2. Inleiding
• Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical
infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is een
autosomaal dominant overgeërfde angiopathie veroorzaakt
door mutaties in het NOTCH3 gen op chromosoom 19.
CADASIL wordt nu beschouwd als een belangrijke oorzaak van
CVA bij jonge personen.
• Stroke en ‘vasculaire dementie’ zijn de belangrijkste oorzaken
van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met CADASIL.
Vroegere beschrijvingen van families met “hereditaire multi-
infarct dementie," "chronische familiale vasculaire
encephalopathie," en "familiale subcorticale dementie" zijn
oorspronkelijke beschrijvingen van dezelfde conditie.
3. Kliniek
• CADASIL is beschreven over de ganse wereld.
• Prevalentie van dragers van de mutatie wordt geschat op 0.8
to 2 per 100,000.
• Patienten met CADASIL presenteren zich vroeg of laat met één
of meer van de volgende 4 manifestaties :
●Ischemische episodes
●Cognitieve defecten
●Migraine met aura
●Psychiatrische stoornissen
• Zeldzamere manifestaties zoals :
●"CADASIL coma" (acute reversibele encephalopathie) 10 %;
● Epileptische aanvallen in 5 to 10 %
● medullaire infarcten in enkele case reports
Intracerebrale hematomen, zeldzaam.
4. Kliniek
• Beginleeftijd — Symptomen beginnen op volwassen leeftijd.
MRI letsels bij asymptomatische kinderen in een familie.
Vroegst beschreven casus 8-jarige jongen.
Gemiddeld op ongeveer 40 jaar.
• Migraine met aura
in 30 % van CADASIL gevallen en meestal eerste teken.
Begint gemiddeld op leeftijd van 30 jaar.
Aura symptomen in visuele en sensore systemen.
Hemiplege migraine, basilaire migraine, geïsoleerde aura’s.
De aanvalsfrequentie zou verminderen na de eerste CVA.
5. Kliniek
• Ischemich CVA en TIA
in 85 % van de symptomatische gevallen.
Beginleeftijd varieert tussen 19 en 67 jaar, mediaan 52 jaar.
• Ischemische episodes presenteren zich meestal als klassieke
lacunaire syndromen (pure motor stroke, atactische
hemiparesis, dysarthria–clumsy hand syndroom, pure sensory
stroke, sensorimotor stroke).
• Strokes zijn vaak recurrent, leidend naar ernstige handicap
met gangstoornissen, incontinentie, pseudobulbar palsy.
• Soms CVA in territorium van een grote arterie.
• Aanwezigheid van conventionele vasculaire risicofactoren
doet de ernst van de aandoening toenemen.
6. Kliniek
• Cognitieve defecten :
2de meest voorkomend kenmerk en ongeveer 75 % van de
dragers van de mutatie ontwikkelen uiteindelijk dementie .
Lacunair letselvolume en atrofie op NMR samen met
ouderdom zijn voorspellende factoren.
• De localisatie van de letsels is belangrijk vooral bij aantasting
van de frontale-subcorticale circuits ziet men dementie.
• Cognitieve stoornissen bij CADASIL in multipele domeinen.
Dikwijls verzwakking in executieve functies, gevolgd door
verminderde vlotheid in de spraak, vertraagde gedachtengang
en verminderde interesses .
• Meestal is het traag progressief proces met additionele
sprongsgewijze deterioraties na CVA/TIA beelden.
7. Kliniek
• Neuropsychiatrische symptomen
Stemmingsstoornissen bij 25 tot 30 % van pten met CADASIL
Meestal depressieve toestandsbeelden.
Bipolaire stoornis, paniek stoornis,hallucinataties en delusies.
Slechts zelden beeld van schizophrenie.
• Apathie is veel voorkomend probleem bij CADASIL, meer bij
mannen dan bij vrouwen. Komt ongeveer bij 41% voor.
Apathie is primair verlies van motivatie, verminderde spraak
motorische activiteit en emotionele expressie.
• Apathie komt veel voor bij depressie, maar kan ook optreden
in afwezigheid van depressie.
• Epilepsie
In 10 %, vooral partiële aanvallen; soms direct
gegeneraliseerd.
9. Kliniek
Verloop
Meest typisch verloop : opeenvolgende ontwikkeling van
migraine met aura rond leeftijd van 30 jaar, TIAs, ischemische
strokes en stemmingsstoornissen tussen 40 en 60 jaar,
dementie tussen 50 en 60 jaar en gangstoornissen na 60 jaar.
Het verloop kan echter zeer variabel zijn zelfs binnen dezelfde
familie. Sommige blijven asymptomatisch tot na 70.
Begin in de kinderleeftijd is ook gerapporteerd.
• Vroeg begin is niet altijd voorspellend voor snelle progressie.
Review van 102 patienten van 29 families : duur van begin tot
dood varieerde van 3 tot 43 jaar, mean van 23 jaar.
• In een retrospectieve analyse van 411 patienten met CADASIL,
gemiddelde leeftijd van overlijden was 65 jaar bij mannen en
71 jaar bij vrouwen.
13. Pathofysiologie
• CADASIL is veroorzaakt door een mutatie in het NOTCH3 gen
op chromosoom 19q12. NOTCH3 codeert voor een
transmembraan receptor proteine, gelocaliseerd op de
membraan vd gladde spiervezels in de arteriolaire wand.
De muaties zijn typisch gelocaliseerd in de epidermal growth
factor–like repeat domeinen in het extracellulair deel van de
NOTCH3 receptor.[4] Accumulatie van pathologisch NOTCH3
receptor proteine in kleine cerebrale arteries geeft de
pathogenese en phenotypische presentatie van CADASIL.
Cerebrale infarcten zijn het gevolg van verdikking en fibrose
van de wanden van deze kleine arteries.
14. Pathofysiologie
• Geen duidelijk bewezen correlaties tussen specifiek type
mutaties en de ernst van de klinische presentatie.
• CADASIL is een gegeneraliseerde angiopathie, maar de
vasculaire complicaties zijn vooral in de hersenen.
Predominerend aantasting van de leptomeningeale en lange
penetrerende areriën en arteriolen van de hersenen.
• Belangijke vernauwing lumen van kleine penetrerende
arteriën en een verdikking van de arteriolaire wand zowel in
grijze als in witte stof van de hersenen aangetoond.
De anatomie vd bloed-hersen barrière kan een rol spelen.
• Hemodynamische studies in transgene muizen tonen een
verstoorde autoregulatie met verminderd respons op
hypercapnie en acetazolamide.
• CADASIL transgene muizen hadden ook een verminderd
kaliber van de hersenarteriën en een progressieve rarefactie
van de capillairen in de witte stof van de hersenen.
15. Pathologie
• Autopsie bij gevorderde gevallen: macroscopie toont
rarefactie van subcorticale witte stof, meest periventriculair.
Verder verspreide lacunaire infarcten
• Histologisch : demyelinisatie, axonenverlies, toename van de
extracellulaire ruimtes en milde astrocytaire gliose, dit alles
compatibel met chronische ischemie.
• Door verdikking en degeneratie van de arteriële wanden
vooral van de cerebrale vasculatuur.
• Er is depositie in de vaatwand van een niet-atheromateuse
niet-amyloiede substantie typisch PAS positief. Ligt rond de
gladde spiervezels in de media van de arteriolen
• Onder de electronenmicroscoop heeft de substantie het
aspect van granulair osmiophiel materiaal (GOM), en is
pathognomonisch voor de ziekte.
• Dit kan typisch aangetoond worden in een huidbiopt.
17. Diagnose
• CADASIL is waarschijnlijk bij positieve familiale antecedenten
op CVA op jongere leeftijd en dementieel beeld bij patiënten
met suggestieve bevindingen op MRI.
• Ter bevestiging van de diagnose dient genetisch onderzoek
met typische Notch 3 mutatie ( meestal missense mutatie )
• Indien geen uitsluitsel genetisch ( in 4 %) : aantonen van de
karakteristieke ultrastructurele deposits in de kleine
bloedvaten in een huidbiopt. Meest typisch GOM onder de
EM. Immunokleuring met antistoffen tegen notch 3 eiwit ook
mogelijk maar iets minder betrouwbaar.
19. Behandeling
• Er is geen specifieke behandeling voor CADASIL en er is
beperkte informatie hoe men de gevolgen van de aandoening
moet aanpakken.
• Ischemische manifestaties :
TIA en ischemisch CVA worden verzorgd volgens de algemeen
geldende principes van de stroke management.
• Secondaire stroke preventie : risico reductie met behandeling
van hypertensie, diabetes, obesitas, rookstop, statines,
antisludge met aspirine.
• Long-term management : lage dosis aspirine bij patiënten die
reeds een TIA of CVA doormaakten. Er zijn geen studies die
gebruik van orale anticoagulatie steunen en kan onnodige
bloedingsrisico’s inhouden. Wat met toevallige VKF ?
20. Behandeling
• Symptomatische therapie
• Emotionele labiliteit (pseudobulbaire affectincontinentie)
beantwoordt aan SSRI’s.
• Migraine aanvallen met NSAID; Triptanen zijn relatief
gecontra-indiceerd wegens theoretisch risico op vasospasmen
Profylactische behandeling doorgaans niet nodig;
anekdotische rapporten over acetazolamide (250 mg daags)
Standaard onderhoudsbehandelingen kunnen ook gebruikt
worden.
• Voor dementie blijken de cholinesteraseremmers geen
invloed te hebben.
21. BESLUIT
• CADASIL is een klinisch erg heterogene aandoening met DD
niet alleen met TIA/CVA op jongere leeftijd, maar ook met
psychiatrische stoornissen, dementie, MS-achtige beelden,
ADEM, zware migraine met aura.
• Belangrijk is familiale anamnese bij deze klinische beelden.
• Diagnose kan vermoed worden bij positieve familiale
anamnese en (typische) NMR beelden. T2 hyperintensiteiten
en lacunes verspreid en vooral aan de temporale polen en
capsula externa.
• Autosomaal dominante aandoening met mutatie in notch 3
gen welke een stabiliserende functie heeft in de membraan
van gladde spiercellen in de artertiolen algemeen ( vooral
kliniek cerebraal).
22. BESLUIT
• Bij mutatie is er een aggregatie van extracellulaire deel van
het Notch 3 eiwit en accumulatie naar GOM in de media van
de arteriën en ook in de capillairen met vernauwing tot
occlusie van de kleine bloedvaten.
• Dit is ook in huidbiopt zichtbaar.
• Er is geen specifieke behandeling; alleen symptomatische
therapieën.
• Er zouden makkelijker bloedingen zijn ( microbloedingen;
maar ook enkele grotere intracerebrale hematomen );
Wat met trombolyse bij gekende CADASIL met acuut CVA ?
Wat met CADASIL patiënt met toevallig ook VKF ?
