Recommended
Recommended
More Related Content
What's hot
What's hot (19)
Viewers also liked
Similar to Современные возможности лечения Гепатита С (2016)
Similar to Современные возможности лечения Гепатита С (2016) (20)
Современные возможности лечения Гепатита С (2016)
- 1. Степанова Екатерина Юрьевна к.м.н., врач-инфекционист Май 2016
- 3. Гепатит (лат.) – воспаление печени • hepar- печень • -itis воспаление Гепатитов множество, но сегодня речь пойдёт только о хроническом вирусном гепатите С
- 4. Мельчайшая частица, меньше микроба примерно в 1000 раз Не живой Использует живую клетку для размножения
- 5. Геном – 1 цепь РНК Внутренняя оболочка Внешняя оболочка Ферменты (инструменты для воспроизведения вируса) протеаза NS3/4A репликаза (NS5А) РНК-полимераза (NS5В) www.roche.ru
- 7. Основные клетки печени – гепатоциты Эти клетки расположены рядами, с одной стороны такого ряда течёт кровь, с другой – желчь Вся печень пронизана кровеносными и лимфатическими сосудами и желчными протоками
- 8. Обезвреживает токсины • в печени вредные вещества не остаются – они вылетают, как дым в печную трубу. Так что «чистить печень» бессмысленно Обеспечивает организм энергией, запасая гликоген Образует новые вещества: желчь для переваривания жиров альбумин, который удерживает воду в сосудах фибриноген и другие вещества, регулирующие свертываемость крови Хранит витамины, железо и прочие запасы…
- 10. Вирус с током крови попадает на поверхность гепатоцита и присоединяется к нужным рецепторам Вирус проникает в клетку и освобождает свою генетическую информацию
- 11. Клетка становится «фабрикой по производству вирусов», при этом на её поверхности появляется «метка» Новые вирусы образуются при помощи ферментов вируса из веществ клетки Клетки иммунной системы по метке находят заражённые клетки, разрушают их и убивают вирусы
- 12. Гепатоциты разрушаются, их содержимое попадает в кровь Разрушенные гепатоциты заменяются новыми Если разрушение идет слишком быстро, то часть гепатоцитов замещается соединительной тканью (фиброз, цирроз)
- 13. перекрывается кровоток печени и расширяются «обходные пути» • вены пищевода и прямой кишки становится мало гепатоцитов, значит печень не выполняет свои функции • развивается печёночная недостаточность
- 15. Заразиться гепатитом С можно несколько раз, потому что существует 6 генотипов вируса Получить вирус гепатита С легче, чем ВИЧ, но сложнее, чем вирус гепатита В После излечения можно повторно заболеть хроническим вирусным гепатитом С, потому что иммунитет не формируется
- 16. Возбудитель Инфицирующая доза Передача посредством укола полой иглой Вирус гепатита В 10 – 10000 6 – 30% Вирус гепатита С 10000 – 1 млн. 3 – 6% ВИЧ 100000 – 1 млрд. 0 – 0,3%
- 17. Через кровь – самый эффективный Бытовой путь • связан с контактом с зараженной кровью – при совместном использовании бритв, ножниц, зубных щеток Половой путь • риск зависит от сексуальных практик и наличия крови при половых контактах Передача от матери к ребёнку во время родов • риск около 3,5% (до 14-16%, если у мамы есть ВИЧ- инфекция)
- 18. Вакцины от гепатита C не существует Исключить все пути передачи: • исключить контакт с чужой кровью • использовать презервативы при сексуальных контактах • соблюдать личную гигиену • для женщин с ВГС, которые планируют рождение ребёнка, желательно излечение от гепатита за полгода до зачатия Если есть ВГС, то нужна профилактика других гепатитов: вакцинация от гепатитов А и В
- 20. Желтуха НО!!! Желтуха бывает не всегда, а только при типичных формах острого гепатита или при обострении хронического гепатита Только анализы помогут определить – есть или нет гепатит
- 21. Первый тест – ИФА • определение антител Антитела говорят о том, что инфекция либо есть сейчас, либо была раньше Экспресс-тесты также определяют антитела, но менее достоверны ИФА может быть ложноположительным
- 24. Определение количества вируса в крови (ПЦР количественная) • оптимальная чувствительность тест-системы для определения РНК ВГС -10 МЕ/мл или не менее 50 МЕ/мл Определение генотипа вируса
- 25. Контроль состояния печени • Синдром цитолиза (разрушения клеток): повышение – АЛТ, АСТ, уровня железа, прямого билирубина • Синдром мезенхимального воспаления (воспаление ткани): повышение гамма-глобулина, СРБ, СОЭ • Синдром холестаза (застоя желчи): повышение непрямого билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), холестерина • Печёночно-клеточная недостаточность (нарушение синтезирующей функции печени): снижение общего белка, альбумина, ПТИ (протромбиновый индекс)
- 26. УЗИ органов брюшной полости • определение состояния печени, селезёнки, желчного пузыря, размеров вен Пункционная биопсия печени • "золотой стандарт" определения наличия фиброза в печени Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) • диагностика расширенных вен пищевода Фиброэластометрия • оценка изменения ткани печени без прокола
- 27. F0 – отсутствие фиброза F1 и F2 – начало фиброза F3 – далеко зашедший процесс фиброза F4 – цирроз печени • Исследование может дать неточный результат у пациентов с избыточным весом, с выраженным стеатозом печени (большое количество жира в печени), при высоком уровне АЛТ (выше нормы более чем в 3 раза)
- 30. Спонтанное самоизлечение при остром гепатите С (15-45%) Острый гепатит (до 6 месяцев) Хронический процесс (вирус сохраняется более 6 месяцев)
- 32. Замещение ткани печени на соединительную ткань (рубцы) Этапы развития: • компенсированный • субкомпенсированный • декомпенсированный
- 33. Через 20-30 лет после инфицирования вирусом гепатита С вероятность ЦП 4-45% Прогрессирование в ЦП может наступать: • быстро (менее, чем за 20 лет) • средними темпами ( за 20-50 лет) • медленно (более, чем за 50 лет). У части пациентов ХГС не прогрессирует
- 34. Возраст старше 40 лет к моменту инфицирования мужской пол Высокий уровень вируса в крови1 Употребление алкоголя в любых количествах Избыток массы тела – ожирение Нарушение обмена железа Повторное инфицирование 1 Iloeje UH, et al., Gastroenterol.,2006;130:678–686
- 35. Возникают из-за портальной гипертензии (повышение давления в венах брюшной полости) Портальная гипертензия возникает из-за пережимания сосудов в печени соединительной тканью Признаки портальной гипертензии: увеличение селезёнки, расширенные вены на животе
- 36. Увеличение живота за счёт скопления жидкости Если не помогают мочегонные средства, то это – резистентный асцит (применяют лапароцентез – прокол живота) Выживаемость пациентов, с резистентным асцитом в течение 1 года около 50% http://snk-terapia.ucoz.ru
- 37. снижение синтеза альбумина приводит к снижению осмотического давления плазмы крови (жидкость уходит из сосудов в полости) сосуды печени зажимаются соединительной тканью (фиброз/цирроз) и повышается давление в венах брюшной полости увеличение образования лимфы в печени увеличение проницаемости брюшины
- 39. Максимально здоровый образ жизни: • Диета • Ограничение тяжёлых нагрузок • Избавление от «вредных привычек» Противовирусная терапия как можно быстрее! Лабораторный контроль Вакцинация от других гепатитов Поддерживающая терапия
- 40. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) Европейская ассоциация по изучению печени (EASL)
- 41. Вирусологическая • полное уничтожение или уменьшение уровня вируса в крови Гистологическая • замедление прогрессирования гепатита и развития осложнений Клиническая • увеличение выживаемости и продолжительности жизни
- 43. ВСЕМ! В первую очередь: • Людям с острым гепатитом • Людям с прогрессирующим фиброзом (F3, F4 по шкале METAVIR) • Людям с активным воспалительным процессом в печени • Людям, имеющим клинически значимые внепеченочные проявления (поражение почек и пр.)
- 45. 1980- е • интерферон альфа (ИФН-альфа) 2a или 2b Конец 90-х • комбинация ИФН-альфа и рибавирина Начал о 2000-х • комбинация пегилированных ИФН-альфа 2a и 2b и рибавирина
- 46. В результате воздействия интерфероно в клетка приобретает устойчивость к вирусу на 1-2 суток А. Ройт и соавт., Иммунология, 2000
- 47. Интерфероны α-2а и α-2b отличаются содержанием аминокислот Их вводят каждый день или через день При присоединении к простым интерферонам молекулы полиэтиленгликоля получаются пегилированные интерфероны Они дольше сохраняются в организме и значит их нужно реже вводить (1 раз в неделю)
- 48. Рибавирин Более прицельное действие Синтетический аналог нуклеозидов Активен in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов Геном клетки
- 50. 2011г. • первые ингибиторы протеазы (усиление схемы лечения 1-го генотипа) 2013г. • первые ингибиторы РНК-полимеразы и репликазы (лечение ВГС независимо от генотипа) 2014г. • первые режимы без интерферона
- 52. Ингибиторы протеазы (NS3/4A): • асунапревир (торговое название Сунвепра); • боцепревир (торговое название Виктрелис); • паритапревир (в составе комбинированного препарата Викейра Пак); • симепревир (торговое название Совриад); • телапревир (торговое название Инсиво); Ингибиторы РНК-полимеразы (NS5В): • дасабувир (в составе комбинированного препарата Викейра Пак); • софосбувир (в РФ не зарегистрирован, но проводятся клинические исследования); Ингибиторы репликазы (NS5А): • даклатасвир (торговое название Даклинза) • ледипасвир (в РФ не зарегистрирован, но проводятся клинические исследования, в комбинации с софосбувиром) • омбитасвир (в составе комбинированного препарата Викейра Пак)
- 53. https://www.youtube.com/watch?v=dia-dh- L2zI часть первая https://www.youtube.com/watch?v=9mYeh Z_E2lg часть вторая Ингибиторы протеазы (NS3/4A) и Ингибиторы репликазы (NS5А):
- 55. …возможно, но только препаратами, которые внесены в "Территориальные программы государственных гарантий оказания гражданам РФ бесплатной медицинской помощи« Пока это только интерфероны и рибавирин
- 57. Побочное действие безинтерфероновых схем незначительно Эффективность безинтерфероновых схем может достигать 100% Удобство безинтерфероновых схем заключается в том, что многие режимы – это 1-2 таблетки 1 раз в день
- 58. Генотип / режим PegIFN + RBV+SOF PegIFN + RBV+SIM SOF + RBV SOF + LED PAR/r + OMB+DAS SOF + SIM SOF + DAC Генотип 1а 12 нед. 12 нед. + 12 нед.* / (24 нед.**) PegIFN+RBV – 8-12 нед. 12 нед. + RBV 12 нед. 12 нед. Генотип 1b 12 нед. Генотип 2 – 12 нед. – – – Генотип 3 24 нед. PegIFN – пегилированный интерферон альфа; RBV – рибавирин; SOF – софосбувир; SIM – симепревир; LED – ледипасвир; PAR/r – паритапревир, усиленный ритонавиром; OMB – омбитасвир; DAS – дасабувир; DAC – даклатасвир. * – ранее не получавшие терапию или пациенты с рецидивом; ** – частично отвечавшие на терапию ранее или нонреспондеры.
- 59. Генотип / режим PegIFN+ RBV + SOF PegIFN+ RBV + SIM SOF+ RBV SOF+ LED PAR/r+ OMB+DAS SOF+SIM SOF+DAC Генотип 1а 12 нед. 12 нед.* / (24 нед.**) – 12 нед. + RBV или 24 нед. без RBV или 24 нед. + RBV*** 24 нед. + RBV 12 нед. + RBV или 24 нед. без RBV Генотип 1b 12 нед. + RBV Генотип 2 – 16-20 нед. – – – 12 нед. Генотип 3 – 24 нед. + RBV PegIFN – пегилированный интерферон альфа; RBV – рибавирин; SOF – софосбувир; SIM – симепревир; LED – ледипасвир; PAR/r – паритапревир, усиленный ритонавиром; OMB – омбитасвир; DAS – дасабувир; DAC – даклатасвир. * – ранее не получавшие терапию или пациенты с рецидивом; ** – частично отвечавшие на терапию ранее или нонреспондеры; *** – при наличии предикторов плохого ответа.
- 60. 1 генотип Софосбувир+ледипасвир 3 генотип Софосбувир+даклатасвир
- 61. Паритапревир и ритонавир, омбитасвир, дасабувир (PAR/r+OMB+DAS) Оригинальный препарат: Викейра Пак Aсунапревир (ASN) Оригинальный препарат: Сунвепра Симепревир (SMV) Оригинальный препарат: Совриад
- 62. Даклатасвир (DAC) Оригинальный препарат: Даклинза Дженерики: Natdac (NATCO) DaclaHep (Hetero) MyDacla (Mylan) HepCfix (Dr.Reddy's) DaciHep (Zydus Heptiza)
- 63. Софосбувир (SOF) Оригинальный препарат: Sovaldi, Дженерики: Sofocure (Emcure) Sovihep (Zydus Heptiza по лицензии Gilead) Sofovir (Hetro Drugs) Myhep (Mylan) Hepcinat (NATCO) Viroclear (Abbott) Hepcvir (Cipla) Sofab (Ranbaxy) Novisof (Wockhardt)
- 64. Софосбувир+ледипасвир (SOF+LED) Оригинальный препарат: Harvoni Дженерики: MyHep LVIR (Mylan) LediFos (Hetero Labs) Hepcinat_LP (NATCO) Resof L (Dr.Reddy's) Ledviclear (Abbott) Hepcivir L (Cipla) Sofab LP (Ranbaxy) Novisof-L (Wockhardt)
- 66. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) означает, что вирус не появился в течение 24 недель после окончания лечения Благодаря новым схемам лечения этот период сокращен до 12 недель УВО равен излечению
- 67. низкая приверженность стаж инфицирования мужской пол2 возраст старше 40 лет2 ожирение (> 85 кг)1 наличие коинфекций употребление алкоголя генотип вируса 1 вирусная нагрузка (> 600- 800 тыс МЕ/мл) низкий АЛТ2 выраженный фиброз или ЦП2 инсулинорезистентность1 полиморфизм гена ИЛ-28В ТТ/ТС и GT/GG (лечение ИФ) полиморфизм NS3 Q80K для генотипа 1а при лечении симепревиром 1 Clinical Gastroenterology and Hepatology №5/2009
- 69. Депрессия, суицидальные попытки и иные психические нарушения Аутоиммунные заболевания, кроме АИТ Беременность, лактация Тяжелые и нестабильные сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистая патология, некомпенсированный сахарный диабет, обструктивное легочное заболевание, заболевания щитовидной железы) Гематологические нарушения (цитопении) Декомпенсированный цирроз печени Гиперчувствительность к препаратам
- 70. Острые заболевания печени и почек Патология щитовидной железы Беременность, нежелание применять адекватную контрацепцию, лактация Тяжелые заболевания сердца Гемоглобинопатии Детский и юношеский возраст Гиперчувствительность к препарату
Editor's Notes
- Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики. Пособие для врачей Сологуб Т.В., Романцов М.Г., и др. Издательство "Академия Естествознания" Вирус гепатита С отнесен к семейству Flaviviridae и выделен в отдельный род hepacivirus. Из-за низкого уровня виремии и отсутствия надежных клеточных культур для накопления вируса структура его изучена недостаточно. Геном HCV представлен однонитевой позитивной линейной молекулой РНК протяженностью около 9400 нуклеотидов. Он содержит два некодирующих региона и одну большую открытую рамку считывания, кодирующую структурные и неструктурные белки. Гены, кодирующие структурные белки, расположены в 5'-области генома, а неструктурные - в 3'-области. К структурным белкам относятся core, Е1 и Е2 белки. Сore-белок является белком нуклеокапсида, он обладает РНК-связывающей активностью, модулирует транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и обладает онкогенным потенциалом. Именно с core-белком связывают выраженность прямого цитопатического эффекта НСV. Е1 и Е2 белки - гликопротеины внешней оболочки вируса, высоковариабельны, а их С-концевые части гидрофобны и могут принимать участие во взаимодействии с клеточной мембраной. В структурной зоне кодируется также пептид р7, играющий важную роль в высвобождении вириона из инфицированной клетки. Неструктурная область вирусного генома кодирует 6 белков - NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Функции NS2 и NS4 предположительно связывают с клеточной мембраной. Кроме того, белок NS2 является вирусной цинк-зависимой протеиназой и вместе с клеточными пептидазами участвует в аутокаталитическом нарезании самого себя из вирусного полипротеина. Белок NS3 - это вирусная протеиназа, играющая важную роль в процессинге вирусных белков. Белок NS4A действует как эффектор или кофактор для NS3, он регулирует фосфорилирование белка NS5A, который обладает функцией репликазы. Имеется ряд доказательств, что от NS5A зависит резистентность к IFN-α, так как в нем выделен регион, участвующий в ингибировании индуцируемой IFN-α протеинкиназы. Белок NS5B является вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой. Согласно современным представлениям, в инфицированной клетке белки NS4A, NS4B, NS5A и NS5B вместе с белком NS3 ассоциируются в некую структуру, которая играет важную роль в вирусной репликации. Высокая консервативность 5′- и 3′- некодирующих регионов и их роль в трансляции и репликации вируса делают их предпочтительными мишенями в развитии генной терапии (противосмысловых олигонуклеотидов, рибозимов). Дальнейшее изучение структуры ферментов НСV (протеиназы, геликазы, РНК-зависимой РНК-полимеразы) будет способствовать созданию ингибиторов их функций. Вопрос о роли лимфоцитов в развитии ВГ С активно обсуждается. Результаты Mellor J (1998) указывают, что выявление РНК НСV в мононуклеарах периферической крови варьируют в широких пределах - от 24% до 100% обследованных. По оценке B.Muratori доля инфицированных клеток крови составляет всего 0,2-8,1%. Мнение авторов о количественной оценке РНК НСV в крови при стандартных исследованиях плазмы или сыворотки тоже противоречиво. Одни авторы считают, что количество РНК в сыворотке более точно отражает уровень репликации вируса в печени, поскольку этот показатель представляет вирусные частицы, собранные и активно экспортированные из гепатоцитов. Другие указывают на то, что значительное количество вируса может адсорбироваться на поверхности клеток и входить в состав циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и уходить в осадок, становясь недоступным для определения. При низких титрах внутрипеченочной РНК может наблюдаться активный вирусный гепатит. Несоответствие между количеством выявленных геномной и репликативной форм РНК в печени и уровнем виремии объясняется элиминацией вируса (с помощью специфических антител); поступлением НСV в периферическую кровь не только из печени, но и из других органов и тканей; нарушением процесса высвобождения вируса из клеток печени под действием лекарственных средств. При ВГ С не регистрируются интегративные формы. НСV, генетическим материалом является РНК, вирус не способен к интеграции в геном инфицированных гепатоцитов. Однако недавнее открытие комплементарной ДНК РНК-содержащего вируса LCMV позволяет предположить возможность использования данного механизма и НСV. М.И.Михайлов . Клиническая гепатология, 2009, 1 Вирус гепатита С представляет собой сферическую частицу, включающую в себя однонитевую линейную молекулу РНК. Нуклеокапсид окружен липидной оболочкой и включенными в неё белковыми структурами, кодированными РНК ВГС. Геном ВГС – однонитевая линейная РНК. В нём выделяют две зоны, кодирующие структурные и неструктурные (функциональные) белки. Гены, кодирующие структурные белки, расположены у 5'области генома вируса, а неструктурные – у 3'области. Ген ВГС имеет одну открытую рамку считывания (ОРС), позволяющую синтезировать полипептид (приблизительно в 3000 аминокислот), который под действием вирусных и клеточных протеаз нарезается на структурные и неструктурные белки. Структурные белки вируса гепатита С: Core-Ag, E1 и Е2. Core-белок (р22) используются не только для постройки нуклеокапсида, но и участвует в репликации. Структурные белки, кодированные зоной РНК ВГС Е1 и Е2, входят в состав наружной оболочки вируса и несут на своей поверхности антигенные детерминанты вируса. Белки оболочки вируса участвуют в проникновении вируса в клетку, а также в развитии иммунитета и “ускользании” от иммунного ответа организма на инфицирование ВГС. Значительная изменчивость этих белков определяет трудности в создании эффективных вакцин против гепатита С. Сравнительный анализ нуклеотидных последовательностей РНК – изолятов ВГС, полученных в различных регионах мира и даже в процессе заболевания от одного и того же пациента, выявил основную особенность этого вируса – высокую гетерогенность вирусной РНК. В участке гена, обозначенным Е2, выделяют “гипервариабильный регион”. Изменения, происходящие в этом регионе РНК ВГС и соответствующие изменения в антигенных детерминантах Е2, играют ключевую роль в “ускользании” вируса от первичного иммунного ответа на инфицирование ВГС. В неструктурной зоне РНК ВГС выделяют участки, обозначенные как: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Большинство из белков, кодированных нерепликации вируса. Антитела, вырабатываемые на неструктурные белки, не обладают протективными свойствами от вируса гепатита С.
- Синусоиды ограничены синусоидальными клетками. В зависимости от функционального состояния синусоидальные клетки подразделяются на эндо-телиальные, звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера), клетки Ито и ямочные клетки. Звездчатые клетки печени располагаются в пространстве Диссе между гепатоцитами и эндотелиальными клетками. Клетки Купфера — это очень подвижные макрофаги, связанные с эндотелием. Они фагоцитируют различные иммуногены из крови, оттекающей из кишечника, и задерживают поступление их в общий кровоток. Фагоцитарная функция осуществляется за счет большого количества лизосом. Клетки Ито расположены в субэндо-телиальном пространстве Диссе, участвуют в интралобулярном фиб-рогенезе и синтезе коллагена. Ямочные {pit) клетки содержат гранулы, характерные для эндокринных клеток, что позволяет отнести их к APUD-системе. Строение печени. В печени различают эпителиальную паренхиму и соединительнотканную строму. Структурно-функциональными единицами печени являются печеночные дольки числом около 500 тыс. Печеночные дольки имеют форму шестигранных пирамид с диаметром до 1,5 мм и несколько большей высотой, в центре которой находится центральная вена. В связи с особенностями гемомикроциркуляции гепатоциты в разных частях дольки оказываются в различных условиях обеспечения кислородом, что отражается на их строении. Поэтому в дольке выделяются центральная, периферическая и находящаяся между ними промежуточная зоны. Особенностью кровоснабжения печеночной дольки является то, что отходящие от вокругдольковой артерии и вены внутридольковые артерия и вена сливаются и далее смешанная кровь по гемокапиллярам перемещается в радиальном направлении по направлению к центральной вене. Внутридольковые гемокапилляры идут между печеночными балками (трабекулами). Они имеют диаметр до 30 мкм и относятся к синусоидному типу капилляров. Таким образом, по внутри-дольковым капиллярам смешанная кровь (венозная — из системы воротной вены и артериальная — из печеночной артерии) течет от периферии к центру дольки. Поэтому гепатоциты периферической зоны дольки оказываются в более благоприятных условиях снабжения кислородом, чем таковые в центре дольки. По междольковой соединительной ткани, в норме слабо развитой, проходят кровеносные и лимфатические сосуды, а также выводные желчные протоки. Как правило, междольковая артерия, междольковая вена и междольковый выводной проток идут вместе, образуя так называемые триады печени. Собирательные вены и лимфатические сосуды проходят в некотором отдалении от триад. Эпителий печени состоит из гепатоцитов, составляющих 60% всех клеток печени. С деятельностью гепатоцитов связано выполнение большей части функций, свойственных печени. При этом нет строгой специализации между печеночными клетками и потому одни и те же гепатоциты вырабатывают как экзокринный секрет (желчь), так и по типу эндокринной секреции многочисленные вещества, поступающие в кровоток. Гепатоциты имеют неправильную многоугольную форму. Средний диаметр клеток — 20-25 мкм. Различают апикальную (билиарную) поверхность гепатоцита, обращенную в просвет желчного капилляра, и базальную (васкулярную) поверхность — в сторону синусоидного капилляра. Своими латеральными поверхностями гепатоцитоты формируют печеночные балки. В центральной части клетки лежит одно-два округлых ядра. Часть из них представляет собой крупные, полиплоидные ядра. Причем число таких ядер увеличивается с возрастом и может достигать в старости 80%. В цитоплазме хорошо развита гранулярная эндоплазматическая сеть, участвующая в синтезе белков крови. Метаболизм углеводов связан с гладкой эндоплазматической сетью, которая рассеяна в цитоплазме в виде трубочек и пузырьков. Вблизи этих элементов гладкой эндоплазматической сети выявляются гранулы гликогена. Цитоплазма гепатоцитов изобилует митохондриями, число которых в одной клетке превышает 1000. Комплекс Гольджи хорошо развит. Встречаются пероксисомы, лизосомы, а также различные включения (жировые, пигментные и др.). Количество включений в гепатоцитах находится в связи с фазами пищеварения. После приема пищи резко возрастает количество гликогена, увеличивается число липидных включений. Для печени характерен выраженный суточный ритм: синтез и выделение желчи интенсивнее происходят днем, а гликоген в большом количестве накапливается ночью. Больше гликогена образуется в клетках, расположенных около центральной вены, а желчи — в гепатоцитах на периферии дольки. Гепатоциты располагаются обычно в виде двух тесно прилегающих друг к другу рядов, образуя при этом печеночные балки. Между апикальными (билиарными) поверхностями двух гепатоцитов образуется щелевидное пространство с диаметром 0,5-1 мкм. Эти межклеточные узкие щели называют желчными капиллярами. Последние начинаются слепо и в своей начальной части собственной стенки не имеют. Однако ближе к периферии дольки формируются канальцы Геринга — желчные проточки, стенка которых представлена как гепатоцитами, так и эпителиоцитами проточков (холангиоцитами). По мере увеличения калибра стенка проточка становится сплошной, выстланной однослойным эпителием, в составе которого располагаются малодифференцированные камбиальные холангиоциты. По проточкам желчь попадает в междольковые желчные протоки, выстланные однослойным кубическим эпителием. При обычных методах окраски желчные капилляры не выявляются, но обнаруживаются при импрегнации солями серебра, гистохимической реакцией на щелочную фосфатазу и другими методами. Таким образом, вырабатывая желчь, печень функционирует как экзокринная железа. Вместе с тем она выделяет в кровь такие вещества, как глюкоза, мочевина, белковые фракции и др., что характеризует печень как эндокринный орган. Из гепатоцитов эти вещества поступают через базальную (синусоидную) поверхность клетки. Между гепатоцитом и гемокапилляром здесь располагается перисинусоидное пространство Диссе, в которое гепатоцит выделяет белки, глюкозу, мочевину и другие вещества в процессе осуществления метаболических функций. В печеночной дольке существуют две системы, не связанные между собой и действующие по принципу противотока: желчеотводящая, по которой желчь идет от центра на периферию дольки, и кровеносная, по которой кровь движется от периферии к центру дольки. Между желчными и кровеносными капиллярами нет непосредственного соединения, и в условиях нормы желчь не поступает в кровоток. Просвет желчного капилляра является замкнутым благодаря наличию между образующими его соседними гепатоцитами межклеточных контактов нескольких типов — плотных, щелевых и десмосом. В просвет желчного капилляра выступают микроворсинки, образованные на билиарной поверхности гепатоцитов. Базальная поверхность гепатоцитов обращена в сторону перисинусоидного пространства Диссе. В это пространство выступают также многочисленные микроворсинки, что увеличивает активную поверхность гепатоцитов. Само перисинусоидное пространство, представляет собой узкую щель (шириной 0,2-1 мкм). Если одну стенку его образует базальная поверхность гепатоцитов, то другую — стенка синусоидного гемокапилляра. В пространстве Диссе находятся жидкость, богатая белками, а также аргирофильные фибриллы, единичные фибробласты, отростки звездчатых клеток и др. В нем обнаружены особые мелкие клетки — перисинусоидальные липоциты, или клетки Ито. Они обладают способностью накапливать в цитоплазме липиды и депонировать жирорастворимые витамины. Эти клетки называют также жиронакапливающими, или жирозапасающими, клетками. Их рассматривают как особый тип соединительнотканных интерстициальных клеток. С функциями клеток связывается синтез и секреция белков коллагена и участие в развитии цирроза печени. В перисинусоидальном пространстве располагаются pit-клетки, относящиеся к большим гранулярным лимфоцитам (натуральные киллеры), которые выделяют вещества, стимулирующие пролиферацию гепатоцитов, участвуют в защитной функции. Стенка внутридольковых синусоидов выстлана эндотелием, в котором, кроме плоских и тонких эндотелиоцитов, имеются многочисленные вкрапления более крупных звездчатых клеток. Последние известны под названием звездчатые макрофагоциты, или клетки Купфера. Это производные моноцитов крови и представляют собой печеночные макрофаги. В цитоплазме этих клеток много пиноцитоз-ных и фагоцитозных пузырьков, плотных телец (вторичных лизосом). Печеночные макрофаги способны поглощать из крови циркулирующие вещества, накапливать их в цитоплазме, захватывать и переваривать бактерии, обломки эритроцитов. Они способны к амебоидному движению и могут выходить в просвет синусоидов. Набухая, эти клетки выполняют роль сфинктеров синусоидных капилляров. Эндотелиоциты соединяются в пласт при помощи плотных межклеточных контактов. В выстилке синусоидных капилляров обнаружено наличие мелких отверстий, посредством которых сообщаются между собой просвет синусоидов и пространство Диссе. Поры имеют диаметр около 100 нм. Участки истонченной цитоплазмы эндотелиоцитов, где концентрируются эти отверстия, называют ситовидными пластинками. Они играют роль фильтра. В стенке внутридольковых синусоидных кровеносных капилляров на большом протяжении отсутствует базальная мембрана, что облегчает проникновение веществ из крови в перисинусоидное пространство и в обратном направлении. Эндотелий синусоидных гемокапилляров, печеночные макрофаги, структуры в перисинусоидном пространстве составляют вместе гепатогематический барьер, или гистион, через который происходит обмен веществ между эпителием печени и кровью. Наряду с классическими представлениями о строении печеночной дольки, имеются и другие трактовки ее гистоархитектуры. Так, согласно одной из гипотез, элементами дольки являются не печеночные балки, а пластины, состоящие из одного слоя гепатоцитов. Печеночные пластины отгораживают, как стенками, цилиндрические синусоидные пространства (лакуны), по которым протекает кровь. Кроме классических печеночных долек, описаны так называемые портальные дольки и печеночные ацинусы. Центром портальной дольки признается триада, а периферическими ориентирами являются центральные вены трех смежных долек. В целом портальная долька имеет форму треугольника. В ее пределах кровь течет по направлению от центра на периферию. Печеночный ацинус образуют сегменты двух соседних классических долек, расположенных между близлежащими центральными венами. Ацинус имеет ромбовидную форму. У острых углов ромба находятся центральные вены, а у тупого — триада. Эти представления о структурно-функциональных единицах печени помогают понять особенности поражений разных отделов печеночной дольки в условиях патологии. Возрастные изменения печени характеризуются понижением метаболической и пролиферативной активности гепатоцитов, накоплением в их цитоплазме липофусцина и дистрофическими явлениями. Между печеночными дольками разрастается соединительная ткань. Иногда это сопровождается явлениями цирроза печени. Реактивность и регенерация печени. Ткани печени отличаются высокой чувствительностью к действию повреждающих факторов. Действие ОВ, ионизирующей радиации, комбинированных повреждений приводит к резкому нарушению кровообращения в печени, связанного с его особенностями в этом органе. Нарушается интеграция гепатоцитов в составе печеночных балок, в клетках снижается количество гликогена, изменяется активность окислительно-восстановительных ферментов, подавляется фагоцитарная активность печеночных макрофагов. На месте гибнущих гепатоцитов разрастается рыхлая волокнистая соединительная ткань. Эпителий печени проявляет способность к физиологической и репаративной регенерации. При удалении в эксперименте на животных до 70% массы печени уже через 2 недели происходит полное восстановление. Этот феномен наблюдается каждый раз при многократных резекциях, проводимых с интервалом около месяца. Однако высокая регенерационная способность печени не характерна для человека. В целом, гепатоциты и холангиоциты относятся к растущей клеточной популяции. Синусоидальные клетки (эндотелиальные клетки, клетки Купфера, звёздчатые и ямочные клетки) вместе с обращённым в просвет синусоида участком гепатоцитов образуют функциональную и гистологическую единицу
- Создание новых веществ (синтез) Печень соответствует большому химическому заводу, на котором синтезируется огромное количество веществ. При этом печень создает полезные питательные вещества, часть из которых, например гликоген, в ней же и накапливаются. Из обильного сырья печень синтезирует необходимые для жизни белки, жировые или углеводные соединения, гормоны. Исходные материалы черпаются из пищи и частично поставляются кишечной флорой. Обезвреживание Печень нейтрализует (обезвреживает) яды, постоянно образующиеся в результате обменных реакций или получаемые из кишечника путем поэтапных реакций, в конце концов приводящих к разложению или преобразованию токсичных веществ в нетоксичные и даже полезные. Переваривание жиров Основная роль желчи – участие в переваривании жиров. Печень вырабатывает желчные кислоты, которые эмульгируют жиры, тем самым облегчая их обработку другими ферментами, которые выделяет поджелудочная железа. Функция накопления Многие витамины, железо, энергоемкое вещество гликоген откладываются в печеночной ткани (у здоровых людей количество гликогена составляет около 6% веса печени и при больших энергетических затратах может очень быстро переходить в легко усвояемый энергоноситель глюкозу. При некоторых заболеваниях печени способность к образованию гликогена часто ограничена, и вместо него откладывается жир, что приводит к жировому перерождению органа, которое при длительном течении и без соблюдения диеты, здорового образа жизни и медикаментозной поддержки, может развиться в гепатит.
- В поражении инфицированных HCV гепатоцитов рассматриваются: Прямой цитопатический эффект вируса - действие компонентов вириона или вирусоспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита. Показано, что core-протеин HCV вовлечен в целый ряд клеточных процессов. Он способен модулировать транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и вызывать фенотипические изменения гепатоцитов. Иммуноопосредованное повреждение, направленное на внутриклеточные антигены HCV, представляющие собой либо непосредственное взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-мишенью (цитотоксическая реакция, результатом которой является коллоидно-осмотический лизис клетки-мишени), либо опосредованное цитокинами. Выявлены активированные CD4- и CDS-лимфоциты в портальных трактах и внутри долек, а также экспрессия молекул HLA I и II классов и молекул адгезии на поверхности гепатоцитов и клеток желчных протоков. Отсутствует прямая корреляция между уровнем виремии, HCV RNA в печени, а также экспрессией антигенов вируса в ткани печени и активностью печеночного процесса (лабораторной и гистологической). У больных с более активным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-инфекцию наблюдается более низкий уровень виремии, более высокая активность печеночного процесса. Иммунная реакция на антигены вируса, осуществленная Т-лимфоцитами, является основной причиной апоптоза, что рассматривается как один из основных механизмов повреждения гепатоцитов при HCV-инфекции. Индуцированный вирусом аутоиммунный механизм повреждения. Участие аутоиммунных механизмов в повреждении печени доказано на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у 1/3 больных выявляются неор-ганоспецифические аутоантитела. Часто при включении аутоиммунного механизма – цитолизу подвергаются и неинфицированные гепатоциты
- Инфекционность ВГВ в сыворотке крови сохраняется при 30-32° С в течение б месяцев; при -20°С - 15 лет; после прогревания до +60°С — 4 часа; при 98°С — в течение 1 минуты сохраняется частично, а через 20 мин исчезает полностью; при обработке сухим жаром (-Н60°С) разрушается в течение 1 часа; обработка бета-пропиолактоном в сочетании с ультрафиолетовым облучением снижает инфекционность ВГВ-содержащей плазмы примерно в 10 миллионов раз. Частицы ВГВ чувствительны к эфиру и неионным детергентам, которые разрушают внешнюю оболочку вириона, освобождая при этом нуклеокапсид. Вирус ГВ сохраняет свою активность при длительном (более 20 лет) хранении в замороженном состоянии при -20 °С, после многократного замораживания и оттаивания, а также после обработки спиртом и эфиром в течение 18 часов. Вирус ГВ остается жизнеспособным в высушенном состоянии при 25 °С в течение 7 суток и более. Вирус ГВ инактивируется при температуре 60 °С в течение 10 часов, при обработке 0,1 % формалином или 2 -5% фенолом (экспозиция в течение 24 часов), 3-5 % хлорамином, комбинированным воздействием УФО и бетапропиолактона. Автоклавирование при 120 °С в течение 45 минут, сухой жар при 180 °С в течение 60 минут, кипячение в течение 30 минут приводят к инактивации вируса ГВ. Инактивация возбудителя ГВ в 1-2% растворе хлорамина наступает лишь через 2 ч, а в 1,5% растворе формалина — через 7 сут. При автоклавировании он погибает в течение 45 мин, а при стерилизации сухим жаром (160°С) — через 2 ч.
- ЦП (26-35% в исходе ХВГС)
- Цирроз печени (ЦП) по определению ВОЗ — это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию ряда хронических заболеваний печени.
- Через 20-30 лет после инфицирования вирусом гепатита С вероятность развития ЦП колеблется от 4% до 45%. Считается, что прогрессирование в цирроз печени может наступать быстро (менее, чем за 20 лет), средними темпами ( за 20-50 лет) и медленно (более, чем за 50 лет). У части пациентов ХГС не прогрессирует. На основании данных, полученных в ретроспективных и проспективных исследованиях в последние 5 лет, можно сформулировать следующие положения в отношении естественного течения ХГС: • Первые 20 лет ХГС может персистировать без выраженной прогрессии. • Прогрессия фиброза печени имеет нелинейный характер и может наступить между 20-40 годами от момента инфицирования. • Злоупотребление алкоголем повышает риск прогрессирования ХГС. Влияние других факторов (нарушение обмена железа, стеатоз) также может способствовать прогрессии заболевания в цирроз. • Хроническое заболевание печени у HCV-инфицированных лиц снижает качество жизни и является причиной смерти не более чем у 15% пациентов
- При осмотре пациента можно выявить увеличение селезенки, расширенные вены передней брюшной стенки, расходящиеся от пупка (голова медузы), однако, чаще видны одна или несколько подкожных вен в эпигастральной области. У пациента с заболеванием печени о развитии ПГ свидетельствуют следующие клинические признаки: спленомегалия, асцит, печеночная энцефалопатия и варикозное расширение вен пищевода. И, наоборот, при выявлении любого из этих симптомов необходимо исключить ПГ и цирроз печени.
- Механизм развития асцита: 1. снижение синтеза альбумина приводит к снижению осмотического давления плазмы крови (жидкость стремится из сосудов в полости) 2. сосуды печени пережимаются соединительной тканью (фиброз/цирроз) и повышается давление в портальной системе 3. увеличение образования лимфы в печени 4. увеличивается проницаемость брюшины Клиническая картина асцита может развиваться постепенно в течение нескольких месяцев или появиться внезапно. Чаще всего увеличение в размерах живота служит первым симптомом, который заставляет пациента с асцитом обратиться к врачу. Иногда появляется одышка, что связано с подъемом диафрагмы при выраженном скоплении жидкости в брюшной полости. Классификация асцита Классификация Международного Асцитического общества (International Ascetic Club) — 3 степени в зависимости от его выраженности: 1 степень — жидкость в брюшной полости определяется только при ультразвуковом исследовании; 2 степень проявляется симметричным увеличением живота; 3 степень представляет собой напряженный асцит. Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению асцита, то его называют резистентным, что встречается в 10% случаев среди пациентов с циррозом печени и асцитом. Выживаемость таких пациентов в течение 1 года не превышает 50%. Диагностические критерии резистентного асцита указаны в таблице 26
- СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. Руководство для врачей
- полиморфизм гена ИЛ-28В ТТ/ТС (rs12979860) и GT/GG (rs8099917), при этом генотипы СС (rs12979860) и ТТ (rs8099917) говорят о хорошем прогнозе при использовании интерферонов полиморфизм NS3 Q80K при генотипе 1а (только при лечении симепревиром) Для В Пег-интерфероны демонстрируют наибольшую эффективность при наличии у пациента повышенного уровня АЛТ более 2—3-х норм, выраженного воспаления по данным морфологического исследования печени и уровня виремиии менее 2х106 МЕ/мл. На эффективность лечения влияет генотип вируса (наибольшая эффективность при генотипах А и В, наименьшая — при генотипе D). 2. протокол 2010 Хороший ответ: Генотип вируса не-1 • Вирусная нагрузка менее 600,000МЕ/мл • Пол женский • Возраст моложе 40 лет • Раса европейская • Вес менее 75 кг • Отсутствие резистентности к инсулину • Повышенная активность трансаминаз • Отсутствие выраженного фиброза или цирроза по данным морфологического исследования печени.
- Противопоказания: повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата аутоиммунный гепатит тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в т.ч. с нестабильным, плохо контролируемым течением в предшествующие 6 мес детский возраст до 3 лет (в связи с содержанием в качестве вспомогательного вещества бензилового спирта) беременность период кормления грудью Дополнительно для комбинации Пегасиса® с рибавирином Необходимо учитывать противопоказания для рибавирина. С осторожностью: сердечно-сосудистые заболевания; аутоиммунные заболевания; псориаз; депрессии в анамнезе; нейтрофилы — <1500 клеток/мкл, тромбоциты — <90000 клеток/мкл, гемоглобин — <12 г/дл, в комбинации с миелотоксичными препаратами; CD4+-лимфоциты — <200 клеток/мкл или CD4+-лимфоциты — менее 100 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 — >5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test, v.5) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС. Протокол 2010 Против ИФН: Нарушение функции щитовидной железы (как с гипо- так и гиперфункцией) в случаях, когда не удается поддерживать функцию на нормальном уровне путем медикаментозной терапии; Психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе - Препарат абсолютно противопоказан при наличии депрессия, суицидальных мыслях или попытках; Декомпенсированные легочно-сердечные заболевания Тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 мес; Беременность и период лактации Препарат противопоказан при беременности, можно применять препарат у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются эффективными методами контрацепции. Женщинам, кормящим грудью, следует прекратить лечение препаратами ИФН Аутоиммунный гепатит и другие аутоиммунные заболевания (за ислючением аутоиммунного тиреоидита, когда вопрос о возможности назначения интерферона рассматривается индивидуально в зависимости от течения тиреоидита) декомпенсированный цирроз печени декомпенсированный сахарный диабет цитопении — лейкопения, тромбоцитопения (нейтрофилы < 1500 в мм3 , тромбоциты <100 000 в мм3); эпилепсия, эписиндром в анамнезе состояние после трансплантации органов (исключая печень); гиперчувствительность к препаратам интерферона или компонентам препарата Неконтролируемая депрессия Трансплантация солидных органов (почка, сердце, легкое) Аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание, обостряющееся на фоне применения пегинтерферона или рибавирина Нелеченное заболевание щитовидной железы Беременность или нежелание применять адекватную контрацепцию Тяжелое сопутствующее заболевание (сердечно-сосудистая патология, некомпенсированный сахарный диабет, хроническое обструктивное легочное заболевание) Возраст менее 2 лет Гиперчувствительность к препаратам
- Протокол 2010 Противопоказания к рибавирину: • Гиперчувствительность к компонентам препарата • Острые заболевания печени и почек • Патология щитовидной железы • Беременность, кормление грудью • Тяжелые заболевания сердца • Гемоглобинопатии • Детский и юношеский возраст