3. 1. Inleiding
• De ziekte van Hungtinton is een
ongeneeslijke autosomaal dominant
erfelijke neurodegeneratieve aandoening
– Beschreven door George Hungtinton in 1872
• Beginleeftijd meestal tussen 35-40 jaar
• De ziekte wordt oa gekenmerkt door
progressieve chorea, cognitieve
problemen en psychische symptomen
4. 1. Inleiding
• Gemiddelde prevalentie:
– Europa 1,63 tot 9,95 per 100.000
– Geisoleerde populaties Mauritius 46
– Zeldzaam in Finland en Japan: < 1
• Gemiddelde ziekteduur 19 jaar
• Gemiddelde leeftijd van overlijden
– Tussen de 51 en 57 jaar
– Doodsoorzaak meestal pneumonie en
cardiovasculaire aandoeningen
5. 2. Genetica
• De autosomaal dominante gen afwijking
bestaat uit een abnormale expansie van
de trinucleotide herhaling CAG in het IT-15
gen op chromosoom 4p16.3 en codeert
voor het eiwit hungtintin
• De CAG repeat wordt bij iedereen
gevonden: normale herhaling 10-35
6. 2. Genetica
• Aangezien niet bij iedereen de herhaling even vaak voorkomt,
bestaan er verschillende gradaties in de symptomen
• Repeat 27-35
– Hoog normaal
• Repeat 36-39 (Grijze zone)
– Laag abnormaal
• Repeat > 39
– De ziekte ontwikkeld zich bij een gewone levensduur
7. Repeat 27-35: Hoog normaal
Hoger risico voor mutaties in de volgende generatie
• Neurology. 2013 Sep 17;81(12):1099-100. doi:
10.1212/WNL.0b013e3182a4a4af. Epub 2013 Aug 14.
• De novo Huntington disease caused by 26-44 CAG repeat
expansion on a low-risk haplotype.
• Houge G, Bruland O, Bjørnevoll I, Hayden MR, Semaka A.
• J Med Genet. 2013 Oct;50(10):696-703. doi: 10.1136/jmedgenet-
2013-101796. Epub 2013 Jul 29.
• CAG size-specific risk estimates for intermediate allele repeat
instability in Huntington disease.
• Semaka A, Kay C, Doty C, Collins JA, Bijlsma EK, Richards F, Goldberg
YP, Hayden MR.
8. Repeat 36-39 (Grijze zone)
– Laag abnormaal
– De ziekte kan zich ontwikkelen bij een hoge leeftijd
– Late onset HD
• Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2012;2. pii: tre-02-64-287-4. Epub 2012 Feb 2.
• Intermediate CAG Repeats in Huntington's Disease: Analysis of
COHORT. Ha AD, Beck CA, Jankovic J.
• Mov Disord. 2012 Dec;27(14):1714-7. doi: 10.1002/mds.25172. Epub 2012 Sep 24.
• Huntington's disease: how intermediate are intermediate repeat
lengths? Squitieri F, Jankovic J.
9. Beginleeftijd
• Omgekeerd evenredig met de CAG repeat
• 10 % beginleeftijd < 20: Juveniele vorm
• 25% beginleeftijd > 50 (> 70 zeer zeldzaam)
• Afwijkende genexpansie neemt toe met elke
generatie, zeker bij paternale overerving
Kinderen hebben dus meestal een langere repeat dan hun
ouders en een vroegere beginleeftijd: Genetische anticipatie
• Juveniele HD: meestal overgeërfd van de vader
• Adulte HD: vaker overgeërfd van de moeder
12. Genetische test
• Hungtinton gen gevonden in 1993
• De directe HD gen test via een bloedstaal is
zeer sensitief en specifiek
• DNA testing in 3 klinische situaties:
– Bevestiging van de diagnose in een patiënt met
symptomen en een al of niet + FA
– Predictieve test bij een gezond individue met + FA
– Prenatale testing (via chorion vlokken)
• Of preimplantatietest (IVF)
13. 3.Pathofysiologie: Neuropathologie
• Diffuse hersenatrofie
• Ernstig neuronaal verlies en gliose
voornamelijk in de nucleus caudatus en het
putamen
• De eerste afwijkingen worden gezien in de
mediale paraventriculaire nucleus caudatus
• Uiteindelijk worden bijna alle structuren van
de basale ganglia aangetast
15. Basale ganglia circuit
De directe en indirecte frontale circuits
Rode lijnen: excitatorische verbindingen
Blauwe lijnen: inhiberende verbindingen
16. Pathofysiologie: Basale ganglia circuit
• 1. Excitatory glutaminergic corticostriatal fibers
• 2. Direct inhibitory GABA/substance P fibers (D1
dopa rec)from the striatum to the globus pallidus int/
substantia nigra pars reticulata
• 3. Indirect inhibitory GABA/enkephalin fibers (D2
dopa rec)from the striatum to the globus pallidus ext.
• 4. Indirect inhibitory GABA fibers from the globus
pallidus ext to the subthalamic nucleus
17. Pathofysiologie: Basale ganglia circuit
• 5. Indirect excitatory glutaminergic fibres from
the subthalamic nucleus to the globus pallidus
int/substantia nigra pars reticulata
• 6. Basal ganglia inhibitory outflow via GABA
fibres from the globus pallidus int/substantia
nigra pars reticulata to specific thalamic sites
• 7. Thalamic excitatory fibres returinig to the
cortex
19. 4. Bewegingsstoornis
• Choreoathetosis
• Eerste tekenen: tics, gesaccadeerde
oogvolgbewegingen, tongimpersistentie,
verminderde diadochokinese en akathisia
• Verslikken, slik en spraakproblemen
• Beginnende chorea kan nog gemaskeerd
worden door willekeurige bewegingen
• Nadien rigiditeit, spasticiteit, dystonie en
bradykinesie
20. 5. Cognitieve stoornissen
• “Subcorticaal syndroom”
• Meestal geen afasie, amnesie of agnosie
• Voornamelijk executive dysfunctie
• Aandacht en werkgeheugen: sterk gedaald
• Verminderd leervermogen en geheugen:
opvallend voor patiënt en omgeving
• Verminderd reukvermogen
• Sterk verminderd ruimtelijk inzicht
• Tijdsperceptie gaat achteruit
23. Vergelijking met M.Parkinson
• Ze hebben beide subcorticale beschadiging
in de frontale-subcorticale circuits
• Bij PD geeft neuronaal verlies in de
substantia nigra pars compacta stoornissen
in de putaminal efferents welke vooral
projecteren naar de premotor gebieden in de
frontale cortex. Meer inhibitie om bewegingen
te beginnen dan veranderingen in cognitie of
persoonlijkheid
24. • Bij HD meer neuronaal verlies in de
nucleus caudatus dan in het putamen
• Hierdoor worden gedragsveranderingen
gelijkaardig dan bij trauma’s van de
prefrontale cortex gezien
• Voornamelijk beschadiging in de
ventromediale frontale lob geeft
veranderingen in cognitie en
persoonlijkheid
