Penelitian ini menguji efek panduan penggunaan antibiotik berdasarkan kadar procalcitonin pada pasien dengan infeksi saluran pernapasan bawah. Hasilnya menunjukkan bahwa panduan procalcitonin tidak menghasilkan pengurangan eksposur antibiotik dibandingkan perawatan biasa. Walau demikian, kadar procalcitonin dapat membantu keputusan antibiotik, terutama pada pasien dengan diagnosis akut bronkitis.

1. Procalcitonin-Guided Use of Antibiotics for
Lower Respiratory Tract Infection
D.T. Huang, D.M. Yealy, M.R. Filbin, A.M. Brown, C.-C.H. Chang, Y. Doi,
M.W. Donnino, J. Fine, M.J. Fine, M.A. Fischer, J.M. Holst, P.C. Hou, J.A. Kellum,
F. Khan, M.C. Kurz, S. Lotfipour, F. LoVecchio, O.M. Peck-Palmer, F. Pike,
H. Prunty, R.L. Sherwin, L. Southerland, T. Terndrup, L.A. Weissfeld, J. Yabes,
and D.C. Angus
Journal reading
The New England Journal of Medicine, 2019

2. INTRODUCTION
2

3. 3
Definition
• Procalcitonin (PCT), the precursor of the hormone
calcitonin, regarded as a biomarker specific for
bacterial infections
• PCT measurement aids in the diagnosis of sepsis and
to guide and monitor antibiotic therapy
• PCT is often reported to be more superior to other
inflammation marker, being more specific for sepsis
and bacterial infection
Samsudin, I and Vasikaran, S.D. Clinical Utility and Measurement of Procalcitonin. Clin Biochem Rev. 2019 38 (2), P.59-68

4. 4
Structure of Procalcitonin
Samsudin, I and Vasikaran, S.D. Clinical Utility and Measurement of Procalcitonin. Clin Biochem Rev. 2019 38 (2), P.59-68

5. 5
Procalcitonin Production

6. • The overuse of antibiotic agents is a public health
problem associated with increased health care costs
and antibiotic resistance
• Procalcitonin is a peptide with levels that are more
typically elevated in bacterial than in viral infections
• The applicability of procalcitonin-guided antibiotic
prescription in routine practice is unclear
• The effect of procalcitonin-guided use of antibiotics on
treatment for lower respiratory tract infection is unclear
6
Introduction

7. 7

8. Objective:
• To investigate the obedience clinicians of antibiotics
exposure on lower respiratory tract infection treatment
8

9. METHODS
9

10. Methods
10
Sites and Patients
• 14 U.S. hospitals that had a high level of adherence to
Joint Commission pneumonia core measures and none
used procalcitonin in routine care
• The guidance for clinicians about national clinical
practice recommendations for the treatment of lower
respiratory tract infections and the interpretation of
procalcitonin assays were provided
• The data divided of two groups: the procalcitonin group
and usual-care group

11. Methods
11
Inclusion Criteria
• ≥ 18 years old
• Diagnosis of acute lower respiratory tract infection
(< 28 days in duration)
• There is no data about procalcitonin
• Uncertainty regarding the need for antibiotics
• All the patients or their authorized representatives
provided written informed consent
• From November 2014 through May 2017

12. Hypothesis
• 30 days after enrollment the total antibiotic days would
be lower
12
Methods

13. Methods
13
Trial Interventions
• In both treatment groups, clinicians retained autonomy
regarding care decisions
• The author disseminate national antibiotic guidelines
for lower respiratory tract infection and the
procalcitonin antibiotic prescribing guideline
• Procalcitonin measured by using a rapid assay with an
analytic range of 0.05 to 200 μg per liter (VIDAS
B.R.A.H.M.S Procalcitonin, bioMerieux)

14. • The guideline used the same cutoff values as had been
used previously and approved by the FDA
- antibiotics strongly discouraged for procalcitonin levels
< 0.1 μg per liter
- discouraged for levels 0.1 to 0.25 μg per liter
- recommended for levels > 0.25 to 0.5 μg per liter
- strongly recommended for levels > 0.5 μg per liter
• The author obtained blood samples for procalcitonin
measurement in the emergency department
• If the patient was hospitalized, 6 to 24 hours later and on
days 3, 5, and 7, if the patient was still in the hospital and
receiving antibiotics.
14

15. • Rapid delivery of information about procalcitonin to the
treating clinicians by tracking delivery times, providing
feedback to sites, coordinating the collection of blood
samples for the trial with routine morning draws, and
embedding the results and guideline into the sites
electronic health records
• For all cases of nonadherence with the site principal
investigators  a letter for their primary care provider
that included their last procalcitonin assay result, a
synopsis of the trial, and the procalcitonin guideline was
send
15

16. • In the usual-care group, the author drew blood at
enrollment for procalcitonin measurement using the
same assay
• The author obtained data through chart review
performed by site research staff and by telephone calls
at days 15 and 30 made by coordinating center staff who
were unaware of the treatment-group assignments
16

17. 17
Statistical Analysis
• The author used multiple imputation for missing
outcome data
• Analyzed all data according to the intention to treat
principle
• The author conducted a per-protocol analysis in which
the intervention group was restricted to patients for
whom the trial intervention (i.e., measuring and
reporting the procalcitonin results and providing the
procalcitonin guideline) was achieved at all time points.
• The author applied instrumental variable estimation to
both analyses, using the randomized assignment as
the instrument

18. • The author conducted two sensitivity analyses to assess
robustness to missing data: a complete-case analysis,
under an assumption that data were missing at random,
and a missing not at random analysis, in which all
missing data were imputed from the usual-care group
• Conducted prespecified subgroup analyses of final
diagnostic category, age, sex, ethnic group, and race.
After unblinding of the data, the author performed post
hoc analyses to gain an understanding of the primary
results
18

19. • Plotted antibiotic prescription in the emergency department, initial
presentation and outcomes, and intervention effect according to
initial procalcitonin level tier, as well as antibiotic exposure over
time.
• To adjust for multiple comparisons  applied a Bonferroni
correction and present 99.86% confidence intervals for the 36
secondary antibiotic-exposure comparisons
• conducted the analyses with R Open software, version 3.4.2
(Microsoft), and SAS software, version 9.4 (SAS Institute). The
complete statistical analysis plan is provided in the protocol.
19

20. RESULT
20

21. • In this multicenter trial, the use of a procalcitonin-guided
antibiotic prescription guideline did not result in less
exposure to antibiotics than did usual care among
patients presenting to the emergency department with
suspected lower respiratory tract infection
• In the usualcare group, even when clinicians did not
know the procalcitonin assay result, they prescribed
antibiotics less frequently to patients in the lower
procalcitonin-level tiers than to those in the higher tiers.
21

22. 22

23. 23

24. 24

25. 25

26. 26

27. 27
DISCUSSION

28. • There were some suggestion of heterogeneity of the
intervention effect, such as lower antibiotic prescription
rates for patients with acute bronchitis than for those with
other final diagnoses and a possible interaction between
treatment effect and procalcitonin tier
• Possible reasons include differences in case mix,
design, and setting
28
DISCUSSION

29. • Penelitian retrospektif Charles, dkk  kadar procalcitonin lebih
tinggi pada infeksi bakteri Gram negatif daripada infeksi bakteri
Gram positif, dengan AUC 0,79
• Koivula, dkk  peningkatan procalcitonin dalam 24 jam setelah
onset demam memprediksikan bakteremia Gram negatif
• Penelitian retrospektif Brodsk’a dkk  kadar cut off procalcitonin 15
ng/mL dapat membedakan sepsis yang disebabkan bakteri Gram
negatif atau bakteri gram positif
• De Jong dkk  penurunan mortalitas signifikan dengan
penggunaan terapi yang dipandu PCT pada pasien yang sakit kritis
• Lam et al  penghentian antibiotik yang dipandu PCT
menghasilkan kematian yang lebih rendah
29

30. 30
CONCLUSION

31. 31

32. 32
LIMITATION
The author did not directly address whether antibiotics can
be safely with held on the basis of a low procalcitonin level
alone but rather tested the effect of a deployment strategy
to promote the recommended use of the assay in clinical
practice (in a patient population in which the likelihood of
antimicrobial use was intermediate)

33. Menurut Carrol dkk
• Kadar PCT >2 ng/ml  sensitifitas 94%, spesifisitas 93%, PPV
95%, dan NPV 91%
• CRP >30 mg/l  sensitifitas 81%, spesifisitas 89%, PPV 91%, dan
NPV 76%
• Leukosit 15.000/mm3  sensitifitas 69% spesifisitas 67% PPV 77%
NPV 56%
• PCT + CRP  sensitifitas 80% spesifisitas 95% PPV 96% NPV
76%
Carrol ED, Newland P, Riodan FAI, Thomson APJ, Curtis N, Hart CA. Procalcitonin as a diagnostic marker of
meningococcal disease in children presenting with fever and rash. Arch Dis Child 2022;86:282-5
33

34. 34

35. 35

36. 36

37. 37

38. 38

39. 39

40. 40

41. 41

42. 42

43. 43

44. 44

45. 45

46. 46

47. Resep antibiotik yang berlebihan telah
memicu munculnya bakteri yang kebal
antibiotik serta efek samping dan
penyebaran obat yang tidak perlu seperti
infeksi Clostridium difficile
47

48. PROCALSITONIN
Procalsitonin merupakan prohormon cakcitonin, mengandung 3 fragmen, yaitu:
1. fragmen N terminal aminoprocalcitonin (57 asam amino)
2. calcitonin (32 asam amino) terletak pada pusat peptida
3. calcitonin caarboxyterminal peptide-1 (CG-1) atau katacalcin (21 asam amino) pada
ujung terminal karboksil.
Pelepasan procalcitonin kedalam sirkulasi dengan kadar yang tinggi dalam berbagai keadaan penyakit tidak disertai dengan
peningkatan kadar calcitonin secara bermakna. Waktu paruh procalcitonin adalah 25 sampai 35 jam dan secara signifikan
tidak berubah pada gagal ginjal, oleh karena itu kadar dalam serum dapat digunakan untuk tujuan diagnostik pada penderita
yang fungsi ginjalnya terganggu.
Kadar procalcitonin muncul cepat dalam 2 jam setelah rangsangan, mencapai puncaknya setelah 12 sampai 48 jam dan
secara perlahan menurun dalam waktu 48 sampai 72 jam.
Peran Procalcitonin terhadap sepsis adalah menghambat prostaglandin dan sintesis trmboksan pada limfosit in vitro dan
mengurangi hubungan stimulasi LPS terhadap produksi TNF pada kultur darah. Menurut Whicher, pemberian rekombinan
human procalcitonin terhadap sepsis pada tupai menghasilkan peningkatan mortalitas yang berbanding terbalik dengan
pemberian netralisasi antibodi. Kemungkinan procalcitonin mempunyai peran dalam fisiologi sepsis yang didukung oleh
untaian antara procalcitonin dan sitokin seperti TNF, IL-6 dan granulocyte colony-stimulaating factor.
48

49. Pada infeksi virus, kadar procalcitonin juga
tidak meningkat karena ada peningkatan
interferon-gamma yang menekan sekresi
procalcitonin. Sensitivitas dan spesifisitas
procalcitonin terhadap bakteremia adalah
76% dan 69%, dengan batas nilai 0,5 ng/mL
atau setara dengan 0,5 µg/L
49

50. Menurut Infectious Diseases Society of America (IDSA), terapi antibiotik yang dipandu kadar PCT
perlu dibedakan antara pasien yang stabil dan pasien yang kritis.[5]
Pasien yang Stabil
Rekomendasi terapi antibiotik berdasarkan kadar PCT pada pasien yang stabil (dengan
kecurigaan infeksi pernapasan atau bukti infeksi pernapasan) adalah sebagai berikut:
• PCT ≤0,25 µg/L: tidak perlu diberikan antibiotik, lakukan pemeriksaan PCT ulang setelah 6–12
jam (bila pasien dirawat inap)
• PCT >0,25 µg/L: berikan antibiotik, pemeriksaan PCT diulang pada hari ke-3 dan hari berikutnya
bila pasien masih dalam terapi antibiotik. Antibiotik dihentikan bila PCT ≤0,25 µg/L atau bila terjadi
penurunan ≥80% dari nilai puncak pada kadar PCT awal >5 pg/L[5]
Pasien yang Kritis
Rekomendasi terapi antibiotik pada pasien kritis dengan kecurigaan sepsis, kondisi
imunokompromais (kecuali karena kortikosteroid), dan tidak sedang dalam pengobatan antibiotik
jangka panjang adalah sebagai berikut:
• Pemeriksaan PCT dilakukan tanpa menunda antibiotik dan diulang setiap hari
• Pemberian antibiotik dihentikan bila kadar PCT ≤0,5 pg/L atau terjadi penurunan ≥80% dari nilai
puncak dan disesuaikan dengan kondisi klinis
50

51. Antibiotik tetap dipertimbangkan pada beberapa kondisi berikut:
• Kondisi kritis dengan pernapasan dan hemodinamik yang tidak stabil (laju
napas ≥ 30/menit atau saturasi O2 <90% dengan suplemen oksigen 6
liter/menit; tensi sistolik <90 mmHg selama minimal 1 jam setelah terapi
cairan dan/atau terapi vasopresor)
• Kondisi yang mengancam nyawa seperti kondisi imunokompromais dan
infeksi kronis (termasuk dari penyebab di luar sistem respirasi)
• Adanya komplikasi seperti abses dan empiema
• Infeksi yang disebabkan oleh organisme yang sulit diobati,
contohnya Legionella
• Pneumonia komuniti dengan skor PSI (pneumonia severity index) IV dan V,
CURB-65 ≥2, dan pada PPOK stadium III dan IV (kriteria GOLD)[6]
51

52. Kondisi yang Dapat Memengaruhi Angka Procalcitonin
Terdapat beberapa kondisi terkait infeksi yang dapat menurunkan
angka PCT, yaitu efusi parapneumonia, empiema, infeksi awitan
dini, dan kondisi imunosupresi berat. Sebaliknya, PCT akan
meningkat palsu pada kondisi SIRS (systemic inflammatory
response syndrome) berat, distres napas akut, keganasan, malaria,
infeksi jamur, dan kondisi pascaoperasi. Pada kondisi seperti ini,
pemeriksaan penunjang lain seperti pemeriksaan mikrobiologi perlu
dipertimbangkan.[6]
52

53. Meta analisis lain terhadap 11 studi dengan
total 2.003 pasien di grup PCT dan 2.013
pasien di grup non-PCT menunjukkan
bahwa nilai cut-off 0,25<PCT<0,5 ng/mL
dapat mengurangi durasi terapi antibiotik
dan durasi rawat inap di ICU. Namun,
pengurangan ini tidak terlalu signifikan.
Studi lebih lanjut masih diperlukan untuk
konfirmasi seberapa besarkah manfaat
pemeriksaan PCT.[10] 53

54. Kendala pemeriksaan PCT yang
dikhawatirkan adalah pemborosan biaya.
Meskipun dapat mengurangi biaya
penggunaan antibiotik, pemeriksaan PCT
sendiri tentunya membutuhkan biaya ekstra.
Penelitian lebih lanjut yang menganalisis
efektivitas biaya PCT dan terapi antibiotik di
Indonesia masih diperlukan.
54

55. Interpretasi kadar PCT:
• Kadar PCT pd orang sehat tidak terdeteksi (< 0,1 ng/ml)
• PCT < 0,5 ng/ml : Kemungkinan besar bukan suatu infeksi sistemik, Kemungkinan suatu infeksi bakterial
lokal, atau px terlalu awal harus diulang 6 – 24 jam kemudian.
• PCT 0,5-2 ng/ml : Kemungkinan suatu infeksi sistemik, pasien harus diawasi ketat secara klinis, dan
pengulangan pemeriksaan dlm waktu 6 – 24 jam
• PCT 2-10 ng/ml : Kemungkinan besar suatu infeksi sistemik, resiko tinggi untuk menjadi infeksi sistemik
berat
• PCT >10 ng/ml : biasa ditemukan pada sepsis berat dan syok septik
55

56. 56

57. 57
Pada keadaan fisiologis, transkripsi gen
Calc-1 hanya terbatas di kelenjar tiroid,
sehingga kadar PCT pada individu sehat
sangat rendah. Pada sepsis bakterial,
ekspresi gen Calc-1 meningkat, dan PCT
juga diproduksi oleh sel adiposit yang
banyak terdapat di paru-paru, hati, ginjal
dan usus. Yang menarik, induksi PCT dapat
ditekan dengan adanya IFN-γ yang
berperan pada infeksi virus. Diduga inilah
penyebabnya mengapa kadar PCT rendah
pada infeksi virus. Pada infeksi virus, kadar
PCT berkisar 0.05 ng/mL sampai dengan 1
ng/mL.

58. Beberapa penyakit di luar infeksi yang dapat meningkatkan
PCT antara lain malaria penyakit jamur, penyakit autoimun,
bedah jantung, pankreatitis, luka bakar, penyakit Kawasaki
dan syok kardiogenik
Terjadi peningkatan sedikit kadar PCT pada keadaan
infeksi virus, neoplastik, dan penyakit autoimun, sedangkan
pada infeksi bakteri kronik tanpa inflamasi, reaksi alergi,
dan infeksi bakterial yang terlokalisasi tidak didapatkan
peningkatan PCT.
58

59. Produksi procalcitonin distimulasi oleh sitokin pro-inflamasi yang
dibangkitkan oleh produkproduk bakteri, termasuk endotoksin (LPS/
lipopolisakarida) dari dinding sel bakteri Gram negatif, asam lipotekoik
dari bakteri Gram positif, dan isi lain dari mikroorganisme dan sel-sel
yang nekrosis. Bahan-bahan ini dapat berasal dari infeksi eksternal
atau dari translokasi endogen toksin bakteri melalui dinding usus.
Bakteri Gram positif atau Gram negatif atau jamur mengaktivasi jalur
tolllike receptor (TLR) yang berbeda, sehingga memproduksi sitokin
pro-inflamasi yang berbeda pula, yang akhirnya menstimulasi produksi
procalcitonin. Dengan demikian, dapat diduga bahwa patogen yang
berbeda dapat mendorong produksi procalcitonin dengan kadar yang
berbeda pula.6,8
59

60. Kadar procalcitonin dalam darah meningkat dalam 6 – 12 jam setelah
infeksi, bahkan ada yang mengatakan dalam 2 hingga 4 jam setelah
infeksi. Kadar procalcitonin mencapai puncaknya dalam 8 hingga 24
jam setelah infeksi dan bertahan sepanjang proses inflamasi masih
berlangsung. Kadar procalcitonin cepat menurun hingga separuhnya
setelah infeksi terkontrol oleh sistem imun tubuh pasien atau terapi
antibiotik. Procalcitonin berkorelasi dengan jumlah bakteri dan beratnya
infeksi. Sebaliknya dengan biomarker terdahulu, yaitu CRP dan laju
endap darah, keduanya hanya meningkat setelah 24 jam dan
meningkat dengan infeksi virus, di mana kadar procalcitonin normal.1
60

61. Pada kondisi sepsis, ekspresi calcitonin dan procalcitonin adiposit
meningkat ribuan kali dengan konsekuensi meningkatkan procalcitonin
dalam aliran darah, namun tidak dengan kadar calcitonin. Peningkatan
procalcitonin ini berkorelasi dengan beratnya penyakit dan kematian.4
Pemeriksaan procalcitonin dikembangkan dengan meningkatkan
sensitivitasnya hingga kadar terendah 0,06 μg/L. Calcitonin serum tidak
stabil pada suhu ruang, konsentrasinya menurun setelah 2 jam. Pada
suhu beku pun konsentrasi calcitonin menurun 10% sampai 30%.
Sebaliknya, konsentrasi procalcitonin lebih stabil daripada calcitonin.
Procalcitonin tetap stabil selama pemrosesan sampel, pada waktu
dibekukan, ataupun penyimpanan jangka lama.1,4,5
61

62. Bakteri Gram positif mengaktivasi jalur
TLR2, sedangkan bakteri Gram negatif
mengaktivasi jalur TLR4, sehingga
menghasilkan sitokin pro-inflamasi yang
berbeda seperti interleukin-1β, interleukin-6,
dan TNF-α yang akhirnya menstimulasi
transkripsi calcitonin dalam mRNA yang
salah dan melepaskan procalcitonin dari
berbagai jaringan ke tubuh.
62

63. C-Reactive Protein (CRP) adalah reaktan fase akut dan
penanda sensitif untuk inflamasi dan cedera jaringan yang
tidak dapat membedakan penyebab inflamasi infektif dan
non-infektif. Variasi kadar CRP yang lambat merupakan
batasan utama lainnya dibandingkan dengan PCT. Oleh
karena itu, tingkat CRP yang normal dapat menyebabkan
penundaan yang tidak dapat diterima dalam memulai
pengobatan antibiotik yang tepat, yang pada akhirnya
mempengaruhi kematian. Dibandingkan dengan CRP, PCT
memiliki nilai prediktif yang lebih baik untuk masuk ke unit
perawatan khusus dan durasi penggunaan antibiotik
intravena.[57] Selain itu, PCT memiliki sensitivitas dan
spesifisitas yang lebih tinggi, terutama pada penyakit
autoimun dan keganasan [58, 59] terlepas dari
penggunaan kortikosteroid atau agen imunosupresif. [60]
63

64. Sementara beberapa penelitian melaporkan bahwa PCT masih dapat
digunakan pada pasien dengan gagal ginjal [46, 66] termasuk pada
hemodiafiltrasi [67], yang lain memperingatkan tentang perlunya
menggunakan ambang batas yang berbeda (2,57 ng/ml bukan 0,8
ng/ml). [68] Meskipun batas untuk tingkat PCT mungkin perlu
disesuaikan pada pasien dengan tingkat fungsi ginjal yang berbeda,
adanya cedera ginjal seharusnya tidak menghalangi penggunaan PCT.
Selain itu, tren PCT masih dapat digunakan pada pasien dengan gagal
ginjal ini.
64

65. Studi kemudian membutuhkan pengujian
prokalsitonin berulang pada hari ke 3, 5, 7,
dan saat keluar
65