta. El virus necessita, per tant, d’epitelis madurs per acomplir el seu sicle
biològic.

7. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
FISIOPATOLOGIA
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.

8. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
FISIOPATOLOGIA II. Oncogènesi
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
• Una part de replicació tardana (late), amb els
gens (L1 i L2) que sintetitzen les dues proteïnes
de la càpside viral.
• Una part de replicació precoç (early) amb
diferents gens (de E1 a E7) que codifiquen
proteïnes que interfereixen en diferents
processos cel·lulars hostes per evadir el sistema
immunitari, controlar el cicle vital viral, induir
oncogènesi, etc.
• Una tercera regió, la regió de control llunyana
(legió llarga de control [LCR] o de regulació cap
amunt [URR]), no conté gens que codifiquen per
a proteïnes, sinó punts de control de tot el procés
i on poden interactuar diverses molècules, entre
elles les pròpies proteïnes virals, components de
la cèl·lula o components aliens, com fàrmacs,
hormones o altres.
 Podem dividir el genoma viral en tres parts funcionals:
 Del genotip infectiu implicat, del temps de persistència del virus, de la resposta de
l'hoste i de la presència de certs cofactors (hàbit tabàquic, immunosupressió, altres ITS,
fàrmacs, etc.) dependrà si la infecció s'eliminarà, romandrà latent o causarà les
diferents patologies.
Adaptat de: Crosbie EJ et al.. Human papillomavirus
and cervical cancer. Lancet. 2013.
Esquema del genoma VPH-16

9. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
FISIOPATOLOGIAIII. Oncogènesi
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
 Un dels passos clau en el procés de oncogènesi
associat als VPH considerats de risc o amb potencial
oncogènic és el trencament de l'ADN circular viral en
els gens E1-E2, per inserir-se de manera lineal en el
genoma de la cèl·lula hoste. La conseqüència
d'aquest trencament és la pèrdua de funció de E1/E2,
que controlen en sentit negatiu (inhibeixen) la funció
de dos gens virals: E6/E7. Com a conseqüència,
E6/E7 s’hiperexpressen.
 La proteïnes virals que codifiquen E6/E7 impedeixen
la correcta funció de proteïnes cel·lulars bàsiques
(p53, pRB i altres) que tenen a veure amb la regulació
i control del cicle cel·lular (reparació i duplicació de
l'ADN, processos de transcripció, duplicació cel·lular,
apoptosi , etc.). PE6 impedeix la funció de p53,
mentre que PE7 inhibeix pRB (proteïna de
retinoblastoma). Es perd així el control del cicle
cel·lular. A més d'aquestes funcions, PE6, PE7 i altres
oncoproteïnes com PE5 participen en la disregulació
altres processos cel·lulars i immunitaris, conduint
finalment a la transformació cel·lular.
 Aquest procés és lent i depèn fonamentalment de la
persistència de la infecció viral.
pRB p53
- -

10. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
FISIOPATOLOGIAIV.
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
 La transformació cel·lular (atípia) esdevé primer en les capes basals de l'epiteli i,
posteriorment, s'estén per tot el seu gruix fins les capes més superficials. Morfològicament,
aquests canvis histològics permeten classificar les lesions intraepitelials en graus
d'afectació. La nomeclatura utilitzada per a classificar-les ha estat diversa en funció
d'escoles i ha canviat en el temps.
 Les lesions poden romandre de manera intraepitelial durant un llarg període de temps
(anys), abans de travessar la membrana basal epitelial i tornar-invasives (càncer
pròpiament dit). A més, poden tornar a epiteli normal de manera espontània en una alta
proporció de casos. Com més baix és el grau de lesió, més possibilitat de regressió hi ha, i
a l'inrevés.
 Aquesta història natural ha permès dissenyar estratègies de cribratge (identificar les
cèl·lules típiques o la presència viral mitjançant citologia o proves de detecció viral), de
prevenció secundària (tractar les lesions intraepiteliles, premalignes) i de prevenció
primària (disseny de vacunes). El paradigma d'aquestes estratègies clíniques assistencials
és el càncer de cèrvix.
Historia natural de la infección por VPH y las
lesiones cervicales
Adaptada de: Guía de cribado del cáncer de cuello uterino en España
Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia. 2014.

11. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
CLINICA I. Clínica y aspecte lesional
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
 Les "formes latents" representen epitelis clínicament normals, en què la presència viral només
s'identifica per tècniques de biologia molecular. No hi ha patologia.
 La "formes subclíniques" només causen petits canvis en els epitelis, objectivables clínicament
únicament mitjançant exploració acurada, normalment emprant pincelacions d'àcid acètic o solució
de lugol, sota colposcòpia. Es descriuen certs patrons colposcòpics que es pretén correlacionar
amb el grau de lesió histològica.
 En ocasions, la inspecció simple pot objectivar lesions planes, micropapilares o maculopapulars, o
canvis de pigmentació (especialment a la zona vulvar / perineal).
 La lesió preneoplàstica (o neoplàstica) s’ha de confirmar-histològicament, mitjançant biòpsia. La
importància del seu diagnòstic precoç rau per tal evitar la progressió cap a lesions invasores
(càncer), a més d'evitar el contagi i l'expansió de la infecció pel VPH.
 Les lesions pròpiament invasores (càncer) poden formar lesions més clares, exofítiques, ulcerades
o combinades.
 Les formes latents i subclíniques solen ser assimptomàtiques. De vegades, a vulva/periné causen
prurit.
 En lesions més evidents (càncer), la simptomatologia depèn del tamany, localització y extensió
(local, regional o a distància). Sangnat i dolor son freqüents en lesions anogenitals extenses.
Neoplàsies de cérvix i vagina poden presentar disparèunia.

12. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
CLINICA II. Nomenclatura
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
 Les lesions intraepitelials preneoplàstiques (també "precursores" o "preinvasores") reben
diferents comenclatures en funció de la localització, si el diagnòstic es basa en citologia
o biòpsia, y en funció de l'escola i institució consideradaclassificacions de la patologia
intraepitelial cervical.
 La nomencdlcatura xIN és molt utilitzada:
• CIN: neoplàsia intraepitelial cervical ; AIS: adenocarcinoma in situ (cervical)
• VIN: neoplàsia intraepitelial vulvar
• VaIN: neoplàsia intraepitelial vaginal
• AIN: neoplàsia intraepitelial anal
• PIN: neoplàsia intraepitelial penial

13. 1
3
Classificació de les lesions epitelials cervicals
Descripció
OMS
Normal Inflamació
reacitva
Infecció
viral/
condiloma
Displàsia
lleugera1
Displàsia
moderada2
Displàsia
severa3
Carcinoma
in situ
(CIS)4
Carcinoma
(invasor)
PAP (Munich II)
Citología
PAP I PAP II PAP III D/PAP III (no clar) PAP IV a PAP IV b PAP V
Bethesda
Citología
Normal Inflamació
reactiva
LSIL (Lesió intraepitelial
escatosa de baix grau)
HSIL (Lesió intraepitelial
escatosa d’alt grau)
HSIL
A favor de
neoplàsia
Carcinoma
(invasor)
A favor d’inflamació reactiva  ASC-US (no clar);
ASC-H: no es descarta HSIL
AGS: descartar lesió glandular
Richart
Histología
Normal Inflamació
reactiva
Infecció viral/
condiloma
CIN 1 CIN 2 CIN 3 Carcinoma
(invasor)
Adaptat del Bolletí de Medicina Suís: Schweizerische Ärztezeitung/Bulletin des médecins suisses/Bolletino dei medici svizzeri, 2003.
1 = displàsia limitada al terç inferior de l’epiteli; 2 = displàsia que implica als 2/3 inferiors de l’epiteli; 3 = displàsia que se extén al terç superior de l’epiteli,
però sense implicar al gruix total; 4 = una lesió intraepitelial escatosa en la què les anomalies nuclears impliquen a tot el gruix de l’epiteli.
DIAGNÒSTIC. Lesions intraepitelials de cèrvix (CIN)

14. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
CLINICA
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
Lesiones neoplàstiques relacionades amb el VPH en dones
Orofaringe
Anus i periné
Vulva
Vagina
Cérvix

15. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
DIAGNÒSTIC
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
 Els procediments utilitzats per al diagnòstic dependran de la localització considerada.
En general, el propòsit últim és l'obtenció d'una biòpsia per a estudi histològic, que
és el que proporciona el diagnòstic definitiu.
 El que canvia en funció de la localització és el procediment per obtenir aquesta
biòpsia. Pot ser suficient la inspecció simple a la vulva, però es necessita de
colposcòpia o anuscòpia per accedir a l'exploració de vagina, cèrvix i anus. La
vulvoscòpia també permet tipificar millor algunes lesions vulvoperineals.
 En ocasions, la citologia (en un programa de cribratge de càncer de cèrvix) alerta
d'anomalies que condicionaran la pràctica posterior de colposcòpia / biòpsia. No
s’utilitza tant per al diagnòstic sinó en cribratge poblacional del càncer de cèrvix i en
el seguiment de lesions a controlar o després de tractament.
 La determinació de VPH no és imprescindible per al diagnòstic, encara que és útil en
el maneig de situacions clíniques concretes en patologia cervical uterina. La majoria
de tècniques per determinar la presència de VPH es basen en hibridació o PCR.
Recentment, es proposa substituir la citologia com a procediment de primera línia
per al cribratge del càncer de cèrvix.

16. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
DIAGNÒSTIC
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
pincelación con acético
pincelación con lugol
Colposcop, amb processament digital d’imatges

17. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
TRACTAMENT
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
 L'actitud clínica davant diferents patologies en diferents escenaris clínics es recullen en algoritmes i
taules en diferents documents de consens, com les guies de l'Asociación Española de Patología
Cervical y Colposcopia o les guies de la SEGO per als tumors ginecològics.
 En funció de l'anomalia preinvsora concreta, l'actitud clínica pot anar des de la vigilància/control fins a
la destrucció de lesions per mètodes ablatius (per exemple mitjançant làser) o l'escissió quirúrgica de
les àrees lesionals mitjançant diferents procediments en funció de la localització.
LESIONS INTRAEPITELIALS DE BAIX GRAU (L-SIL)
 En general, en les lesions de baix grau (pe CIN I) es prefereix l’observació/seguiment, donat l'alt
percentatge de regressió espontània de les lesions. Colposcòpia, citologia, eventual biòpsia i en
determinades circumstàncies de la determinació de VPH són les eines a utilitzar durant el seguiment.
 Es pot plantejar tractaments ablatius (làser, crioteràpia, electrofulguració) o exerètics davant de
lesions persistents en el temps.
LESIONS INTRAEPITELIALS D'ALT GRAU (H-SIL, AIS)
 En general es prefereixen els tractaments quirúrgics exerètics, per la necessitat de fer estudi
histològic i descartar així una microinvasió o invasió franca ocultes.
 Els procediment dependrà de la localització: conització (de vegades histerectomia) a cérvix, o
exèresis simples a vagina o vulva.
 En ocasions particulars i específiques es poden plantejar tractaments ablatius (vagina, anus, lesions
petites cervicals en gent jove), sempre que es descarti amb seguretat una possible lesió invasora.
LESIONS INVASORES (CÀNCER)
 El tractament segueix els protocols d'actuació establerts en cada cas.

18. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
PREVENCIÓ
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
 Mesures genèriques com la reducció d'alguns factors de risc (modificació de
comportament sexual, utilització de preservatiu) poden tenir cert efecte protector en la
història natural de la infecció del VPH i les seves lesions associades precanceroses.
 La identificació i el tractament de les lesions precursores representen les mesures de
prevenció secundària del càncer invasor.
 La vacunació front el virus del papil·loma humà (VPH) de és un mètode eficaç per
prevenir la infecció per VPH. En els estudis observacionals d'Austràlia, la vacunació
massiva de dones joves amb la vacuna tetravalent contra el VPH s'ha associat amb
posteriors descensos marcats en els diagnòstics de condiloma acuminat i de lesions
intraepitelials cervicals. D'altra banda, la vacuna és només preventiva, i no està
indicada per al tractament de lesions, encara que sí es pot adminsitrar en relació al
tractament de les lesions preinvasores, doncs en prevé de la reinfecció i de les
recurrències de lesions associades (en el cas que el VPH desapareixi després del
tractament de les lesions).
 Estan en estudi vacunes terapèutiques i mixtes; per tant, no estan disponibles avui dia
en clínica assistencial.

19. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
CONCEPTES CLAUS.
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
• La infecció per VPH és la malaltia viral transmesa sexualment més freqüent arreu.
• Es descriuen diferents prevalences en funció de l'edat, grups socioeconòmics i àrea
geogràfica.
• Dels 40 genotips anogenitals o mucosos, uns 15 causen lesions intraepitelials
premalignes i càncer. Diversos càncers tenen diferents fraccions atribuïbles a la infecció
pel VPH. Pràcticament tots els càncers de cèrvix són positius al VPH. El 50% estan
causats pel VPH 16 i el 20% pel VPH 18. En altres localitzacions, en els tumors invasius
predomina el VPH 16.
• No es coneixen completament els factors que afavoreixen el pas de la infecció a
l'aparició de lesions neoplàsiques. La persistència d'infecció per genotips de risc (com
VPH 16, per exemple) és una condició clau.
• Se sap bé la història natural de les lesions intraepitelials cervicals (CIN, displàsies o SIL),
que necessiten anys d'evolució fins progressar a càncer. Aquesta història natural ha
permès dissenyar estratègies reeixides per a la prevenció, diagnòstic i tractament.

20. Curs: « Infeccions de Transmissió Sexual »
CONCEPTES CLAUS II.
Grup ITS. Hospital Clínic. Barcelona.
• La colposcòpia permet la visualització de les lesions precursores, categoritzar-les i
dirigir biòpsies i tractaments.
• Les lesions cervicals de baix grau (CIN I, LSIL) en general no són tributàries de
tractament, per l'elevat percentatge de regressió espontània. Exigeixen seguiment
estret.
• En general, les lesions d'alt grau cervicals (CIN II, CIN III) es tracten mitjançant
procediments escisionales (p.e. conización, particularment amb nansa diatèrmica). En
certes circumstàncies individualitzades són possibles altres opcions: observació i
seguiment estret, tractaments ablatius o histerectomia.
• Les lesions intraepitelials en altres localitzacions solen tractar-se mitjançant exèresis
simples. De vegades, són vàlids tractaments ablatius (com ara el làser), sempre que
es descarti amb seguretat la possibilitat d'invasió.