Mikroba menggunakan berbagai strategi untuk menghindari atau melawan fagositosis oleh sel fagosit seperti menghambat kemotaksis dan adsorpsi, menghambat opsonisasi, menghambat fusi lisosom, serta memiliki resistensi terhadap pembunuhan di dalam fagolisosom.
5. BIOLOGI SEL FAGOSITOSIS
FAGOSIT
FAGOSIT adalah bagian paling
kuat dan penting dari
pertahanan tubuh yang dapat
beroperasi tanda penundaan
JENIS FAGOSIT
1. LEUKOSIT
POLIMORFONUKLEUS
(neutrofil, eosinofil, basofil
dan sel mast)
2. MAKROFAG
FAGOSITOSIS
FAGOSITOSIS adalah proses pertahanan tubuh yang kompleks yang
hasilnya berdampak pada terhadap respon imun dan inflamasi di
area tertentu
6. FAGOSITOSIS
- Adanya mediasi oleh aktin dalam mendeteksi pola patogen (Patogen-a
ssociated molecular patern/PAMPs) oleh reseptor pengenal pola patogen
(Patern recognition receptor/PRRs) yang terdapat pada membran plasma
fagosit
Contoh PAMPs pada bakteri, jamur
- Karbohidrat
- Lipopolisakarida
- lipoprotein
Contoh PAMPs pada Virus
- dsRNA
8. FAGOSITOSIS DI LEUKOSIT POLINUKLEUS
TIPE SEL
- 70 % dari leukosit
- Banyak terdapat di paru-paru
- Tidak Memiliki Mitokondria
- Kaya glikogen (sbg energi saat
kondisi anaerob)
- Aktif Melawan: S.Aureus, P.
Aeruginosa, E.Coli, Virus Herpes,
Virus influenza dan HIV
NEUTROFIL
- 0,5 % Dari leukosit
- Terdapat di submukosa,
pembuluh darah,
BASOFIL
- 1% dari leukosit
- Terdapat di jaringan, submukosa
usus, saluran nafas
- Kurang efektif dibanding neutrofil
- Aktif melawan: parasit (ct.
schistosomula)
EUSINOFIL
.
SEL MAST
9. Gb. 2
Tahapan fagositosis dimediasi ole
h reseptor opsonik
1. Ikatan pola patogen sel bakteri dengan
reseptor pada membran plasma sel fag
osit
2. Bakteri masuk dalam vakuola sel fagos
it
3. Menuju vakuola fagositik (fagosom) (bu
tiran lisosom bekerja dengan cara pen
gasaman, molekul sitolitik, proteolisis),
terdapat peran neutrofil
4. Lisosom bersatu dengan membrannya,
membentuk fagolisosom, terjadi proses
pencernaan bakteri
5. Dinding bakteri rusak, mayat bakteri di
cerna
10. Produk inflamasi
Hasil pertempuran mikrooganisme dan fagosit, bisa tipis dan berair (strep
tokokus), tebal (staphylococci), murahan (Mycobacterium tuberculosis), h
ijau (P. aeruginosa pigments) atau berbau busuk (anaerobic bacteria). Seb
elum munculnya agen antimikroba modern, abses staphylococcal bisa me
ngandung lebih dari setengah liter nanah.
12. Penjelasan Gb. 3
Saat proses fagositosis, terjadi oksidase NADPH melepaskan oksigen. O2 + satu e
lektron menyebabkan superoksidase. dua molekul superoksidase berinterkasi me
njadi H2O2 (bisa terjadi secara spontan atau bantuan superoksidase dismutase)
H2O2 pada gilirannya dapat direduksi menjadi radikal hidroksil (OH). Bisa juga me
njalani halogenasi yang dimediasi myeloperoxidase untuk menghasilkan hipoklori
t (OClˉ) yang tidak hanya mengganggu dinding sel bakteri dengan halogenasi teta
pi juga bereaksi dengan H2O2 untuk membentuk oksigen tunggal (Δg 'O2) , yang m
ungkin berfungsi sebagai antimikroba.Dengan demikian, hidroksil bebas (OH) dan
superoksida (O2ˉ) radikal, H2O2, OClˉ dan singlet oksigen (Δg 'O2)
Semuanya diproduksi dineutrofil di membran fagosom, sebagian besar dengan m
enggunakan rantai transpor elektron, dan melibatkan sitokrom b.
Tetapi tidak jelas apakah sebagian atau seluruhnya produk-produk ini bertanggung jawa
b untuk membunuh atau apakah itu juga tergantung pada aktivitas lain dari rantai transp
or elektron.
13. Mekanisme Kerja Fagositosis
Oxygen-dependent
Aktifitas pada bakteri
aerob
Oxygen-
independent
Aktifitas pada bakteri
anaerob
1. Saat terjadi fagositosis, terjadi oksidase NADPH melepaskan O2.
2. O2 menjadi superoksidase (O2ˉ) karena penambahan satu elektron
3. Dua molekul O2ˉ berinteraksi menjadi H2O2
4. Oleh myeloperoksidase dihalogenasi menghasilkan hipoklorit (OClˉ)
5. Singlet oksigen + H2O2
6. Terjadi lisis dinding sel bakteri Reaksi terjadi di neutrofil di membran
fagosom
Semua berperan sebagai antimikroba
1. pH vakuola 3,5
2. Granula dikirim ke fagositik vakuola mengandung antimikroba (al.
azurophil, lisosom, myeloperoksidase, laktoferin, lizozim, berbagai protein
kationik, asam hidrolase)
16. PERBEDAAN NEUTROFIL DAN MAKROFAG
NEUTROFIL
1. MENGANDUNG PROTEIN
KATIONIK
2. AKTIFITAS BAKTERI LEBIH
UNGGUL
3. WAKTU HIDUP SINGKAT (HARI)
MAKROFAG
1. TIDAK MENGANDUNG
PROTEIN KATIONIK, TETAPI
PEPTIDA DEFENSIN
2. KURANG UNGGUL DIBANDING
NEUTROFIL
3. WAKTU HIDUP LAMA (BULAN)
17. MEKANISME KERJA FAGOSITOSIS MAKROFAG
GAMBAR 4.5 Representasi skematis dari jalur NO
pada makrofag murine. Nitrit oksida sintetase
(NOS) memediasi penambahan O2 ke guanidino N
dari L-arginine untuk membentuk NO. Ini dengan c
epat dikonversi menjadiNO2 2 dan NO2 3 Justru ya
ng RNI terlibat dan dengan mekanisme apa pembu
nuhan berlangsung tidak jelas. Tetrahydrobiopterin
(THB) adalah kofaktor penting untuk NOS tetapi ini
tidak ada dalam makrofag manusia. Itu jalur dibloki
r oleh analog arginin NG-monometil-L-arginin. Pro
ses ini tunduk pada modulasi oleh beberapa sitoki
n tetapi dua tampaknya sangat penting. Sintesis N
OS diaktifkan oleh interferon-γ (IFN-γ) dan langkah
-langkah selanjutnya dioptimalkan oleh tumor necr
osis factor-α (TNF-α). Yang terakhir mungkin timbu
l dari makro-fag dirangsang oleh IFN-γ di tempat p
ertama efek autokrin.
19. GAMBAR 4.6 Strategi antiphagocytic tersedia
untuk mikroorganisme. Sejauh mana strategi
sebenarnya digunakan oleh mikroorganisme.
20.
21.
22. 1. Penghambatan Chemotaxis atau Mobilisasi Sel Fagosit
• Mikroorganisme dapat menghindari perhatian sel fagositik oleh inhibisi chemotaxis, d
an sebagai akibat dari ini inang kurang mampu memfokuskan neutrofil dan macropha
ges ke area infeksi yang tepat. Beberapa racun bakteri menghambat gerakan neutrofi
l dan makrofag tersebut
• Contoh: Protein Penghambat Kemotaksis dari S. aureus (Chips) adalah protein yang
disekresikan yang mengikat C5a dan bentuknya serupa reseptor peptida pada neutro
fil. Ini menghalangi pendeteksian gradien konsentrasi kemotaksis oleh neutrofil dan d
engan demikian menghambat kapasitasnya untuk merasakan target dan menyerang
sel S. aureus.
• mikroorganisme melepaskan zat yang menghambat pembentukan atau aksi faktor pe
rangsang koloni, dengan demikian akan mengganggu respon fagositik terhadap infek
si, beberapa dari mereka mungkin diharapkan untuk melakukannya
23. 2. Penghambatan Adsorpsi Mikroorganisme ke Permukaan
Sel Fagosit
• Contoh pilon (gonokokus) menempel ke neutrofil tetapi tidak tertelan atau terbunuh.
• Secara in vitro Mycoplasma hominis secara ekstraseluler dengan neutrofil manusia ,
dan tampaknya tidak ada adsorpsi yang kuat dari mycoplasmas ke neutrophil permuk
aan, karena mycoplasmas merusak neutrofil, yang menunjukkan peningkatan oksidas
i glukosa dan pembunuhan cacat E. coli fagositosis.
• Jika neutrofil ditambahkan ke protozoa parasit Toxoplasma gondii secara vitro, neutr
ofil tidak menuju ke toksoplasma artinya Toksoplasma yang dilapisi antibakteri, atau
mati, atau berhasil difagositosis dan dicerna oleh neutrofil
• Banyak virus tidak akan menempel => tidak dapat menginfeksi kecuali spesifik pada
reseptor sel fagosit, ini menjadi keuntungan bagi virus untuk tidak dihancurkan
24. 3. Inhibisi Fagosit - Opsonins
• Ketahanan terhadap fagositosis karena
1. komponen dinding sel bakteri,
2. kapsul yang menutup dinding bakteri, disekresikan oleh bakteri.
3. Contoh zat antiphagocytic pada permukaan bakteri yaitu protein M- pada s
treptokokus dan kapsul polisakarida dari pneumokokus.
4. Mereka dapat tumbuh secara ekstraseluler menghindari penyerapan oleh s
el fagositik
• protein M- pada streptokokus dikaitkan dengan resistensi fagositosis diperantarai m
elalui mekanisme yang berbeda termasuk pengikatan faktor H yang mengganggu jalu
r complement, dan pengikatan IgG melalui Fc non-spesifiknya yang menghasilkan a
ntibodi terimobilisasi sehingga salah dikenali oleh Fc reseptor pada fagosit yang ber
edar.
25. • Dengan cara yang sama, protein staphylococcal A mengikat wilayah Fc dari IgG
melalui 4 atau 5 domain yang mengikat IgG dan mungkin menjadi faktor yang
signifikan dalam kurangnya keberhasilan hingga saat ini dalam mendorong respons
kekebalan protektif pada manusia dalam melawan Infeksi S. aureus.
• beberapa mikroorganisme menimbulkan masalah mekanis murni untuk sel fagositik
tanpa secara khusus mencegah fagositosis motil, apakah motilitas disebabkan oleh
flagella (bakteri Gram-negatif, Trichomonas vaginalis) Atau gerakan amoeboid
(Entamoeba histolytica). Immobilising antibodi mungkin diperlukan.
• Ukuran kecil dari mikroorganisme bisa menjadi masalah.
• Makrofag tunggal tidak akan bisa untuk fagositosis mikroorganisme besar, dan Pada
jamur ada hifa . makrofag yang mencoba fagositosis pada jamur akan terbawa pada
pertumbuhan hifa
26. • Opsonisasi tanpa antibodi spesifik terjadi setelah deposisi C3b pada permukaan bakt
eri setelah aktivasi jalur pelengkap alternatif dan perlekatan reseptor C3b pada fagosi
t. Ini adalah pertahanan tuan rumah yang penting pada awal infeksi, sebelumnya anti
bodi terbentuk, dan berikut ini dapat dianggap sebagai 'strategi' mikroba untuk mence
gah jenis opsonisasi ini.
• Encapsulated strain dari S. aureus muncul untuk mengaktifkan dan mengikat komple
men tanpa membutuhkan antibodi, tetapi tidak opsonisasi dan fagositosis.
• Misalnya, protein permukaan ClfA mengikat untuk melengkapi faktor I, dan SdrE berik
atan dengan factor H mengakibatkan penurunan opsonophagocytosis.
• Dalam kasus Streptokokus Grup A, lapisan luar protein M mencegah aktivasi pelengk
ap dengan jalur alternatif.
27. 4. Penghambatan Fusion dari Lysosome dengan vakuola Fag
osit
• Patogen seperti M. tuberculosis, Chlamydia dan Legionella spp. menghasilkan kompo
nen dinding sel yang dilepaskan dari fagosom dan memodifikasi membran lisosom un
tuk menghambat fusi (M. tuberculosis menghasilkan sulfatides).
• Virulen Salmonella typhimurium juga menghambat fusi dan membelah dalam vakuola
yang tidak digunakan
• Parasit protozoa intraselular T. gondii adalah fagositosis oleh makrofag, menginduksi
sendiri dengan secara aktif memasukkan silinder ke dalam makrofag. Namun dalam
proporsi besar vakuola tidak ada fusi lisosomal, sehingga toksoplasma bertambah ba
nyak dan akhirnya membunuh sel
• Mitokondria dan panjangnya retikulum endoplasma mengelilingi vakuola ini, mungkin
sebagai respons terhadap rangsangan kimia timbul dari toxoplasmas,
28. 5. Resistan terhadap pembunuhan dan pencernaan
di fagolisosom
• Banyak bakteri patogen menunjukkan tingkat resistensi dan juga digesti pada fagolis
osom, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 4.1.
• Katalase, dengan menghancurkan H2O2 mungkin melindungi bakteri untuk dihancurk
an dan strain kaya staphylococci dan L. monocytogenes menunjukkan kelangsungan
hidup yang lebih baik di dalam neutrofil.
• SOD diproduksi oleh Streptococci, menghasilkan H2O2, yang dapat memiliki efek pe
nghambatan pada staphylococci yang bersaing menginfeksi di nasofaring
• Dalam kasus Salmonella, resistensi terhadap pembunuhan intraseluler sebagian dim
ediasi oleh produksi faktor seperti SOD, yang menghambat oksigen dan nitrogen. Se
lain itu, pengangkut ion logam tampaknya penting untuk kelangsungan hidupnya
29. 6. Melarikan diri dari sel fagosom
• Contoh :
• Shigella melarikan diri dari vakuola
• Listeria monocytogen menginfeksi makrofag tikus, kemudian dapat melarikan diri ke s
itoplasma
• Mekanisme: Fosfolipase A membuat membran phagolisosomal rentan terhadap efek
perusakan listeriolisin O, sehingga organisme dapat melarikan diri
31. • Bakteri cenderung tetap hidup jika mereka difagositosis oleh neutrofil, tetapi secara in
traseluler pertumbuhan umumnya sedikit dibandingkan dengan pertumbuhan bakteri
dalam cairan ekstraseluler.
• Bakteri memanfaatkan makrofag sebagai perlindungan dan memberi makan, dibandi
gkan menghancurkan dan mencernanya.
• Terkadang mitokondria dan ribosom direkrut ke tepi phagosome, di mana mereka mu
ngkin berperan sebagai nutrisi dan pertumbuhan bakteri. Kemampuan tumbuh di ma
krofag bisa sebagai kunci keberhasilan mikroorganisme invasif
32. • Bakteri, jamur dan protozoa sering berkembang biak di dalam vakuola fagositik.
• Makanan bergizi parasit terjadi di membran vakuola, dan bahan inang harus tersedia
untuk parasit.
• Coccidias tertentu, misalnya menginduksi sel inang menjadi extrude material ke dala
m vakuola dan kemudian mengambilnya dengan endocytosis
35. MEMBUNUH PHAGOCYTE
Antiphagocytic killing the phagocytes
1. Streptococus patogenik melepaskan hemolisim (streptoisim)
Melisiskan sel darah merah
Pada neutrofil
(butiran neutrofil meledak dan isisnya dibuang ke sitoplasma sel)
2. Enzim lisosomona => terbatas pada vakuola fagostik
Dilepaskan pada sitoplasma sel
Menyerang sel komponen => mencairkan sitoplasma => sel mati
37. KONSEKUENSI DEFEK DI SEL FAGOSITIK
• Pentingnya sel fagositik dalam pertahanan melawan mikroorganisme diilustrasikan da
ri pengamatan pada penyakit di mana ada kekurangan atau cacat sel fagositik.
• Kekurangan neutrofil yang serius, dengan, 1000 μm23 dalam darah (normal 2000) 50
00 mm23), terlihat pada leukemia akut dan predisposisi infeksi dengan bakteri Gram-
negatif dan pyogenic Gram-positif.
• Anak-anak dengan penyakit granulomatosa kronis memiliki neutrofil yang terlihat nor
mal dan menunjukkan kemotaksis dan fagositosis normal, tetapi ada pembunuhan ba
kteri intraseluler yang rusak, terlihat pada kode komponen penting dalam sistem oksi
dase NADPH fagosit sehingga rentan terkena infeksi bakteri stapilococal dan bakteri
gram – dan infeksi supuruatif berulang dengan bakteri virulensi tingkat rendah sepert
i E. coli, Klebsiella spp., staphylococci dan micrococci, Contoh lain dari defek neutrofi
l terlihat pada penyakit Chediak-Higashi,
38. Ringkasan
• Pertemuan antara mikroorganisme dan sel fagositik Di pusat fitur infeksi dan patogeni
tas. Phagocytes dirancang untuk menelan, membunuh, dan mencerna mikroorganis
me asing dan jalannya infeksi tergantung pada keberhasilan yang dilakukan sel fagos
it. Meskipun zat yang dihasilkan oleh mikroba pada pelekatan pertama tampaknya
memiliki fungsi yang berguna, tidak semua akan terbukti menjadi sangat penting dala
m sel host yang terinfeksi. Pembunuhan mikroba dan pencernaan pada fagosit masi
h hanya sebagian dipahami, tetapi penting untuk memahami secara logis dari cara-ca
ra mikroorganisme mana yang dapat terhindar dari sel fagosit dibunuh dan dicerna.
Sebagian besar virus tidak menginfeksi fagosit, dan kecuali dengan cara dengan end
ositosis atau fusi, bukan fagositosis.
