4. Primo-infectie met VZV, gewoonlijk in de kinderleeftijd, via de lucht (dropletinfectie) of via
contact met de huidletsels, en resulteert in de klassieke gedessimineerde rash, varicella
(windpokken, waterpokken, wijnpokken, chickenpox)
Daarna gaat het virus in een latente fase, blijft aanwezig in de kern van ganglioncellen, zowel in
de ganglions van de cran zenuwen, de ganglions van de spinale achterwortels, als in de autonome
ganglions.
Na jaren kan zich reactivatie voordoen, wanneer de celgemedieerde immuniteit tov VZV
vermindert, en VZV transaxonaal migreert naar de huid en aanleiding geeft tot zona (zoster,
shingles): leeftijd, of bij immunosuppressie (maligniteit, organ-transplants or HIV infectie of
gebruik van immunosuppressiva of anti-inflammatoire medicatie)
Zona rash geneest op enkele weken, dikwijls gevolgd door postzoster neuralgie.
Zoster sine herpete: VZV reactivatie geeft radiculaire pijn zonder huidletsels.
5.
6.
7.
8. In de laatste tientallen jaren groeiend aantal publicaties of case reports over vasculaire
aandoeningen na VZV reactivation
Eerste gevallen: CL hemiplegie na zona, twa aantasting van de grote cerebrale arteriën:
granulomatous angiitis, VZV vasculitis or post-varicella arteriopathy.
In de literatuur: het klinisch spectrum breidt verder uit:
stroke twa occlusie van grote én kleine cerebrale arteriën
Stroke twa aan embolie vanuit arteriële dissectie
TIA
subarachnoidale en intracerebrale bloeding door aneurysmaruptuur
Perifere arteriopathie
De actuele incidentie van VZV vasculopathy is moeilijk in te schatten bij volw, bij kids
is ze verantwoordelijk voor 31% van alle acute ischaemic stroke (in slechts 44%
voorafgegaan door varicella)
9. deze review:
Klinisch spectrum van vasculopathy na
zoster of varicella
Het onderliggend mechanisme
Belang van accurate diagnosis
De behandeling
10. Klinisch beeld
Acute Ischaemic Stroke
Acute ischaemic stroke: de klassieke klinische presentatie van VZV vasculopathy bij volw is zona
oftalmica gevolgd door een acute CL hemiparese-plegie of bij kids varicella gevolgd door acute
hemiparese-plegie.
Vermits VZV zowel grote als middelgrote, als kleine cerebrale arteriën kan aantasten, kan de
klinische presentatie zeer gevarieerd zijn, gaande van hemisensitief deficit, afasie, ataxie, naar
hemianopsie, ook hoofdpijn, bewustzijnsstoornissen, monoculair gezichtsverlies, maar ook TIA.
Case reports met als enig symptoom aanslepende hoofdpijn gedurende maanden.
1ste geval van monocular visual loss: occlusie vd ipsilaterale A C Retinae, 2 weken na een
trigeminale zona.
Tweede case van sudden monocular visual loss, ontstond 5 maanden na een ipsilaterale zona
oftalmica, with bleke papil zonder retinaal oedeem of cherryredspot, indicatief voor een
aantasting van de a. ciliaris posterior, met gedaalde serum-liquor ratio van VZV-IgG
antilichamen, en anti-VZV-IgM antibodies in serum, wijzend op actieve infectie; waarbij
directe antivirale therapie volledig herstel gaf.
5 months ? Cases up tot 6 months after the zoster!
11. VZV vasculopathy kenmerken:
Immunodepressieve zowel als immunocompetente patienten
Na zona of varicella, maar 37 % zonder voorafgaande huidletsels!
Kan unifocaal zijn maar dikwijls multifocaal:
Frekwentst kleine én grote cerebrale arteriën samen
Minder frekw kleine cerebrale arteriën alleen
Minst frekwent: grote arteriën alleen
Dikwijls coëxisterend met VZV meningitis, myelitis, radiculitis
Klinisch beeld
12. Aneurysma, subarachnoidale bloeding, intracerebrale bloeding, arteriële ectasie en
arteriële dissectie
Eerste geval van een cerebraal aneurysma twa VZV infection (Neuroradiology 1980): 24j gezonde
vrouw, zona oftalmica en perifere facialisparalyse en CL hemiplegie. 4 weken later gehoorsverlies en
linkszijdige Horner. Initieel angiogram was negatief. Repeat angiografie toonde een aneurysma in het
intrapetrosale deel van de linker ACI.
Drie andere gevallen van aneurysma, veroorzaakt door VZV infection bij AIDS patiënten (Rev.
Neurol 2008).
Geval van een 42j oude pt met niertransplant met VZV vasculopathy met en een aneurysma en een
dissectie van de vertebralis, successvol behandeld met embolization and aciclovir. (Clin Infect Dis.
2008)
Twee gevallen van dissectie bij kinderen na VZV infection:
15 j jongen, zona oftalmica, 4 w later linker hemiparesis bij het joggen. Angiogram toonde
carotisdissectie. Symptomen verdwenen en angiogram normaliseerde op 3 maanden.
4 j jongen, 2 weken na varicella, linker hemiparesis tijdens worstelpartijtje met zijn broer. Een
cerebrale angiografie toonde een carotisdissectie. Symptomen verdwenen en angiogram nl op 2
maanden tijd.
Minder typische verschijningen van VZV vasculopathy
13. Elbe et al (Ann Neurol 1983): case of intracerebrale hemorrhagie na zona oftalmica.
In JNNP 2008 casus van dolichoectasia van zowel de anterieure als de posterieure grote bloedvaten
met multipele kleine dieper gelegen infarctjes.
Minder typische verschijningen van VZV vasculopathy
14. Spinal cord infarction
Slechts enkele gevallen van spinal-cord infarction na zona met anatomopathologische bevestiging.
Vóór diffusion-weighted MRI was anapath enige manier om tot diagnose te komen van VZV
vasculopathy in het ruggenmerg.
In Neurology 2007: een casus met plots ontstane myelopathy gevolgd door zoster. DW MRI
bevestigde de diagnose, met aanwezigheid van anti-VZV IgG antibodies, maar geen VZV DNA in de
liquor, en een gedaalde serum-liquor ratio van anti-VZV IgG antibodies, compatibel met intrathecal
synthese van VZV IgG.
Minder typische verschijningen van VZV vasculopathy
15. VZV geassocieerde craniale zenuw
aantasting
Polyneuritis cranialis of mononeuritis cranialis twa VZV infectie is niet zeldzaam, kan
ook dikwijls dagen of weken na de rash.
Ziektemechanisme is niet gekend, maar het late optreden weken na een zona doet
denken aan een cerebrale VZV vasculopathy.
Drie arteriële systemen die een rol spelen in the vascularisatie van de craniale zenuwen:
De inferolaterale tak van de ICA, voorziet nerves III, IV, V1 and VI
De arteria meningea media, uit de ECA, voorziet V2, V3 and VII. Het
intrapetrosale deel van de n. VII krijgt bloed via the stylomastoid artery.
The ascending pharyngeal system, arising from the ECA, voorziet de IX, X, XII,
XII. XI heeft een tweeledige vascularisatie, reden waarom dikwijls niet aangetast.
16. VZV vasculopathy bij kinderen
Veel case reports omtrent AIS or ICH:
Neurology 1981: recurrente hemiplegie, virologisch bevestigd door VZV, bij een
kind met moeder die tijdens de zw zona had in derde trimester.
Ann Neurol 1985: varicella gevolgd door hemiparesis met angiografische
bevestiging.
Neurology 1987: 17 j jongen: linkszijdige V1 and V2 zona, 4 w later gevolgd door
evenwichtsverlies en een rechter hemiparesis. De moeder had varicella op 8m
zwangerschap.
Dev Med Child Neurol 2006: 7 j jongen met intracraniële bloeding na primaire VZ
infectie.
17. Peripheral artery disease?
Recent (Eur J Neurol 2008) multifocal vasculopathy with peripheral arterial thrombosis in an adult
with varicella: varicella, followed by stroke and stenosis and occlusion of the femoral and iliac
arteries. Had anti-VZV IgM antibodies along with anticardiolipine IgM.
18. • “An analysis of arteries from 10 pathologically verified cases of GCA for the presence of
VZV antigen and DNA was negative” (Ann Neurol. 1998). “A later study confirmed the
absence of any association of VZV with GCA” (J. Neurol Sci 2003).
• Recent werd een nieuwe variant of VZV vasculopathy, “multifocal VZV vasculopathy with
temporal artery infection” beschreven in drie case reports met kenmerken van GCA. (Arch
Neurol 2011, Neurology 2013, J. Neurol Sci, 2013).
• Alle drie hadden een ischemic optic neuropathy en een bewezen VZV infectie vd
ipsilaterale a. temporalis.
• Alle drie hadden symptomen, klin tekens en labo-afwijkingen van GCA, maar
histopathological onderzoek van de a. temporalis was negatief voor GCA.
• In één geval, werd ook in bepaalde zones histologische tekenen gezien van GCA.
• In 2015 publicatie by Gilden et al: 21 % van temporale biopsies bij GCA, bevat naast GCA
tekenen in naburige zones VZV antigen.
• Wsch GCA inflammatoire respons op arteriële VZV infectie...
Giant cell arteritis twa VZV?
19. Pathologie en pathogenesis
In autopsie studies van casussen met VZV vasculopathy, toont anapathologische en
virologische analyse van de media van de cerebrale arteriën herpes virions, VZV DNA,
VZV specific-antigen, and multinucleated giant cells
A. Multinucleated giant cell (arrow) with abundant histiocytes and
lymphocytes
B. Avidin-biotin-peroxidase staining shows VZV specific antigen
within Cowdry A inclusion bodies in cytoplasma of histiocytes
C. Electronmicroscopy shows herpes virus particles
D. Immunohistochemical analysis of cerebral artery wall shows VZV
specific antigen (red staining), using rabbit antiserum against VZV
Bij gevallen van dolichoectasia, aneurysma of dissectie: disruptie van de lamina elastica
interna van de cerebrale arteriën, met secundaire verzwakking van de bloedvatwand.
20. Pathway van VZV infectie van cerebrale arteriën
Verschillende studies tonen afferente zenuwvezels vanuit het ganglion van Gasser naar
de ipsilaterale intracraniële en extracraniële vaten, voor hun bezenuwing. Een
anatomische weg voor een eventuele transaxonale verspreiding van het virus. (Ann
Neurol 1986, Science 1981)
Ook in diermodellen zijn er aanwijzingen voor een migratie van het VZV vanuit de
cervicale dorsal root ganglia naar de posterieure cerebrale arteriën en van trigeminale
afferenten naar de anterieure cerebrale arteriën. (Stroke 1989)
21. Beeldvorming
Afwijkingen in bijna alle gevallen:
Neurology 2008: 30 virologically confirmed VZV vasculopathies:
all revealed changes, except in 1 individu with occlusion of the a. ciliaris
posterior
Meeste letsels zijn ischemisch, hemorragie is minder frekwent
Dikwijls multifocale letsels, unifocaal minder frekwent
Corticale en subcorticale letsels, in zowel de grijze als de witte stof en in het
bijzonder thv. grey-white matter junctions (a clue to the cause of the disease!)
Sommige letsels Gd capterend op MRI (stoornis BBB)
22. Brain MRI shows multiple areas of infarction in both hemispheres, primarly
involving white matter and gray-white matter junctions (arrows)
23.
24. Angiografische kenmerken
Typische afwijkingen van vasculopathy:
segmental constrictie, dikwijls met poststenotische dilatatie
Aneurysma(ta), arteriële dissectie, dolichoectasia.
Worden ook gezien bij patienten met andere CNS vasculitides
Negatieve angiografie sluit de diagnose niet uit, vermits niet alle occlusies van kleine
arteriën te zien zijn.
Neurology 2008, 30 virologically confirmed VZV vasculopathies:
23 (77%) had een conventionele angio of een MRA, 16 (70%) hadden
vasculaire afwijkingen.
MRI én angiografie toonden gelijktijdige aantasting van kleine én grote
cerebrale arteriën in 15 (50 %) vd gevallen, enkel aantasting vd kleine arteriën
in 11 (37 %), en enkel grote arteriële aantasting in 4 (13%) of patients.
28. CSV afwijkingen
Matige pleiocytosis (<100), predominantie van mononucleaire cellen
Dikwijls RBC
Proteine is gewoonlijk verhoogd
Glucose is normaal.
Oligoclonal IgG banden tegen VZV frequent aanwezig.
30 % zonder typische CSV pleiocytosis (1,2) !!
1. Nagel MA, Cohrs RJ, Mahalingam R, et al. The varicella zoster virus
vasculopathies: clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology 2008.
2. Nagel MA, Gilden D, neurological complications of VZV reactivation Curr Opin
Neurol 2014.
Tot 50 % van patiënten met zona huiduitslag tonen lichte tekenen van aseptische
meningitis (Gold NEJM, 1966)
29. Virologische bevestiging
Dé diagnose: aanwezigheid (en vooral de intrathecale productie) van anti-VZV IgG
antibodies of de aanwezigheid van VZV DNA in de liquor (PCR)
Aanwezigheid van antistoffen bevestigen met een gedaalde serum/CSV ratio van
anti-VZV IgG antilichamen (tov. albumine of totaal IgG).
Anti-VZV IgG antilichamen in de liquor hebben een grotere diagnostische waarde
dan het VZV DNA (PCR)!
Neurology 2008:
28 of 30 pt (93%) with VZV vasculopathy had anti VZV IgG antibody in CSF,
while 9 (30%) had VZV DNA in CSF
Reden?
30. Virologische bevestiging
Cfr. HSV-1 encefalitis: in de eerste week dikwijls HSV-1 PCR positief in liquor en
afwezigheid van anti HSV-1 antilichamen, terwijl vanaf de tweede week het virale
DNA begint te verdwijnen en antilichamen detecteerbaar worden.
In 1 case report met seriale LP’s: VZV DNA alleen in de eerste week van
ziektebeeld, terwijl anti-VZV AL detecteerbaar werden in de tweede week
(Neurology 2008).
Dikwijls subacuut of stapsgewijs verloop bij VZV vasculopathy, dikwijls weken tot
maanden (gemiddeld 4.2 mnd tot virologische analyse).
Specificiteit van anti-VZV IgG is zeer hoog:
1600 liquor samples from controls with migraine, epilepsy, other CNS encephalitides:
no one had detectable anti-VZV IgG antibody (Oxman NEJM 2005) (study about
vaccine to prevent)
31. Virologische bevestiging
Conclusie:
POSITIEVE PCR (DNA) helpt de diagnose, maar NEGATIEVE PCR sluit niet uit.
Alleen een NEGATIEF resultaat van VZV PCR én de AFWEZIGHEID van anti
VZV IgG antilichamen in CSV is betrouwbaar om de diagnose uit te sluiten
32. Behandeling
Er is bewijs bij VZV vasculopathy van aanwezigheid in de arteriële vaatwand van een
actieve virale infectie (multinucleated giant cells, Cowdry A intranuclear inclusion
bodies, herpes virus particles (virions), VZV antigen and VZV DNA): onverwijld
behandelen met antivirale medicatie.
IV hoge dosis aciclovir.
IV hoge-dosis aciclovir alléén of in combinatie met prednisone?
Neurology 2008: 66 % verbetering of stabilisatie bij deze met aciclovir alleen, en
75% bij aciclovir met corticosteroiden.
33. behandeling
VZV vasculopathy is niet zo frekwent. Geen prospectieve studies met grote reeksen.
Geen duidelijke data omtrent optimale dosis, behandelingsduur of nut van
prednisone-associatie.
Ook in de review in Neurology 2008: verschillende behandelingsschema’s in een
uncontrolled setting.
Alleen category 3 evidence (opinions of respected authorities based on clinical
experience, descriptive studies or reports of expert committees).
De groep rond Nagel & Gilden (Lancet Neurology 2009, Uptodate) adviseert:
IV aciclovir, 10-15 mg/kg drie keer per dag voor minimum 14 dagen.
Prednisone 1 mg/kg per dag gedur. 5 d (dikwijls inflammatoire reactie in
geïnfecteerde arteries). Geen afbouw nodig, een langere behandeling kan de
virusinfectie versterken.
Indien blijvend neurologische symptomen, of nieuwe MRI letsels, of persisterende
pleiocytosis na 2 weken behandeling, wordt extra 2 tot 4 weken IV aciclovir
behandeling aangeraden.
Immunodepressieve patienten of patienten met recurrerende VZV vasculopathy
eventueel langere behandelingsduur.
34. conclusie
VZV vasculopathy is een verwikkeling na zona of varicella en wordt
veroorzaakt door een actieve virale infectie vd cerebrale arteriën.
Met toenemende vergrijzing en toename van immunodepressie, zal de
incidentie toenemen.
In tegenstelling tot VZV encefalitis, is VZV vasculopathy dikwijls chronisch.
Naast stroke komen ook aneurysmata, SAH, ICH, arterial ectasia en arteriële
dissectie voor. Vragen naar recente zona of varicella, en virologisch nazien.
Diagnose van deze behandelbare oorzaak van stroke dikwijls gemist omdat 1
op 3 geen voorafg. huiduitslag heeft, 1 op 3 een nle liquor, en er gemiddeld 4,2
mnd delay is tussen zona en neurologisch probleem.
Letsels thv de grijs-witte junctions zijn een diagnostische clue, maar moeten
bevestigd worden door anti-VZV IgG antilichamen in CSV met bewijs van
intrethecale productie.
Bij uni- en multifocale vasculopathy en bij cerebrale angiitis zonder oorzaak,
CSV nazien op VZV.
