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Domande?
Il concetto di bioequivalenza
Medicinale genericoArt. 10, comma 5, D.Lgs. 219/2006Un   medicinale    che   ha      la    stessa      composizionequalita...
Equivalenza…farmaceuticabioequivalenzaterapeutica
Definitions: Pharmaceutical equivalentsDrug products that:contain the same active ingredient(s).are of the same dosage f...
Equivalenza farmaceutica Gli equivalenti farmaceutici non necessariamente sono bioequivalenti
BioequivalenceTwo products are bioequivalent when theyproduce such similar plasma concentrations ofthe active ingredient t...
Definizione di Bioequivalenza Due equivalenti farmaceutici le cui velocità ed entità di assorbimento non differiscono stat...
Clinical importance of bioequivalenceSwitching inequivalent products may lead to lower orhigher blood concentrations of a ...
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Relazione tra equivalenza farmaceutica,bioequivalenza ed equivalenza terapeutica     EQUIVALENZA     FARMACEUTICA         ...
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Bioequivalenza
Come si dimostra la bioequivalenza di 2 farmaci? Si confronta il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla misurazio...
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Domande?
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I generici in Europa: Italia
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Grazie a voi tutti per l’attenzione
Bioequivalenza.concetti ed aspetti regolatori
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  1. 1. Bioequivalenza: concetti ed aspetti regolatoriAchille P. Caputi e Maria Antonietta CataniaDipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Università di Messina Pavia, 17 aprile 2010
  2. 2. Un contesto cambiato1. invecchiamento della popolazione e riduzione di risorse per assistenza sanitaria2. richiesta, da parte dei cittadini, di maggiori informazioni (salute, farmaci, sicurezza)3. evoluzione scientifica e tecnologica (target biologici, basate sulla biotecnologia es.: anticorpi monoclonali, vaccini. Ecc.)4. ridotta capacità di trasferimento della conoscenze dall’ambito sperimentale a quello applicativo (“gap traslazionale”)5. scadenza brevetti (maggior parte entro il 2012)
  3. 3. Italia 1911 Italia 2000Proporzione della popolazione di età > 60 (%) 36 35 33 30 29 28 21 20 22 18 19 17 1990 2030 ITALIA GERMANIA GIAPPONE FRANCIA UK USA
  4. 4. Spesa farmaceutica territoriale in Italia nel periodo 1985-2009Fonte: elaborazione OsMed su dati del Ministero dell’Economia e delle Finanze e IMS Health
  5. 5. Spesa farmaceutica territoriale di classe A-SSN: confronto 2004-2009 (primi 9 mesi) OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2009. Roma, Ministero della Salute
  6. 6. Distribuzione per età e sesso della spesa e deiconsumi territoriali di classe A-SSN OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2008. Roma, Ministero della Salute 57.0% 62,3%
  7. 7. Andamento delle DDD/1000/ab/die e della prevalenza d’uso per età e sesso deifarmaci territoriali di classe A-SSN (esclusa la distribuzione diretta e per conto) OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2008. Roma, Ministero della Salute
  8. 8. Co-payments (Tickets?)Diversi studi hanno evidenziato come un aumento del co-payment dei farmaci si associ ad una riduzione dellaprescrizione, anche per farmaci molto efficaci impiegatinella gestione di condizioni croniche come diabete mellito,ipertensione ed ipercolesterolemia.(Huskamp et al,. NEJM. 2003;349:2224-32; Goldman et al. JAMA. 2004;291:2344-50; Ellis et al, J Gen Intern Med. 2004; 19:638-45; Roblin et al. MedCare. 2005; 43:951-959).La politica sanitaria dovrebbe ridurre il ricorso al co-payment, aumentando l’aderenza alle terapie
  9. 9. TERAPIEInvecchiamento popolazionePrescrizione farmaciCosto nuovi farmaci SOSTENIBILITÀ
  10. 10. Perché i generici?
  11. 11. Per controllare la spesa…….. Chi è responsabile della gestione delle risorsesanitarie ed economiche tende ad incoraggiare lasostituzione dei farmaci branded con le meno costoseversioni bioequivalenti, che possono esserelegalmente commercializzate da più produttori unavolta scaduto il brevetto.Fischer MA, Avorn J. Economic implications of evidence-basedprescribing for hypertension. JAMA. 2004;291:1850-6.
  12. 12. Costo dei farmaci prescritti BMJ 2007 (26 May); 334: 1076Ogni anno, si potrebberorisparmiare fino a £300m(€440m; $590m) inInghilterra, grazie ad unaprescrizione più intelligenteda parte dei MMG.Questo atteggiamentoprescrittivo-che includeanche la prescrizione digenerici-potrebbe portare adun risparmio per l’assistenzaprimaria di più di £200ml’anno, ed altri £100m Unused drugs returned by a single patient to Derbyshire Countypotrebbero essere Primary Care Trust in 2006risparmiati tagliando le speseper farmaci inutilizzati
  13. 13. I generici rappresentano una valida alternativa economica sia peril cittadino quando paga di tasca propria sia per il SSN, cheriesce a contenere la spesa farmaceutica pubblica. NEJM 2007; 357: 1993-6
  14. 14. TERAPIE Generici?SOSTENIBILITÀ
  15. 15. Tamir O et al. Generic drug substitution Harefuah 2006; 145:691-5, 701.Il rapido incremento delle spese sanitarie, attribuito soprattutto all’elevatocosto dei farmaci da prescrizione, ha portato i governi di tutto il mondo aguardare ai generici come un mezzo per contenere i costi nel marcatofarmaceutico. I farmaci generici forniscono un’alternativa meno costosa ai farmaci “dimarca” perchè non gravati dalla necessità di condurre dei lunghi costosi trialclinici, necessari invece per i farmaci innovativi. La sostituzione con un generico può essere effettuata solo dopo ladimostrazione inequivocabile che la formulazione generica è identica nei suiprincipi attivi, nell’efficacia e nella via di somministrazione alla controparte dimarca
  16. 16. Farmaci generici Una novità?
  17. 17. FDA drug list: key to generic substitution. FDA Consum 1979; 13:15-7. Americans sometimes pay a premium price forbrand name drugs when lower-priced productsthat are "therapeutically equivalent" areavailable. Two landmark projects recently unveiled bythe Department of Health, Education, andWelfare and the Federal Trade Commission mayhelp consumers save money on the prescriptiondrugs they buy.
  18. 18. 1984: Drug Price Competition and Patent TermRestoration Act (Hatch–Waxman Amendment)This act authorized the FDA to approve generic versions of marketed drugs on the basis of establishing BE and pharmaceutical equivalence.The goal was to provide the public with affordable medications that are therapeutically equivalent to the brand name products.This act provided for three essential elements to the current generic drug approval process.1. Generic drug approvals must be based on scientific considerations and minimize duplicative testing.2. All generic and brand name drugs must meet the same quality criteria for manufacturing.3. Generic versions of drugs must be equivalent to a degree, calculated statistically, which ensures that therapeutically equivalent drugs have the same clinical effect and no greater chance of adverse effect.Within 2 years of the 1984 Hatch–Waxman Act, the FDA approved nearly 1000 generic drug products
  19. 19. 1984 Hatch–Waxman AmendmentsRequired all abbreviated new drug applications, including those for dermatologic topical preparations, to provide evidence of BE.
  20. 20. Nightingale SL, Morrison JC. Generic drugs and the prescribing physician. JAMA 1987; 258: 1200-4 The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act(1984) and Food and Drug Administration (FDA) policies aredesigned to approve for marketing generic drug products that aretherapeutically equivalent to their brand name counterparts.With increased availability of generic drugs, physicians haveexpressed the need for more information about the FDA processfor determining that generic versions of brand name drugproducts are both safe and effective and that generic drugproducts will produce the same therapeutic results as those achievedby the brand name products.
  21. 21. 1997 FDA Modernization ActThe law with respect to BE further clarified with respect to drugs not intended to be absorbed into the blood stream.
  22. 22. Physician’s knowledge of bioequivalencyIn 1997 a questionnaire to assess attitudes, beliefs, knowledge and experiences with generic drugs and generic substitution was sent to 3,639 physicians nationwide.Only 17 percent of physicians could correctly identify the FDA standards for bioequivalencyBanahan BF, Kolassa EM: A physician survey on generic drugs and substitutionof critical dose medications. Arch Int Med 1997, 157:2080–8.
  23. 23. Domande?
  24. 24. Il concetto di bioequivalenza
  25. 25. Medicinale genericoArt. 10, comma 5, D.Lgs. 219/2006Un medicinale che ha la stessa composizionequalitativa e quantitativa di sostanze attive e lastessa forma farmaceutica del medicinale diriferimento nonché una bioequivalenza con ilmedicinale di riferimento dimostrata da studiappropriati di biodisponibilità
  26. 26. Equivalenza…farmaceuticabioequivalenzaterapeutica
  27. 27. Definitions: Pharmaceutical equivalentsDrug products that:contain the same active ingredient(s).are of the same dosage form and route ofadministration.are identical in strength or concentration.These products meet the same standards of strength,quality, purity and identity, but they may differ incharacteristics such as shape, release mechanisms,packaging, excipients (including colors, flavors,preservatives), expiration time, and, within certainlimits, labeling. Peters JR et al., Generic drugs – safe, effective and affordable. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
  28. 28. Equivalenza farmaceutica Gli equivalenti farmaceutici non necessariamente sono bioequivalenti
  29. 29. BioequivalenceTwo products are bioequivalent when theyproduce such similar plasma concentrations ofthe active ingredient that their clinical effectscan be expected to be the same. Aust Prescr 2007;30:41–3
  30. 30. Definizione di Bioequivalenza Due equivalenti farmaceutici le cui velocità ed entità di assorbimento non differiscono statisticamente quando essi sono somministrati alla stessa dose e in condizioni sperimentali simili sono definiti bioequivalenti Prof. M. Tonini, Università di Pavia
  31. 31. Clinical importance of bioequivalenceSwitching inequivalent products may lead to lower orhigher blood concentrations of a drug in a patient. Thismay increase the risk of therapeutic failure or drug-related toxicity. Aust Prescr 2007;30:41–3
  32. 32. Bioequivalenza:definizione generico vs brandedNon vi è ragione scientifica peripotizzare diversa efficacia osicurezza se il generico vieneprodotto in modo tale da garantirneche profilo farmacocinetico(bioequivalenza) e qualità sianoperfettamente sovrapponibili aquello del branded. Aust Prescr 2007;30:41–3
  33. 33. Definitions: Therapeutic equivalentsAre therapeutic equivalents drugs that :•are pharmaceutical equivalents•can be expected to have the same clinical effectand safety profile when administered to patientsunder the conditions specified in the labeling Peters JR et al., Generic drugs – safe, effective and affordable. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
  34. 34. Definitions: Therapeutic equivalentsAre therapeutically equivalent drugs those meeting the followinggeneral criteriapharmaceutical equivalentsbioequivalentapproved as safe and effectiveadequately labeled with the same conditions of use.manufactured in compliance with Current Good Manufacturing Practiceregulations. Peters JR et al., Generic drugs – safe, effective and affordable. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
  35. 35. Relazione tra equivalenza farmaceutica,bioequivalenza ed equivalenza terapeutica EQUIVALENZA FARMACEUTICA + BIOEQUIVALENZA EQUIVALENZA TERAPEUTICATEORIA DELLA BIOEQUIVALENZA:se si dimostra che due forme farmaceutiche equivalenti sono anchebioequivalenti, si può assumere che esse siano ancheterapeuticamente equivalenti Prof. M. Tonini, Università di Pavia
  36. 36. Il produttore, per ottenere l’AIC di unmedicinale equivalente, è dispensato, salvocasi particolari, dal presentare studi diefficacia e sicurezza in quanto la molecolaè già nota.Deve invece produrre dati che dimostrinola bioequivalenza e la qualità con il“branded”. Bioequivalenza Qualità
  37. 37. Bioequivalenza
  38. 38. Come si dimostra la bioequivalenza di 2 farmaci? Si confronta il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo di volontari sani (24-36) ai quali viene somministrata in due periodi successivi (studio cross-over) una singola dose a digiuno dei due prodotti a confronto.Non esistendo alcun metodo statisticoper dimostrare l’uguaglianza di dueprodotti, gli studi di bioequivalenza sipropongono di verificare l’assenza diuna differenza clinicamente rilevanteattraverso la stima di una differenzaminima ammissibile. “essential similarity”
  39. 39. Schematic representation of the standard two-treatment crossoverstudy design commonly employed in bioequivalence trials. Balthasar JP. American Journal of Pharmaceutical Education 1999; 63: 194-8
  40. 40. Bioequivalence is thendetermined by comparing thepeak plasma concentration(Cmax), time to achieve amaximal concentration(Tmax) and the extent ofabsorption (area under theconcentration-time curve,AUC) of the products.The same bioequivalenceprinciples apply to new drugswhen different formulationsof an active ingredient arecompared. Aust Prescr 2007;30:41–3
  41. 41. Qual è l’intervallo accettabile per definire 2 prodotti bioequivalenti? Il range di diversità che si può avere nelle curve concentrazione/tempo in seguito all’assunzione di due unità posologiche dello stesso farmaco, somministrate a due differenti soggetti è del  20%, ossia compreso tra 80-125%* *questi limiti sono asimmetrici a causa della trasformazione logaritmica dei dati impiegati per la comparazione.
  42. 42. Qual è quindi la massima differenza ammessa?Teoricamente la variazione fra un prodotto e l’altropotrebbe raggiungere il 45%, in realtà l’obbligo dipresentare un intervallo di confidenza entro i limitistabiliti spinge i produttori a mantenersi abbastanza vicinial 100%.Infatti le differenze fra prodotto originatore e genericosono di solito contenute entro il 10% di variazione e piùspesso entro il 3%.
  43. 43. Requisiti per la bioequivalenza imposti dalla FDAIl Prodotto A è bioequivalente al farmaco di riferimento; 90% CI della AUCcade tra 80% - 125% del farmaco di riferimento Prodotto A Prodotto B Bioequivalente Non Bioequivalente Farmaco riferimento 125% Farmacocinetica 100% 80% Farmaco di riferimentoIl Prodotto B non è bioequivalente al farmaco di riferimento; 90% CI della AUCcade fuori 80% -125% del farmaco di riferimento
  44. 44. Farmaci generici che possono essere approvatisolo sulla base di studi di dissoluzione in vitro• Studi di dissoluzione in vitro: informazioni su solubilità in mezzi acquosi e permeabilità intestinale del farmaco• Parametri valutati: - solubilità e permeabilità del principio attivo - similarità del profilo di dissoluzione a diversi valori di pH (generico vs prodotto di marca) - eccipienti - rischi connessi al principio attivo (indice terapeutico, indicazioni terapeutiche)• Quali prodotti medicinali?: formulazioni solide per uso orale, a cessione non modificata e modificata (es. ad azione topica intestinale) Linea guida OMS
  45. 45. Farmaci generici per i quali sono obbligatori studi dibioequivalenza in vivo (farmacocinetica clinica)• Formulazioni solide per uso orale, a cessione non modificata, ad azione sistemica - farmaci per patologie critiche - basso indice terapeutico - problemi documentati di biodisponibilità - evidenza di polimorfismi chimici del principio attivo o degli eccipienti• Formulazioni non-orali e non-parenterali, ma con azioni sistemiche (es.: cerotti transdermici)• Formulazioni a cessione modificata, con azioni sistemiche• Associazioni di più principi attivi a dose fissa, con azioni sistemiche• Formulazioni non in soluzione per uso non sistemico (es.: prodotti per applicazione dermica) Linea guida OMS
  46. 46. PKs are usually not helpful for evaluating drug delivery to the local site of actionConsequently, may be recommended one or more methods1. in vivo PD2. clinical end point trial(For locally acting products, a PK BE study is not routinely requested unless systemic exposure may impact the safety or effectiveness of the product.)• Locally acting steroid suspension nasal sprays• Vaginal estradiol products for the treatment of vulvar and vaginal atrophy in menopausal women. Peters JR et al.,. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
  47. 47. Locally acting steroid suspension nasal sprays PK BE studies to ensure equivalent systemic exposure In vitro BE studies to assess actuator performance (including plume geometry, droplet size distribution, spray pattern, priming and re-priming, etc.), Clinical end point BE studies assessing change from baseline in total nasal symptom scores to ensure equivalent delivery of drug to the sites of action. Peters JR et al.,. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
  48. 48. Vaginal estradiol products for the treatment of vulvar and vaginal atrophy in menopausal women. A clinical end point BE study is requested to ensure equivalent drug delivery to the local site of action A PK BE study is requested to ensure equivalent systemic exposure. Peters JR et al.,. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40
  49. 49. Bioequivalenza dei farmaci branded• Modifiche nel procedimento industriale o nell’impianto di produzione dei farmaci condizionano la bioequivalenza di tutti i farmaci• Inoltre i farmaci con stesso principio attivo prodotti in co-marketing contengono spesso eccipienti differenti In tutti questi casi si applicano gli stessi concetti di bioequivalenza validi per i generici
  50. 50. Bioequivalenza nel pre-marketing• Gli studi sperimentali sono eseguiti di solito con formulazioni del prodotto farmaceutico diverse da quelle successivamente introdotte sul mercato e spesso le aziende produttive modificano il procedimento industriale di produzione.Anche in tutte queste circostanze si applicano le regole che sono richieste per valutare la bioequivalenza di un prodotto generico.
  51. 51. Controlli previsti per evitare difetti durante la produzione di formulazioni farmaceutiche• uniformità di massa;• tempo di disaggregazione;• velocità di dissoluzione.
  52. 52. Uniformità di massa delle formulazioni farmaceuticheLa massa delle singole compresse può essere influenzata da:• umidità delle polveri impiegate (in quanto ne limita lo scorrimento),• cattiva omogeneità del granulato,• da deformazione dei punzoni,• ecc.• Controllo delluniformità di massa (% F.U. ). massa media deviazione percentuale 250 mg o maggiore 5 oltre 80 e meno di 250 mg 7.5 80 mg o inferiore 10 Per scarto o deviazione percentuale, si intende la differenza, in valore assoluto, tra la massa media e la massa delle singole unità rapportata a 100.
  53. 53. Tempo di disaggregazione delle formulazioni farmaceutichePuò dipendere da eccessiva pressione dei punzoni, eccessiva quantità di legante, presenza di un lubrificante.Il saggio previsto dalla FU permette di determinare se le compresseo le capsule si disaggregano entro il tempo prescritto quando postein un mezzo liquido con specifiche condizioni sperimentali.
  54. 54. Velocità di dissoluzione delle formulazioni farmaceuticheAllinterno di un recipiente è posto un cestello a maglie che ruotacon velocità costante (20-200 giri/minuto) in un liquido opportuno:• normali compresse: liquido gastrico artificiale (pepsina,HCl, NaCl,acqua a pH acido),• compresse gastroresistenti si usa un liquido intestinale artificiale(pancreatina, NaHPO, NaOH, acqua con pH quasi neutro).Dopo linizio della prova, ad intervalli di tempo regolari, si prelevanocampioni del liquido dosandovi quantitativamente il farmaco. E stato molto raramente dimostrato che esiste una correlazione precisa tra il test di dissoluzione e la biodisponibilità, anche se la velocità di dissoluzione rappresenta una delle fasi di assorbimento di un prodotto ed è molto utile per il controllo della costanza dei vari lotti non essendo pensabile controllarne la biodisponibilità.
  55. 55. Rispetto al farmaco di riferimento, il genericoè ugualePrincipio attivoForma farmaceuticaQuantità di farmaco (compresse, fiale, quantità di sciroppo…) nella confezioneDosaggioIndicazioni e controindicazioniè diversoColore della confezioneColore, forma e sapore del medicinaleDenominazione
  56. 56. Domande?
  57. 57. Il problema della bioequivalenza è sempre esistito in Italia, ma nessuno ci faceva caso!!!!
  58. 58. Continuità terapeutica T/O• Quando si viene ricoverati in ospedale e si è già in terapia cronica con uno o più farmaci (es. IPP, ACE-I), è probabile che la continuità terapeutica venga assicurata con un altro principio attivo della stessa classe terapeutica, in funzione della disponibilità codificata dal PTO.• Nessun medico si è mai posto problemi di equivalenza.
  59. 59. Co-marketing e bioequivalenza• Prodotti con stesso principio attivo, ma spesso con eccipienti lievemente differenti• Ci si è mai posto un problema di bioequivalenza ?
  60. 60. Biodisponibilità dipendente da…• Quando diverse persone dello stesso sesso, peso ed età assumono una compressa, ciascuno prelevandola dalla stessa confezione di un farmaco, Cmax, Tmax, AUC, T1/2 , ecc. non sono mai completamente sovrapponibili• Per la stessa dose di farmaco griffato, con la stessa formulazione (eccipienti, ecc) e per la stessa tipologia di pazienti si può trovare una differenza di bioequivalenza con un intervallo di confidenza compreso fra l’80% ed il 125%.
  61. 61. L’uso dei generici all’estero
  62. 62. I generici in Europa: Regno Unito Il mercato inglese si basa sulla prescrizione per principioattivo Nel 2003 il 76% (~ 90% nel 2007) delle prescrizioni erasul principio attivo ed il 55% (~60% nel 2007) dellecorrispondenti dispensazioni era relativa al generico. I generici non hanno un prezzo di riferimento fisso,fintanto che il prezzo di vendita rimane sotto quellodell’originator. La sostituzione non è ammessa per legge. I medici prescrittori hanno degli incentivi legati alrispetto dei budget stabiliti per la spesa farmaceutica I farmacisti ricevono profitti per oltre 500 milioni di £annualmente solo dai prodotti generici.
  63. 63. I generici in Europa: Germania La forte presenza di medicinali generici sul mercatotedesco è legata all’introduzione (1993-2001) di un sistemache spingeva i medici a prescrivere medicinali meno cari,pena il pagamento di una multa se veniva superata una certacifra. Il sistema sanitario tedesco è caratterizzato da uncircuito assicurativo pubblico, basato sulla presenza dicasse mutue, e di uno privato, a cui può accedere la parte dipopolazione con reddito elevato. Il sistema di acquisto dei farmaci nel mercato retail èrecentemente mutato in un sistema di gare di acquistopluriennali ed è al momento sotto inchiesta da parte dellaCE perché a rischio di limitazione del gioco concorrenziale.
  64. 64. Generici in USA
  65. 65. Generici in USA
  66. 66. Generici in USA
  67. 67. I generici in Europa: Italia
  68. 68. Come si dimostra la bioequivalenza di 2 farmaci? Si confronta il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo di volontari sani (24-36) ai quali viene somministrata in due periodi successivi (studio cross-over) una singola dose a digiuno dei due prodotti a confronto.Non esistendo alcun metodo statisticoper dimostrare l’uguaglianza di dueprodotti, gli studi di bioequivalenza sipropongono di verificare l’assenza diuna differenza clinicamente rilevanteattraverso la stima di una differenzaminima ammissibile. “essential similarity”
  69. 69. La bioequivalenza si valuta confrontando il picco di concentrazioneplasmatica (Cmax), il tempo per raggiungere la concentrazione massima(Tmax) e l’entità dell’assorbimento (area sotto la curva concentrazione-tempo, AUC) dei prodotti.Gli stessi principi di bioequivalenza si applicano ai nuovi farmaci quando siconfrontano diverse formulazioni di un ingrediente attivo Bioavailability of two single-dose oral formulation of omeprazole 20 mg 450 400 Mean Plasma Omeprazole Test formulation (Inhibitron®) Concentration (ng/mL) 350 Reference formulation (LosecA®) 300 250 200 150 100 50 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (h) Poo et al., Clin Ther 2008; 30: 693-699
  70. 70. UN CASO DI….Plasma concentration (mg/L) BIOINEQUIVALENZA 6 Aulin ® Nimesulide Dorom 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (h) Hutt et al., Clin Drug Invest 2001; 21: 361
  71. 71. Il problema generale“Poichè di solito i farmaci generici costanomeno dei farmaci branded, molte personecredono erroneamente che i generici siano inferiori rispetto ai branded” Doug Sporn Director of FDA’s Office of Generic Drugs
  72. 72. Perplessità…• La definizione standard di “similarità essenziale” tra generico ed innovatore non è sufficientemente rigorosa.• I test di BE interessano solo un piccolo numero di volontari sani (circa 20–30) e non un ampio campione di pazienti che saranno gli “utilizzatori finali” del farmaco e che possono avere co- morbidità ed essere sottoposti ad altre terapie che possono influenzare l’attività del farmaco testato.
  73. 73. I problemi specifici• Ristretto indice terapeutico• Azione topica• Qualità• Sostituzione• Efficacia
  74. 74. Antiepileptic drugs: generic versus branded treatments Heaney DC & Sander JW Lancet Neurol 2007; 6: 465–68
  75. 75. Mesalazina (800 mg, compresse) Confronto di profili di dissoluzione
  76. 76. Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and brandedamoxicillin formulations. A post-marketing clinical study on healthyvolunteers Del Tacca et al., BJCP, 2009; 68: 34–42
  77. 77. Intervalli di confidenza 90% (IC) Rapporto AUC vs amoxicillina brandedGenerico A: 0.8238-1.0502 (rapporto 0.9302)Generico B: 0.8116-1.1007 (rapporto 0.9452). Rapporto Cmax vs amoxicillina brandedGenerico A: 0.7921-1.0134 (rapporto 0.8960)Generico B 0.8246- 1.1199 (rapporto 0.9610).Secondo le linee guida EMEA, il generico A non soddisfastrettamente i criteri (0.8) per la bioequivalenza farmacocinetica Del Tacca et al., BJCP, 2009; 68: 34–42
  78. 78. Quali sono i possibili problemi nel passaggio da un prodotto di marca ad un generico (o viceversa)?
  79. 79. Intervalli di confidenza 90% (IC) generico A vs generico BRapporto AUC: 0.8400-1.1528 (rapporto 0.9841)Rapporto Cmax: 0.7972-1.0863 (rapporto 0.9307).La mancanza di bioequivalenza si evidenzia quando si confronta laCmax del generico A con quella del generico B, dato che il limiteinferiore di IC cade al di fuori del range predefinito (0.8) Del Tacca et al., BJCP, 2009; 68: 34–42
  80. 80. „Bio-Creep“ Interchangeable Relative BA Not Interchangeable 120 100 80% 60 Relative BA 40 20 0 Generic 1 Innovator Generic 2 Generic 3 Generic 4
  81. 81. Piperacillina/tazobactam
  82. 82. Efficacia?Anche se ci sono poche evidenze di differenze clinicamente importanti trafarmaci generici e branded nelle malattie cardiovascolari, molti editorialihanno espresso un parere negativo sulla interscambiabilità dei genericicontribuendo ad alimentare le perplessità di medici e pazienti.Tale parere non si è modificato nel tempo:•il 43% (6/14) degli editoriali più recenti (2000-2008) ha espresso parerenegativo sulla sostituibilità;•il 49% (23/47) dei RCT e quasi tutti i commenti non hanno riportato le fontidi finanziamento.Alcuni medici e pazienti non sono pienamente convinti che i generici sianoequivalenti ai branded di riferimento in termini di effetti su diversi parametriclinici, tra cui frequenza cardiaca o pressione arteriosa, parametri dilaboratorio ed outcomes come il ricorso al sistema sanitario o la mortalità.•Banahan et al Formulary. 1998;33: 1082-96.•Gaither et al . J Am Pharm Assoc. 2001;41:729-36.
  83. 83. Efficacia?Una possibile spiegazione di questa discrepanza tradati ed editoriali potrebbe consistere nel fatto che icommenti siano più indicati ad esprimere i dubbi deimedici, perchè basati su esperienze aneddotiche ocomunque ambiti diversi dai trial clinici.Un’altra spiegazione potrebbe essere che le conclusionipotrebbero essere viziate da rapporti economici, nonsempre dichiarati, tra editorialisti e ditte produttricidi farmaci branded.
  84. 84. Issues in Bioequivalence and Generic Substitution for Antiarrhythmic Drugs Peter R. Kowey, American Heart Association Efficacia
  85. 85. Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-analysis Revisione sistematica di studi pubblicati nel periodo 1984-2008 Obiettivo: riassumere le evidenze relative al confronto tra farmaci generici e branded utilizzati nelle malattie cardiovascolari ed esaminare i punti di vista degli editorialisti su questo argomento Kesselheim AS et al. JAMA. 2008; 300:2514-26
  86. 86. Kesselheim AS et al. JAMA. 2008; 300:2514-26
  87. 87. Kesselheim AS et al. JAMA. 2008; 300:2514-26
  88. 88. Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-analysis Kesselheim AS et al. JAMA. 2008; 300:2514-26 ConclusioniLe evidenze non supportano la superiorità dei farmaci branded rispetto ai generici.
  89. 89. Kesselheim AS et al. Letter JAMA, 2009: 301, 1655I medici dovrebbero essere rassicurati dai risultati di questo studio chesottolineano la mancata evidenza di una superiorità clinica dei farmacicardiovascolari di marcaTuttavia, i dati disponibili presentano delle limitazioni ed è quindiimportante che i medici facciano attenzione a possibili reazioniidiosincrasiche ed ai pazienti ad alto rischio quando sostituiscono farmacisalvavita.I dubbi persistenti sulla sicurezza della versione generica di verapamil ofarmaci antiaritmici in specifiche popolazioni devono essere affrontatidisegnando studi più adeguati.Questo potrebbe essere utile a stabilire se le esperienze aneddotiche ele perplessità teoriche descritte possano essere riprodotte in trial clinicondotti in maniera accurata.
  90. 90. Proportion of Individuals With a Medication Possession Ratio of >80% Becky et al, Medication Adherence and Use of Generic Drug Therapies. Am J Manag Care. 2009;15:450-6
  91. 91. Ranbaxy LaboratoriesNell’anno fiscale 2008, l’FDA ha effettuato 2.221 ispezioni,che hanno portato alla revoca di 25 generici prodotti dallaRanbaxy Laboratories, India, uno dei maggiori produttori digenerici al mondo.Le violazioni più importanti riscontrate sono state:• errori nel packaging• errori nei test di stabilità• inadeguata pulizia degli impianti di sintesi Nature 458, 20 (2009)
  92. 92. In Italia chi controlla ??? a) AIFA b) Servizi farmaceutici delle AUSL c) Servizi farmaceutici Regione d) Guardia di Finanza e) Istituto superiore di sanitàE stato approvato il programma per il controllo dei lotti dei generici prelevati a campione dai NAS ed analizzati dai laboratori dellISS anche se i generici sono registrati per la grande maggioranza con procedura di mutuo riconoscimento.Lo stesso generico è presente in tutti i Paesi europei, poichè è registrato sulla base dello stesso Dossier di bioequivalenza,.Qualora un medico rilevi la mancanza di effetto di un medicinale è tenuto a trasmettere linformazione allufficio di Farmacovigilanza dellAIFA.
  93. 93. omeprazolo: revoca di alcuni genericiGazzetta Ufficiale 293 del 17.12.2009Revoca dellautorizzazione allimmissione in commercio per alcuni generici dellomeprazolo, a causa di studi sulla bioequivalenza "non condotti in conformità alle norme vigenti e senza rispettare i principi e le linee guida delle GCP.LAIFA ha precisato che non ci sono rischi per la salute pubblica e che il provvedimento è stato preso a fronte di alcuni problemi formali riscontrati negli studi portati avanti dalla Fondazione Università Gabriele dAnnunzio di Chieti nel mese di aprile dello scorso anno.La revoca riguarda alcuni medicinali, generici ma anche copie, prodotti da varie ditte.Dalla data del provvedimento, i farmaci in questione non potranno essere mantenuti in commercio.
  94. 94. Una proposta dellaDichiarare apertamente nella scheda tecnica del medicinaleequivalente•Quali studi di bioequivalenza sono stati condotti,•Con quale medicinale di riferimento,•Su quanti pazienti•Con quali risultati (soprattutto il margine di oscillazionedei parametri farmacocinetici succitati).L’autorità regolatoria ed i produttori potrebberoaccordarsi in tal senso.
  95. 95. FDA: Suddivisione dei generici AeB Generici di classe ASono considerati bioequivalenti ai branded di riferimento.“AA”: si ritiene improbabile la possibilità di problemi di biodisponibilità (si trattadi solito di soluzioni orali o di farmaci per os che si sciolgono rapidamente inacqua).“AB”: la bioequivalenza è stata dimostrata da studi di biodisponiblitàAltre "A“ (AN, AO, AP, AT): formulazioni non orali considerate bioequivalentidalla FDA.Soli i prodotti classificati come "A" sono interscambiabili con i rispettivibranded, secondo la FDA.
  96. 96. FDA: Suddivisione dei generici AeB Generici di classe BNon hanno dimostrato di essere bioequivalenti mediante un test invivo.Si tratta di solito di farmaci più vecchi approvati dalla FDA inbase alla chimica, ai controlli di produzione ed a test di dissoluzione invitro.Meno del 3% dei farmaci generici commercializzati è stato classificatocome "B“.
  97. 97. Product-Specific Bioequivalence Products are Available forCommentLa FDA ha emanato direttive specifiche per prodottosul disegno di studi di BE a sostegno dell’abbreviatednew drug applications (ANDAs) per circa 100 farmacihttp://www.mmsend7.com/ls.cfm?r=237501564&sid=8199436&m=889975&u=PDA_&s=http://pdaconnector.org/content/view/ 22/36
  98. 98. NO!!!!I Farmaci Generici sono tutti uguali?
  99. 99. TERAPIE Generici…scelta economica SOSTENIBILITÀ
  100. 100. Grazie a Mirosa Dellagiovanna per l’invito e
  101. 101. Grazie a voi tutti per l’attenzione

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