Ricerca e conflitti di interesse

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Ricerca e conflitti di interesse

  1. 1. I conflitti di interesse nella ricerca medica e nelle informazioni che giungono agli operatori sanitari e al pubblico Partecipasalute 2008 - Pietro Dri, Zadig
  2. 2. <ul><li>Prima parte: di che cosa si parla </li></ul>
  3. 3. Premessa <ul><li>«Così stando le cose, il massimo in cui si può sperare è una progenie di gnomi inventivi, pronti a farsi assoldare per qualsiasi scopo » </li></ul>Bertolt Brecht, Vita di Galileo
  4. 4. Definizione <ul><li>Il conflitto d’interesse non è un comportamento , è una condizione. </li></ul><ul><li>Per riconoscerlo, perciò, non c’è bisogno che crei danni o disagi. </li></ul><ul><li>Non può essere eliminato , ma deve essere reso palese </li></ul>
  5. 5. Lo storico editoriale Ann. Intern. Med. 2001 (september 18); 135: 463-464
  6. 6. Gli articoli pubblicati
  7. 7. Tipi di conflitto <ul><li>Economico </li></ul><ul><li>Familiare </li></ul><ul><li>Religioso   </li></ul><ul><li>Accademico </li></ul><ul><li>Intellettuale </li></ul>
  8. 8. Il conflitto economico <ul><li>Levotiroxina (studio clinico) JAMA 1997; 277: 1205-1213, B. Dong </li></ul><ul><li>Fenfluramina (editoriale) N EJM 1996; 335: 659-660, J. Manson e G. Faich   </li></ul><ul><li>Finasteride NEJM 1999; 341; 964-973, V. Price </li></ul>
  9. 9. Il caso levotiroxina B. Dong. JAMA 1997; 277: 1205-1213
  10. 10. L’unico farmaco <ul><li>Sul mercato statunitense negli anni ottanta c’era un unico farmaco approvato dalla FDA per sostituire gli ormoni tiroidei. Questo farmaco era il Synthroid, che da solo rendeva alla Boots 600 milioni di dollari all’anno . </li></ul><ul><li>Per dimostrare la sua superiorità rispetto ai generici , l’azienda commissionò una ricerca per confrontare il suo farmaco con i generici che erano in commercio a un prezzo di gran lunga inferiore. </li></ul>
  11. 11. I risultati negativi <ul><li>I risultati dello studio andavano contro gli interessi dell’azienda farmaceutica che bloccò nel 1990 la pubblicazione dell’articolo. </li></ul><ul><li>Il farmaco aveva la stessa efficacia degli altri tre che erano, però, molto più economici. Se si fossero utilizzati questi al posto del primo si sarebbero risparmiati 360 milioni di dollari all’anno . </li></ul><ul><li>L’azienda fece di tutto per dimostrare che lo studio era di cattiva qualità metodologica (duplice inchiesta interna in Università, con esito negativo) </li></ul>
  12. 12. I risultati contrastanti <ul><li>Lo studio era perfettamente compatibile con tutti i criteri di una buona condotta scientifica . </li></ul><ul><li>Nel 1994 la ricercatrice comunicò la sua intenzione di pubblicare il lavoro . La Boots decise di tentare il tutto per tutto: alcuni ricercatori interni all’azienda vennero incaricati di manipolare i dati della Dong. Ne nacque uno studio pubblicato da una rivista il cui editor era uno dei ricercatori dell’azienda. Le conclusioni sono opposte: il Synthroid è senza dubbio il più efficace in assoluto tra i farmaci disponibili. </li></ul>
  13. 13. L’articolo su JAMA <ul><li>La Dong, nel frattempo, inviò il suo articolo a JAMA, che lo accettò dopo averlo sottoposto al giudizio di ben cinque referee, che all’unanimità diedero un giudizio positivo . L’articolo venne messo in pagina e mandato alla ricercatrice per le correzioni. Si stabilì anche la data di pubblicazione: 25 gennaio 1995. </li></ul><ul><li>Una settimana prima, però, arrivò in redazione una lettera della Dong che diceva di voler ritirare l’articolo , per una questione legale. </li></ul>
  14. 14. Il Wall Street Journal <ul><li>Che cosa era successo? La Dong si era accorta che al momento di ricevere il compenso pattuito con la Boots per effettuare il lavoro di ricerca aveva sottoscritto un contratto nel quale era scritto a chiare lettere che i dati finali potevano essere pubblicati solo con l’approvazione dell’azienda farmaceutica . </li></ul><ul><li>L’articolo non fu pubblicato. Dopo qualche anno, però, il Wall Street Journal raccontò la storia della Dong. L’azienda farmaceutica fu costretta a cedere e decise di accettare la pubblicazione. L’azienda pagò 83 milioni di dollari alle persone che avevano usato questo farmaco in luogo dei meno costosi generici. </li></ul>
  15. 15. Il caso fenfluramina
  16. 16. Il gioco vale la candela <ul><li>«Sebbene medici e pazienti debbano essere informati sui rischi, i benefici dei farmaci che riducono l’appetito li sopravanzano senza ombra di dubbio». </li></ul><ul><li>Un giornalista del Wall Street Journal fece un’indagine e scoprì che i due editorialisti avevano avuto un contratto con le aziende farmaceutiche che producevano e commerciavano il farmaco in questione. </li></ul>
  17. 17. Il caso calvizie V. Price. N EJM 1999; 341: 964-973
  18. 18. Per qualche capello in più <ul><li>L’autrice sosteneva che alcuni farmaci anticalvizie sono efficaci, in particolare la finasteride e il minoxidil . </li></ul><ul><li>Un giornalista del Los Angeles Times scoprì però che l’autrice aveva legami con le aziende che producevano questi farmaci. </li></ul><ul><li>Il direttore del New England, Marcia Angell, si scusò con i lettori, ma l’autrice sostenne di avere esplicitato questi conflitti e che Alastair Wood, il responsabile della rubrica, l’aveva rassicurata: non rappresentavano un ostacolo. </li></ul>
  19. 19. Tre anni di trappole <ul><li>La redazione ha rivisto tutti gli articoli pubblicati nella sezione Drug Therapy negli ultimi 3 anni, per analizzare se ci fossero rapporti tra gli autori e le aziende farmaceutiche: in altri 18 casi gli autori avevano legami , non ben specificati, con le aziende che producevano farmaci che erano stati chiamati a commentare. </li></ul><ul><li>Nei tre anni, nella sezione Drug Therapy sono uscite 41 revisioni. Ciò significa che quasi un articolo su due aveva alla base un grave conflitto d’interessi . E questo, si badi bene, sulla rivista più importante del mondo in medicina, di riferimento per molti medici che a volte decidono di modificare un proprio comportamento prescrittivo </li></ul>
  20. 20. Conseguenze <ul><li>Calcioantagonisti NEJM 1998; 338: 101-105, H. Stelfox </li></ul><ul><li>Fumo passivo JAMA 1998; 279: 1566-1570, D. Barnes </li></ul><ul><li>Nuovi farmaci in oncologia JAMA 1999; 282: 1453-1457, M. Friedberg </li></ul><ul><li>I trial clinici in letteratura BMJ 2002; 325: 249-252, L. Storgaard </li></ul>
  21. 21. Il caso calcioantagonisti H. Stelfox. N EJM 1998; 338: 101-105
  22. 22. I dati <ul><li>Numero studi: 70 30 «supportive» 17 «neutral» 23 «critical» </li></ul><ul><li>Esiti a favore dei calcioantagonisti: 96% supportive 60% neutral 37% critical </li></ul><ul><li>H. Stelfox. N EJM 1998; 338: 101-105 </li></ul>
  23. 23. Il caso fumo passivo D. Barnes. JAMA 1998; 279: 1566-1570
  24. 24. I dati <ul><li>Numero revisioni: 106 - 37% il fumo passivo non è dannoso - 63% il fumo passivo è dannoso </li></ul><ul><li>Esiti a favore del fumo: - sponsorizzati: 29/31 (93,5%) - non sponsorizzati: 10/75 (13%) </li></ul><ul><li>D. Barnes. JAMA 1998; 279: 1566-1570 </li></ul>
  25. 25. Lo scandalo del BMJ J. Enstrom. BMJ 2003; 326: 1057-1061
  26. 26. Il caso chemioterapici M. Friedberg. JAMA 1999; 282: 1453-1457
  27. 27. I dati <ul><li>Numero studi: 44 - 20 sponsorizzati - 24 non sponsorizzati </li></ul><ul><li>Esiti sfavorevoli per il rapporto costo/beneficio - sponsorizzati: 1/20 (5%) - non sponsorizzati: 9/24 (38%) </li></ul>M. Friedberg. JAMA 1999; 282: 1453-1457
  28. 28. I trial clinici sul BMJ L. Kjaergard e B. Als-Nielsen. BMJ 2002 (august 3); 325: 249-252
  29. 29. L’influenza dei fondi L. Kjaergard e B. Als-Nielsen. BMJ 2002; 325: 249-252
  30. 30. L’influenza confermata J. Lexchin. BMJ 2003 (may 31); 326: 1167-1170
  31. 31. A ciascuno il suo conflitto <ul><li>I conflitti dell’azienda farmaceutica </li></ul><ul><li>I conflitti del ricercatore </li></ul><ul><li>I conflitti del giornalista </li></ul><ul><li>I conflitti dell’editore </li></ul><ul><li>I conflitti delle istituzioni </li></ul><ul><li>I conflitti delle Associazioni di malati e delle Società scientifiche </li></ul>
  32. 33. I conflitti dell’azienda <ul><li>1.200 milioni di dollari : costi da affrontare per arrivare a commercializzare un nuovo farmaco </li></ul><ul><li>da 102 a 207 milioni di dollari per un singolo studio su 14.500 pazienti </li></ul><ul><li>1,3 milioni di dollari al giorno : perduti in caso di ritardo dell’approvazione alla commercializzazione </li></ul><ul><li>5-10% : farmaci studiati in fase I che arrivano alla commercializzazione </li></ul><ul><li>70% : fondi per la ricerca medica che vengono dalle aziende farmaceutiche </li></ul>
  33. 34. I conflitti del ricercatore <ul><li>20.000 dollari : soglia virtuale del conflitto d’interesse </li></ul><ul><li>28%: ricercatori che firmano contratti capestro con le aziende farmaceutiche </li></ul><ul><li>50%: ricercatori che dichiarano ritardi di pubblicazione legati allo sponsor </li></ul><ul><li>0,5%: ricercatori che dichiarano di avere un conflitto d’interesse </li></ul>
  34. 35. I conflitti del giornalista <ul><li>Ai congressi pagati dalle aziende </li></ul><ul><li>La pubblicità sulle riviste specializzate </li></ul><ul><li>La linea editoriale </li></ul>
  35. 36. I conflitti dell’editore <ul><li>Il mercato degli inserzionisti </li></ul><ul><li>I rapporti con il direttore </li></ul><ul><li>L’obiettivo dell’editore </li></ul>
  36. 37. I conflitti delle istituzioni <ul><li>Razionalizzazione o razionamento delle risorse ? </li></ul><ul><li>Lobby e decisioni </li></ul><ul><li>I fondi per la ricerca </li></ul>
  37. 38. I conflitti delle Associazioni di malati e delle Società scientifiche <ul><li>Dove prendere i fondi per le proprie attività? </li></ul><ul><li>Il rapporto con le aziende farmaceutiche </li></ul><ul><li>Il rapporto con le istituzioni </li></ul>
  38. 39. <ul><li>Seconda parte: piccoli trucchi del mestiere </li></ul>
  39. 40. Le analisi a posteriori <ul><li>Le analisi a posteriori sono condotte al termine della ricerca sulle migliaia di dati disponibili. Esempio: maschi, femmine, 4 gruppi di età, 4 livelli di valore di parametro misurato. In totale ho 32 sottogruppi (1+1=2, 2x4=8, 8x4=32). In assenza di significatività sui risultati globali ho il 19% di probabilità che in uno dei 32 sottogruppi ci sia una differenza statisticamente significativa dovuta al caso. </li></ul><ul><li>I criteri di sottogruppo vanno definiti a priori </li></ul>Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
  40. 41. Come presentare i dati <ul><li>Rischio relativo e rischio assoluto </li></ul><ul><li>L’esempio dell’Helsinky Heart Study: 4.081 uomini con colesterolo alto trattati con gemfibrozil o placebo per 5 anni, esito combinato (infarto, morte): incidenza dell’esito 2,73% nei trattati, 4,14% nei controlli </li></ul>Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
  41. 42. <ul><li>Si può scrivere in tre modi diversi: - Rischio relativo : il farmaco riduce del 34% il numero di eventi (da 4,14% a 2,73%) - Rischio assoluto : il farmaco riduce dell’1,4% il rischio assoluto di eventi (4,14%-2,73%=1,4%) - Numero di casi da trattare : 71 uomini per 5 anni (somministrare cioè 250.000 compresse circa) per evitare un evento cardiaco </li></ul>Come presentare i dati Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
  42. 43. Come presentare i dati Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004 <ul><li>I dati vengono recepiti diversamente. Esempio medici di medicina generale: - riduzione 34%: 86% dei medici darebbe il farmaco - riduzione dell’1,4%: 25% dei medici darebbe il farmaco </li></ul>
  43. 44. 1:10.000.000 Radiazioni da centrale nucleare 1:10.000.000 Fulmine > 1:1.000.000 trascurabile 1:1.000.000 Antipolio 1:500.000 Incidente ferroviario 1:100.000-1:1.000.000 minimo 1:100.000 Omicidio 1:43.000 Incidente sul lavoro 1:26.000 Incidente domestico 1:25.000 Gioco del calcio 1:12.000 Leucemia 1:10.000-1:100.000 molto basso 1:8.000 Incidente stradale 1:5.000 Influenza 1:3.300 Violenza e avvelenamento 1:1.000:1:10.000 basso 1:850 Cause naturali, 40 anni 1:200 Fumo (10 sigarette al giorno) 1:100-1:1.000 moderato 1:10-1:20 Effetti gastrointestinali antibiotici 1:6 Tramsissione HIV materno-fetale 1:1-1:2 Trasmissione morbillo a familiare > 1:100 alto stimato esempio intervallo rischio
  44. 45. Rischi a confronto
  45. 46. Il messaggio figurato
  46. 47. Il contesto del rischio 6,0 60 gravidanza 3,0 30 pillole a basso dosaggio 1,5 15 pillola 0,5 5 nessun uso Mortalità per milione donne/anno Trombosi/100.000 donne/anno
  47. 48. Niente articoli negativi <ul><li>Gli ostacoli alla pubblicazione: - le riviste non pubblicano volentieri ricerche con risultati negativi - le aziende non sono disposte a dare il via libera alla pubblicazione dei risultati negativi - il meccanismo dell’ impact factor e la carriera </li></ul>Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
  48. 49. Anticipare i risultati <ul><li>Rientra nella strategia di marketing delle aziende farmaceutiche </li></ul><ul><li>L’esempio del cerotto al testosterone per le donne: uno studio mai pubblicato , i cui dati sono stati rilasciati in conferenza stampa e ripresi dai mass media con clamore </li></ul><ul><li>Fast track , le corsie preferenziali messe in atto dalle principali riviste </li></ul><ul><li>Le anticipazioni degli articoli in pubblicazione ai giornalisti </li></ul>Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
  49. 50. Usare il nome commerciale <ul><li>I casi Viagra e Prozac </li></ul><ul><li>In Italia la normativa è chiara ma non applicata </li></ul>Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
  50. 51. Quale soluzione? Il registro dei trial <ul><li>Il database dell’AIFA </li></ul><ul><li>La decisione delle più importanti riviste mediche di non pubblicare lavori che non siano registrati in un database dei trial </li></ul>Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
  51. 52. Verso la trasparenza Science 2008 (march 7); 319: 1340-1342
  52. 53. <ul><li>Settembre 2005: l’International Committee of Medical Journal Editors pone l’obbligo di registrazione dei protocolli per poter poi pubblicare l’articolo </li></ul><ul><li>In due anni aumento del 73% dei trial registrati (43 nuovi trial al giorno su www.clinicaltrial.gov) </li></ul><ul><li>Attualmente registrati 250 nuovi trial a settimana </li></ul>Gli studi registrati Science 2008 (march 7); 319: 1340-1342
  53. 54. <ul><li>Terza parte: che cosa si può fare </li></ul>
  54. 55. Coordinamento per l’integrità della ricerca biomedica www.cirb.it
  55. 56. Perché è nato il CIRB? <ul><li>Per dare una risposta alla crescente preoccupazione per il conflitto di interessi in campo biomedico </li></ul><ul><li>Per dare una risposta alla limitata capacità di reazione a questa situazione da parte dei singoli ricercatori, istituzioni e amministratori sanitari </li></ul>
  56. 57. Come è nato il CIRB? <ul><li>Da una iniziativa di un gruppo di individui (clinici, ricercatori, esperti di comunicazione scientifica) che hanno sentito il bisogno di avviare iniziative coordinate in Italia </li></ul><ul><li>Attraverso l’iniziale coinvolgimento di sette gruppi che hanno fornito il supporto logistico e organizzativo per far decollare l’iniziativa </li></ul>
  57. 58. I promotori dell’appello
  58. 59. La ricerca sul campo <ul><li>Il CiRB ha promosso, in collaborazione con l’Azienda USL di Bologna, un’ indagine rivolta ai professionisti della comunicazione scientifica sul tema del conflitto d’interesse </li></ul>
  59. 60. I convocati <ul><li>Sono stati contattati 121 giornalisti scientifici italiani , individuati tra i professionisti che lavorano per carta stampata, televisione e radio, facendo riferimento alle liste di contatti dell'ASL Città di Bologna, dell’editore Zadig e all'annuario UGIS (Unione Giornalisti Scientifici Italiani) </li></ul>
  60. 61. La strategia <ul><li>I giornalisti sono stati contattati telefonicamente, poi è stato inviato loro un questionario di 16 domande (via fax o per posta elettronica) accompagnato da una lettera di presentazione del CiRB che introduceva la tematica del conflitto di interesse </li></ul>
  61. 62. Chi ha giocato <ul><li>Ai 121 questionari inviati hanno risposto 39 giornalisti, il 32,2% del campione totale, nonostante i ripetuti solleciti </li></ul><ul><li>Chi non ha trovato i dieci minuti necessari per la compilazione del questionario lo ha fatto solo per mancanza di tempo o perché trovava imbarazzante rispondere sul tema del conflitto d’interessi? </li></ul>
  62. 63. Alcuni falli <ul><li>Gli elenchi dei contatti sono parziali e sicuramente preselezionati </li></ul><ul><li>E’ stata effettuata una ulteriore scelta arbitraria dei giornalisti ai quali inviare il questionario, dando la preferenza a coloro che svolgono in maniera precipua un’attività di giornalismo scientifico in ambito medico </li></ul>
  63. 64. Opinioni chiare Credi che il conflitto di interesse sia un problema nel campo della divulgazione medico-scientifica? 95% 5% si no Credi che l'esistenza di un conflitto di interesse possa influenzare il giornalista? 97% 3% si no
  64. 65. Convinzioni errate? Credi di avere un conflitto di interesse? 68% 32% si no
  65. 66. Chi va e che scrive Quando vai ad un convegno di solito ti rechi: 6 26 12 0 5 10 15 20 25 30 spese proprie spese editore spese azienda Ritieni che ciò possa avere influenzato l'articolo che hai scritto al ritorno? 38% 62% si no
  66. 67. Guarda chi spinge Ti è mai capitato, di ritorno da un congresso, di subire pressioni per pubblicare una data notizia? 31% 69% si no Se sì, da parte di chi? 9% 36% 91% 0% 20% 40% 60% 80% 100% direttore editore azienda farmaceutica
  67. 68. Ci si affida ma si dubita? Ti capita di dubitare dell'affidabilità scientifica di opinion leader sponsorizzati da aziende farmaceutiche? 95% 5% si no Quando scrivi un articolo su un farmaco: 25 29 5 18 0 5 10 15 20 25 30 35 controlli sempre la letteratura scientifica ti affidi ad un esperto ti basi sulla cartella stampa utilizzo altro materiale reperito on-line
  68. 69. Due piccoli passi Quando riporti i risultati di uno studio su un farmaco segnali se lo studio è stato sponsorizzato da un'azienda farmaceutica 60% 8% 32% sempre mai qualche volta Credi sia utile stilare una sorta di linea guida per il giornalista scientifico sul tema dei conflitti di interesse? 81% 19% si no
  69. 70. La punta dell’iceberg “ Le virtù si perdono nell’interesse come i fiumi nel mare” F. de La Rochefoucauld, Massime (n. 171)

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