drug mechanism

1. HUBUNGAN STRUKTUR
DAN METABOLISME OBAT

2. Materi
1. faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat
2. tempat dan jalur metabolisme obat
3. peranan sitokrom p450
4. reaksi-reaksi
•a. oksidasi
•b. reduksi
•c. hidrolisis
•d. konjugasi
•e. asetilasi
•f. metilasi

3. Tujuan metabolisme obat:
•Mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif
dan tidak toksik (bioinaktivasi dan detoksifikasi),
mudah larut dalam air diekskresi dari tubuh
•Nyatanya:
•Ada beberapa metabolit yang sifatnya lebih
toksik dibanding senyawa asalnya
(biotoksifikasi)
•Metabolit memeliki efek farmakologi yang
berbeda dengan senyawa asalnya.

4. M
E
T
A
B
O
L
I
S
M
E

5. faktor-faktor yang mempengaruhi
metabolisme obat
1. Faktor genetik/keturunan
2. Perbedaan spesies dan galur
3. Perbedaan jenis kelamin
4. Perbedaan umur
5. Penghambatan enzim metabolisme
6. Induksi enzim metabolisme
7. Faktor lain-lain

6. 1. Faktor genetik/keturunan
Contoh
•Metabolisme isoniazid (OAT) melalui proses N-asetilasi,
proses: pemindahan gugus asetil yang dikatalisis oleh N-
asetil transferase. Studi terhadap kecepatan asetilasi:
•orang jepang dan eskimo: asetilator cepat (T1/2: 45-80
menit) tingkatkan dosis
•Orang eropa timur dan mesir: asetilator lambat (T1/2: 140-
200 menit)monitor efek samping (neuritis perifer)
•Hidralazin, prokainamid, dapson genetik mempengaruhi
kecepatan asetilasi
•Fenitoin, fenilbutazon, dikumarol, nortriptilingenetik
mempengaruhi kecepatan oksidasi

7. 2. Perbedaan spesies dan galur
Contoh:
•Fenilasetat
•manusia: terkonjugasi dengan glisin dan glutamin
•kelinci dan tikus: hanya terkonjugasi dengan glisin saja
•Amfetamin
•Manusia, kelinci, marmot: mengalami deaminasi oksidatif
•Tikus: hidroksilasi aromatis
•Fenitoin
•Manusia: mengalami oksidasi aromatik menghasilkan S(-)-
para-hidroksifenitoin
•Anjing R(-)-orto-hidroksifenitoin

8. 3. Perbedaan jenis kelamin
•Manusia hanya sedikit yang sudah diketahui,
contoh: nikotin dan asetosal dimetabolisme
secara berbeda pada pria dan wanita
•Tikus: pada beberapa obat tikus betina
memetabolisme lebih lambat dibanding tikus
jantan contoh:
N-demetilasi aminopirin, oksidasi
heksobarbital, glukoronodasi O-aminofenol
(juga tergantung macam substrat tidak
semua obat dimetabolisme secara berbeda)

9. 4. Perbedaan umur
• Bayi baru lahir: jumlah enzim mikrosom untuk memetabolisme obat
masih sedikit sangat peka terhadap obat
Contoh:
• Kloramfenikol pada bayi baru lahir dapat menyebabkan grey baby
syndrome karena enzim glukoronil transferase jumlahnya sedikit 
obat yang dimetabolisme << terjadi penumpukan obat pada
jaringanROTD
• Turunan salisilat, kloramfenikol, dan klorpromazin neonatal
hyperbilirubinemia (kern icterus) karena terjadi kompetisi konjugasi
antara obat dan bilirubinbilirubin yang tidak terkonjugasi tertumpuk
di jaringan
• Heksobarbotal
• pada tikus baru lahir dosis 10 mg/kgBB tidur selama 6 jam
• Tikus dewasa dengan dosis yang sama tidur < 5 menit

10. 5. Penghambatan enzim metabolisme
pemberian obat bersama dengan obat lain yang bersifat
enzyme inhibitor:
•meningkatkan intensitas efek obat
•Memperpanjang masa kerja obat
•Meningkatkan resiko ES dan toksisitas obat
•Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamid dan
fenilbutazon menghambat enzim yang
memetabolisme tolbutamid dan klorpropamidresiko
hipoglikemi
•Fenilbutazon menghambat melabolisme warfarin
meningkatkan efek antikoagulanresiko pendarahan

11. 6. Induksi enzim metabolisme
pemberian obat bersama dengan obat lain yang bersifat enzyme inducer:
• Mempercepat proses metabolisme
• Menurunkan kadar obat bebas dalam plasma  efek farmakologis
• Masa kerja menjadi lebih singkat
• Perhatikan toksisitas obat karena pembentukan metabolit reaktif, ex:
asetaminofen diidnduksi oleh fenobarbital; hepatotoksik
Contoh
• Fenobarbital menginduksi enzim mikrosom sehingga meningkatkan
metabolisme warfarin, griceofulfin, kumarin, fenitoin, kontrasepsi oral
• Polisiklik hidrokarbon benzopiren di dalam rokok menginduksi enzim
CYP450 meningkatkan oksidasi teofilin, fenasetin, pentazosin,
propoksifen

13. 7. Faktor lain-lain
•Diet makanan
•Kondisi kurang gizi
•Gangguan keseimbangan hormon
•Kehamilan
•Pengikatan oleh protein plasma
•Distribusi obat pada jaringan
•Keadaan patologis hati

14. TEMPAT METABOLISME OBAT
•Utamanya terjadi di hati, ginjal, paru dan
saluran cerna.
•Metabolisme obat di hati terjadi pada
membran retikulum endoplasma sel
•Di usus, metabolisme dilakukan oleh flora
normal

15. PERANAN SITOKROM P450
•Pada metabolisme obat sebagian besar melibatkan reaksi
oksidasi dengan bantuan enzim (sbg kofaktor)
•bentuk tereduksi nikotinamid-adenindinukleotida fosfat
(NADPH): flavoprotein NADPH-sitokromC reduktase,
sitokrom B5 dan Ferriheme protein (Ferri sitokrom P450)
•nikotinamid-adenindinukleotida (NADH)
•Enzim sitokrom P450 adalah heme-protein
•Disebut demikian karena bentuk tereduksi enzim (Fe2+).RH
dapat membentuk kompleks dengan CO mempunyai
λmaks 450 nm.

16. JALUR METABOLISME OBAT
•Reaksi fasa I (reaksi fungsionalisasi), tujuan: memasukkan
gugus fungsional yang bersifat polar, ex: OH, COOH, NH2, SH.
•Rekasi oksidasi
•Reaksi reduksi
•Reaksi hidrolisis
•Reaksi fasa II (reaksi konjugasi), tujuan: mengikat gugus
fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa
endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar, ex: asam
glukoronat, sulfat, glisin dan glutamin
•Senyawa obat yang sudah mengandung OH, COOH, NH2
langsung dimetabolisme di fasa II

17. Reaksi Fasa I- OKSIDASI
•Rx oksidasi dg bantuan CYP450
•Oksidasi senyawa aromatik (arena) epoksida (aren oksida
(senyawa antara)metabolit arenoldilanjutkan Rx konjugasi
(fasa II)

18. Kecepatan Rx Hidroksilasi
•Cincin aromatik yang
tidak teraktifkan,
hidroksilasi terkjadi
lebih lambat; cincin
aromatis yg
mengandung gugus –Cl,
N+R3, -COOH, -N+H=C
• Reaksi hidroksilasi
terjadi lebih cepat
pada cincin aromatis
teraktifkan yang
kaya elektron

19. Reaksi Fasa I- REDUKSI
•Penting untuk senyawa yang mengandung:
A. Carbonil (aldehid dan keton)
• Gugus aldehid tereduksi  alkohol primer
• Gugus keton tereduksi  alkohol sekunder

20. Reaksi Fasa I- HIDROLISIS
Senyawa ester atau amida
dihidrolisisasam karboksilat,
alkohol dan amin
(polar dan mudah dikonjugasi)
Senyawa amida terhidrolisis lebih lambat dibanding
senyawa ester

21. Reaksi Fasa II- Rx KONJUGASI
a. Konjugasi glukoronat
Dikatalisis oleh enzim UDP-glukoroniltransferase.
Hampir semua obat mengalami proses konjugasi glukoronat
karena:
•Sebagian besar obat dapat dikombinasi secara enzimatik dg
asam glukoronat
•D-asam glukoronat tersedia dalam jumlah yang cukup di
dalam tubuh
Contoh:
Asetaminofen, morfin, p-hidroksifenitoin, kloramfenikol,
propranolol, naproksen, fenoprofen, sulfisoksazol,
siproheptadin, fenilbutazon, sulfinpirazon

22. Reaksi Fasa II- Rx KONJUGASI
b. Konjugasi sulfat
Terutama terjadi pada senyawa yg mengandung gugus fenol,
kadang: senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-
hidroksi
Rx dikatalisis oleh enzim sulfotransferase
Contoh:

23. Metabolisme asetaminofen menghasilkan:
• Dewasakonjugat glukoronat (mayor) dan
konjugat sulfat (minor)
• Anak-anak lebih banyak menghasilkan
konjugat sulfat karena enzim glukoronil
transferase<<

24. Reaksi Fasa II- Rx KONJUGASI
c. Konjugasi glisin atau glutamin
Utamanya dialami oleh senyawa karboksilat,
dikatalisis oleh enzim glisin atau glutamin N-asil-
transferase
Contoh: haloperidol, fenasemid, isoniazid,
bromfeniramin

25. Reaksi Fasa II- Rx KONJUGASI
d. Konjugasi glutation atau merkaptopurat
Penting pada proses detoksifikasi senyawa
elektrofil reaktif (teratogenik, karsinogenik,
mtagenik)
Dikatalisis oleh enzim glutation S-transferase

26. Reaksi Fasa II- Rx ASETILASI
•Merupakan jalur metabolisme obat yang
mengandung gugus amin primer, amin
aromatik, sulfonamida, hidrazin dan amin
alifatik primer
•Dikatalisis oleh enzim N-asetil-transferase

27. Reaksi Fasa II- Rx METILASI
•Berperan dalam biosintesis senyawa endogen, ex:
norepinefrin, epinefrin dan histamin
•Terjadi pada obat yang mengandung gugus SH
•Dikatalisis oleh enzim metiltransferase

28. TERIMA KASIH