Dokumen tersebut membahas tentang hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis senyawa kolinergik dan senyawa pemblok kolinergik. Senyawa kolinergik dibagi menjadi senyawa dengan efek langsung yang bekerja pada reseptor, dan senyawa dengan efek tidak langsung yang menghambat enzim kolinesterase. Modifikasi struktur senyawa kolinergik dapat mempengaruhi aktivitas muskarinik atau nikotiniknya

1. HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS
SENYAWA KOLINERGIK
KIMIA MEDISINAL 2
Girly Risma Firsty

2. Senyawa Kolinergik???
Senyawa yang secara langsung atau tidak langsung
dapat menimbulkan efek seperti yang ditunjukkan oleh
asetilkolin.

3. SISTEM SARAF PERIFER

4. Tipe efek yang dihasilkan
asetilkolin
Efek Muskarinik
Efek Nikotinik

5. EFEK MUSKARINIK
• Terjadi pada reseptor post ganglionic parasimpatetik
• Hambatan irama sinus nodal jantung
• Vasodilatasi perifer
• Kontraksi pupil
• Peningkatan sekresi kelenjar dan saliva
• Peningkatan kontraksi saluran cerna dan saluran seni
• Dapat diblok oleh atropin
• Terjadi pada ganglia dan motor end plate
• Peningkatan tonus otot rangka
• Dapat diblok oleh ion tetraetilamonium
EFEK NIKOTINIK
Muscarine Asetilkolin Nikotin

6. • Asetilkolin menimbulkan efek muskarinik dan nikotinik karena membentuk 2 konformasi
molekul .
• Bentuk konformasi memanjang (transoid) berinteraksi dengan reseptor muskarinik.
• Bentuk konformasi tertutup (cisoid) berinteraksi dengan reseptor nikotinik.
MENGAPA ASETILKOLIN DAPAT MENEMPATI
RESEPTOR MUSKARINIK DAN NIKOTINIK?

7. Chotia (1970) : efek ganda asetilkolin disebabkan karena asetilkolin berinteraksi
dengan kedua reseptor pada sisi yang berbeda.
Reseptor nikotinik berikteraksi melalui
sisi karbonil (a)
Reseptor muskarinik berinteraksi
melalui sisi metil (b)
P = Ikatan H
W = Ikatan van der Waals
E = Ikatan elektro statik

8. HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS:
Sisi Aktif Asetilkolin
Modifikasi struktural utama yang bisa dilakukan adalah:
a. Pengubahan gugus amonium kuarterner
b. Pengubahan struktur pada alifatik
c. Pengubahan struktur pada gugus ester
d. Pembentukan analog siklis

9. a. Pengubahan Gugus Amonium Kuartener
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS:
Struktur umum R-N+(CH3)3
• Adanya peningkatan jumlah atom yang terikat pada gugus onium R =5 aktivitas ↑. R > 5 aktivitas ↓
• Gugus onium (N-kationik) sangat penting untuk aktivitas kolinergik
Penggantian atom N dengan gugus elektronegatif yang lain (P, S, As) & penggantian gugus metil
dengan gugus alkil yang lebih tinggi (etil)  aktivitas turun
Urutannya : N+(Me)3 > N+(Me)2Et > P+(Me)3 > N+(Me)2H > As+(Me)3 > N+(Me)(Et)2 > N+(Et)3

10. b. Pengubahan struktur pada alifatik
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS:
Pemasukan satu gugus metil pada posisi α jembatan etil menghasilkan
senyawa asetil-α-metilkolin dengan aktivitas nikotinik ↑ dan aktivitas
muskarinik ↓

11. b. Pengubahan struktur pada alifatik
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS:
Pemasukan satu gugus metil pada posisi β jembatan etil menghasilkan senyawa
asetil-β-metilkolin (metakolin) dengan aktivitas nikotinik ↓ dan aktivitas muskarinik ↑

12. c. Pengubahan struktur pada gugus ester
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS:
• Gugus ester kurang penting untuk aktivtas kolinergik.
• Gugus ester dapat diganti dengan gugus keton, eter, hidroksil tanpa mempengaruhi
aktivitas kolinergik
7-10x lebih efektif disbanding asetilkolin (reseptor muskarinik)
10x kurang aktif dibandingkan asetilkolin (reseptor nikotinik)

13. Pengubahan gugus ester dengan amida
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS:
Keduanya sama :
- Aktivitas muskarinik & nikotinik
- Senyawa lebih tahan terhadap hidrolisis sehingga
dapat diberikan per oral

14. • Obat kolinergik terutama digunakan untuk pengobatan gangguan saluran cerna dan
saluran seni.
• Beberapa obat kolinergik juga digunakan pada pengobatan glaucoma dan miastenia
gravis.
Obat Kolinergik
Efek
langsung
Efek tidak
langsung
Reaktivator
kolinesterase

15. Senyawa Kolinergik dengan
Efek Langsung
• Senyawa kolinergik dengan efek langsung adalah obat yang mempunyai struktur kimia, jarak
antar gugus-gugus dan distribusi muatan serupa dengan asetilkolin sehingga dapat menghasilkan efek
pada transmitter kimia asetilkolin.
• Senyawa kolinergik yang bekerja secara langsung juga disebut dengan kolinomimetik atau
parasimpatomimetik.
• Strutur umum dari senyawa kolinomimetik adalah garam ammonium sederhana : R-N+(CH3)3

17. Senyawa Kolinergik dengan
Efek Tidak Langsung
(antikolinesterase)
• Senyawa kolinergik dengan efek tidak langsung (antikolinesterase) bekerja menghambat
enzim kolinesterase, dengan cara mencegah enzim sehingga tidak menghidrolisis
asetilkolin
Mekanisme kerja :
• Antikolinesterase bekerja sebagai penghambat enzim kolinesterase dengan cara berinteraksi
membentuk kompleks dengan enzim shg tidak menghidrolisis asetilkolin, melalui berbagai ikatan
kimia termasuk ikatan elektrostatik, ikatan hydrogen dan ikatan kovalen
• Antikolinesterase dibagi menjadi dua kelompok yaitu turunan karbamat dan senyawa organofosfat.

18. 1. Turunan Karbamat
• Gugus yang berperan untuk aktivitas antikolinesterase adalah gugus amino yang
tersubstitusi dan N,N-dimetil karbamat.
• Mekanisme reaksi turunan karbamat dengan enzim asetilkolinesterase :
• Kecepatan hidrolisis enzim terkarbamoilasi lebih lambat disbanding asetilkolin
sehingga masa kerjanya lebih panjang.
• Contoh : fisostigmin salisilat, neostigmine bromida, piridostigmin bromide,
edrofonium klorida, dan demekarium bromida

19. 2. Senyawa Organofosfat
Struktur umum :
• R dan R’ dapat berupa gugus alkil, alkoksi, ariloksi, amido, atau merkaptan.
• X adalah gugus halogen, siano, karboksil, fosfono oksi, fenoksi, tiofenoksi, atau tiosianat.
Mekanisme reaksi obat dengan enzim asetilkolinesterase dapat ditunjukkan sebagai berikut
• Gugus hidroksil enzim yang bersifat nukleofil kuat akan berinteraksi dengan atom fosfor
membentuk ikatan kovalen yang irreversible.
• Contoh : diklofentoin, diisopropilfluorofosfat, ekotiofat iodida, malation, paration, dan skradan
Biasanya digunakan sebagai insektisida dan
kadang-kadanng digunakan sebagai senjata
kimia seperti gas saraf sarin dan tabun

20. Reaktivator Kolinesterase
• Reaktivator kolinesterase adalah senyawa yang dapat mengaktifkan Kembali enzim asetilkolinesterase dari
pemblokan penghambatan kolinesterase, seperti senyawa organofosfat
• Sebagai antidotum keracunan senyawa organofosfat dan antikolinesterase, sebagai penunjang pengobatan
dengan atropin
Mekanisme kerja :
• Insektisida organofosfat mempunyai masa kerja yg Panjang dg aktivitas penghambatan yg kuat karena
dapat berinteraksi dengan tempat esteratik dari asetilkolinesterase dengan ikatan obat-reseptor yg cukup
kuat
• Pada kasus keracunan insektisida organofosfat, reactivator kolinesterase harus diberikan sesegera mungkin

21. HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS
SENYAWA PEMBLOK KOLINERGIK

22. • Adalah senyawa yg dapat mencegah interaksi asetilkolin dg reseptornya
Golongan ini bekerja pada tempat2 yg berbeda:
1. Antikolinergik  ujung postganglionic system saraf parasimpatik
2. Pemblok ganglionic  ganglia sistem saraf simpatik dan parasimpatik
3. Pemblok saraf otot  penghubung saraf otot dari system saraf voluntari
SENYAWA PEMBLOK KOLINERGIK

23. 1. ANTIKOLINERGIK
• Antikolinergik disebut juga sebagai antimuskarinik, parasimpatolitik, kolinotilik, atropinik, dan
pemblok parasimpatetik.
• Antikolinergik menghambat efek asetilkolin pada saraf postganglionic kolinergik dan otot
polos, menghasilkan efek-efek sebagai berikut:
1.Antispasmodik, yaitu menurunkan tonus dan pergerakan saluran cerna dan saluran
urogenital
2.Antisekresi, mengurangi sekresi air liur, keringat, dan asam lambung
3.Anti-Parkinson, dimana Parkinson adalah suatu penyakit yang disebabkan adanya
ketidakseimbangan kadar dopamine dna asetilkolin di otak
4.Midriatik atau dilatasi pupil mata dan Siklopegik atau paralisis struktur siliari mata yang
menyebabkan paralisis akomodasi penglihatan dekat

24. HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS:
1. ANTIKOLINERGIK

25. SENYAWA ANTIKOLINERGIK
• Alkaloid tropan (atropine dan scopolamine) dari Atropa belladonna merupakan
antikolinergik tertua.
• Atropine digunakan untuk terapi keracunan organofosfate (penghambat AChE).
• Scopolomine digunakan secara transdermal sebagai antiemetik pada motion
sickness.

26. SENYAWA ANTIKOLINERGIK
• Homatropine adalah analog sintetik degan durasi kerja yang lebih pendek.
• Pirenzepin merupakan inhibitor sekresi asam, sehingga digunakan untuk terapi tukak
lambung.
• Keduanya mempunyai komponen meruah pada amin tersier juga pada daerah ester

27. 2. PEMBLOK GANGLIONIK
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS:

28. 3. PEMBLOK SARAF OTOT

29. 3. PEMBLOK SARAF OTOT
• Senyawa pemblok neuromuscular bekerja pada reseptor nikotinik pada ujung
neuromuscular, digunakan secara luas pada pembedahan karena memberikan efek
relaksasi otot polos.
• Obat-obat ini bekerja dengan 2 kategori utama:
senyawa kompetitif (menduduki tempat yang sama dengan ACh)
senyawa depolarisasi (menyerupai aksi ACh tapi bertahan lama pada reseptor)

30. Senyawa Kompetitif
• Awalnya dikembangkan dari racun panah (curare), yang ternyata merupakan alkaloid indol.
• Contoh yang paling terkenal adalah tubocurarine
• Tubocurarine tidak punya gugus ester, dengan 2 pusat amonium.
• Jarak intramolekuler antara 2 pusat amonium (1.4 nm) sama dengan jarak antara 2 reseptor kolinergik  awalnya diduga
tubocurarine terikat pada 2 reseptor dan menyelimutinya.

31. Senyawa Kompetitif
• Hal yang sama juga terjadi pada pancuronium yang jarak antara 2 pusa amoniumnya
adalah 1.1 nm.
• Pada pancuronium, ada 2 molekul ACh digabungkan menjadi molekul rigid.

32. Senyawa Depolarisasi
• Yang termasuk golongan ini adalah senyawa sintetik dengan jarak N+-N+ seperti golongan
senyawa kompetitif
• Contohnya Decamethonium (deca = 10).
• Succinylcholine juga contoh senyawa dengan jarak atom N+-N+ yang sama, tapi tidak
semua 10 atom diantaranya adalah karbon

34. TERIMA KASIH