3. Stroke Unit
• Organised inpatient (stroke unit) care for stroke (Review)
• This is a reprint of a Cochrane review,
• prepared and maintained by
• The Cochrane Collaboration and
• published in The Cochrane Library
• 2013, Issue 9
• http://www.thecochranelibrary.com
4. Cochrane review Main results
We included 28 trials, involving 5855 participants, comparing
stroke unit care with an alternative service.
More-organised care was consistently associated with improved
outcomes.
Twenty-one trials (3994 participants) compared stroke unit care
with care provided in general wards.
5. Cochrane review Main results
Stroke unit care showed reductions:
1/ in the odds of death recorded at final (median one year)
follow-up
(odds ratio (OR) 0.81, 95% Confidence Interval (CI) 0.69 to 0.94; P = 0.005)
2/ the odds of death or institutionalised care
(OR 0.78, 95% CI 0.68 to 0.89; P = 0.0003)
3/ the odds of death or dependency
(OR 0.79, 95% CI 0.68 to 0.90; P = 0.0007).
6. Cochrane review Main results
Sensitivity analyses indicated that the observed benefits
remained when the analysis was restricted to securely
randomised trials that used unequivocally blinded outcome
assessment with a fixed period of follow-up.
Outcomes were independent of patient age, sex, initial stroke
severity or stroke type, and appeared to be better in stroke units
based in a discrete ward.
There was no indication that organised stroke unit care resulted
in a longer hospital stay.
7. Cochrane review Main results
Authors’ conclusions
Stroke patients who receive organised inpatient care in a stroke
unit are more likely to be alive, independent, and living at home
one year after the stroke.
The benefits were most apparent in units based in a discrete
ward.
We observed no systematic increase in the length of inpatient
stay.
10. Ischemisch CVA met meetbare neurologische uitval
en functionele weerslag: NIHSS National Institutes of Health
Stroke Scale Adapted from: Goldstein LB, Samsa GP, Stroke 1997; 28:307
• 1a. Bewustzijn
• 1b. LOC vragen
• 1c. LOC bevelen
• 2. Oogmotiliteit
• 3. Visus
• 4. Craniele zenuwen
• 5. Kracht armen
• 6. Kracht benen
• 7. Ataxie thv ledematen
• 8. Sensibiliteit
• 9. Taal
• 10. Dysarthrie
• 11. Neglect ?
11. NIHSS: 1a Level Of Consciousness
• 0= Alert; keenly responsive
• 1= Not alert; but arousable by minor stimulation
• 2= Not alert; requires repeated stimulation to attend, or is
obtunded and requires strong or painful stimulation to make
movements (not stereotyped)
• 3= Responds only with reflex motor or autonomic effects or
totally unresponsive, flaccid, and areflexic
12. NIHSS: 1b LOC Questions
• Month? Age of patiënt?
• 0= Answers both questions correctly
• 1= Answers one question correctly
• 2= Answers neither question correctly
13. NIHSS: 1b LOC Commands
• The patiënt is asked to open and close the eyes and then to
grip and release the non-paretic hand
• 0= Performs both tasks correctly
• 1= Performs one task correctly
• 2= Performs neither task correctly
14. NIHSS: 2 Best Gaze:
• Only horizontal eye movements will be tested. Voluntary or
reflexive (oculocephalic) eye movements will be scored.
• 0= Normal
• 1= Partial gaze palsy; gaze is abnormal in one or both eyes,
but forced deviation or total gaze paresis is not present
• 2= Forced deviation; or total gaze paresis not overcome by
the oculocephalic maneuver
• Bv Isolated peripheral nerve paresis (III,IV or VI) score 1
15. NIHSS: 3 Visual
• Visual fields are tested
• 0= No visual loss
• 1= Partial hemianopsia
• 2= Complete hemianopsia
• 3= Bilateral hemianopsia(blind including cortical blindness)
• If there is unilateral blindness or enucleation, visual fields in
the remaining eye are scored
16. NIHSS: 4 Facial palsy
• Ask (or use pantomime to encourage) the patient to show
teeth or raise eyebrows and close eyes
• 0= Normal symmetrical movements
• 1= Minor paralysis (flattened nasolabial fold, asymmetry on smiling)
• 2= Partial paralysis (total or near-total paralysis of lower face)
• 3= Complete paralysis of one or both sides (absence of facial
movement in the upper and lower face)
17. NIHSS: 5 Motor Arm
• The limb is placed: extend the arm 90°or 45°Each limb is
tested and scored in turn, beginning with the non-paretic arm
• 0= No drift; limb holds for full 10 seconds
• 1= Drift; limb holds, but drifts down before 10 seconds; dus not hit bed
• 2= Some effort against gravity; limb cannot get to or remain,
drifts down to bed, but has some effort against gravity
• 3= No effort against gravity; limb falls
• 4= No movement
• UN= Untestable, bv amputation or joint fusion
18. NIHSS: 6 Motor Leg
• The limb is placed: hold the leg at 30°Each limb is tested
and scored in turn, beginning with the non-paretic leg
• 0= No drift; leg holds for full 5 seconds
• 1= Drift; leg falls by the end of the 5 seconds but dus not hit bed
• 2= Some effort against gravity; leg falls by the end of the 5
seconds, but has some effort against gravity
• 3= No effort against gravity; leg falls immediately
• 4= No movement
• UN= Untestable, bv amputation or joint fusion
19. NIHSS: 7 Limb Ataxia
• Finding evidence of unilateral cerebellar lesion. The finger-
nose-finger and heel-shin tests are performed on both sides
• 0= Absent
• 1= Present in one limb
• 2= Present in two limbs
• UN= Untestable, bv amputation or joint fusion
20. NIHSS: 8 Sensory
• Sensation or grimace to pinprick when tested, or withdrawal
from noxious stimulus in the obtunded or aphasic patient
• 0= Normal; no sensory loss
• 1= Mild to modarate sensory loss; patient feels pinprick is less
sharp or is dull on the affected side; or there is a loss of superficial pain,
but patient is aware of being touched.
• 2= Severe to total sensory loss; patient is not aware of being
touched in the face, arm or leg.
21. NIHSS: 9 Best Language
• Ask the patient to describe what is happening in the picture,
to name the items and read some sentences
• 0= No aphasia
• 1= Mild to moderate aphasia; some obvious loss of fluency or
facility of comprehension, without significant limitation
• 2= Severe aphasia; all communication is through fragmentary
expression
• 3= Mute, global aphasia; no usable speech or auditory
comprehension
22. NIHSS: 10 Dysarthrie
• Ask patient to read or repeat words. If the patient has severe
afasie rate the clarity of articulation os spontaneous speech
• 0= Normal
• 1= Mild to moderate dysarthria; patient slurs at least some words
and, at worst, can be understood with some difficulty
• 2= Severe dysarthria; patient’s speech is so slurred as to be
unintelligeble in the absence of or out of proportion to any dysphagia, or
is mute:anarthric
• UN= Intubated or other physical barrier
23. NIHSS 11 Extinction and Inattention
(formely Neglect)
Sufficient information to identify neglect may be obtained during
the prior testing
0= No abnormality
1= Visual, tactile, auditory, spatial, or personal inattention
or extenction to bilateral simultaneous stimulation in one of the sensory
modalities
2= Profound hemi-inattention or extinction to more than
one modality; does not recognize own hand or orients to only one side of
space
24. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Inclusiecriteria
Ischemisch CVA met meetbare neurologische uitval en functionele weerslag
Behandeling met tPA kan binnen de 4.5 u na het begin van de symptomen gestart
worden. Bij basilaristrombose met ernstige neurologische uitvalstekenen:
overweeg IVtPA tot 6u na onset (diagnose dient bevestigd ad hv. CT angio of MR
angio zo > 4.5u na onset).
CT toont geen bloeding
Informed consent bekomen van patiënt of verwant
25. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Informed consent bekomen van patiënt of verwant
14 % meer kans op gunstig herstel (per 7 patiënten 1 overlijden of ernstige
handicap minder).
3 % kans op overlijden door een bloeding, ten gevolge van de behandeling
Minder kans op overlijden door het infarct.
Totale kans op overlijden is hetzelfde, met of zonder trombolyse.
26. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Absolute contraindicaties
Gebruik van vitamine K-antagonisten en INR >1.7 of PT >15s
Gebruik van dabigatran en aPTT boven normale bovengrens óf laatste inname <4h
Gebruik van rivaroxaban en INR/PT boven normale bovengrens óf laatste inname <4h
Gebruik van heparine in de voorbije 48u en verlengde aPTT, gebruik van
therapeutische dosis heparine (eg LMW heparine 80 mg SC) in voorbije 12u (indien
LMW heparine met gift van 2x per dag) of 24u (indien product met 1 gift per dag, eg
Fraxodi)
Gekende bloedplaatjesdaling < 100 000/mm3
Majeure chirurgie of majeur trauma in de voorbije 14 dagen
Ooit intracraniële bloeding gehad
Arteriële punctie op niet comprimeerbare plaats of LP in de voorbije 7 dagen
27. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Relatieve contraindicaties
Systolische BD >185 mm Hg of diastolische BD >110 mm Hg en agressieve
therapie noodzakelijk om bloeddruk onder deze waarden te krijgen.
Nauwelijks invaliderende neurologische afwijkingen (geïsoleerde facialisparese,
geïsoleerde sensibiliteitsstoornis of geïsoleerde dysartrie, minimale zwakte)
Glucose < 50 mg/dL of > 400 mg/dL;
CVA of contusio cerebri in de voorbije 6 weken.
Recente TIA vormt geen contraindicatie (tenzij beeldvorming recent infarct toont).
Gastro-intestinale of urinaire bloeding in de voorbije 14 dagen
Recent acuut myocard infarct in de voorbije 3 weken (risico van tamponnade).
Bij simultaan hartinfarct en herseninfarct is tPA WEL toegelaten. Bij twijfel,
bespreek met cardioloog.
Epileptisch insult bij ontstaan van symptomen
Leeftijd < 18 jaar, bovengrens?
28. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Trombolyse – parameterregistratie
Opname op IZA/ Stroke unit:
Frequente controle van pols, BD, bewustzijn:
Van 0 tot 2 uur: iedere 15 min.
Van 2 tot 8 uur: iedere 30 min.
Van 8 tot 24 uur: ieder uur.
Bedrust en niets per os gedurende 24 uur.
Controle CT hersenen na 24 uur.
29. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Trombolyse – behandelprotocollen
Normaliseren van de bloeddruk vóór toediening IV tPA: ≤185/110mmHg
Indien bloeddruk systolisch ≥ 185mm Hg of diastolisch ≥110 mm (2 x gemeten):
Nicardipine (Rydene)
Contraindicatie: AMI
5 mg/u IV infusie, verhogen met 2.5 mg elke 5 minuten tot SBP <190 mmHg en
DBD <110, maximaal 15 mg/u; Indien BD niet onder controle binnen 30 minuten is
patient geen kandidaat tPA meer. Na bereiken van target BD, mag nicardipine
verlaagd worden naar 3 mg per uur.
Een arteriële lijn is NIET nodig voor nicardipine toediening.
30. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Alternatieven indien contraindicatie voor nicardipine (Rydene):
Labetalol (Trandate)
Contraindicaties: astma, hartfalen, bradycardie of belangrijke conductieblocks
Bolus 10 mg IV mag 2 maal herhaald worden met 20 minuten tussenpauze
Als Systolische BD ≥ 185 mm Hg of diastolische BD ≥110 mm Hg blijft ondanks 2
maal 10 mg IV is patiënt geen kandidaat voor IV tPA
Urapidil (Ebrantyl)
Bolus 10 mg IV mag 2 maal herhaald worden met 20 minuten tussenpauze.
Als Systolische BD ≥ 185 mm Hg of diastolische BD ≥110 mm Hg blijft ondanks 2
maal 10 mg IV is patiënt geen kandidaat voor IV tPA
31. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Beleid bij hypertensie tijdens en na infusie van tPA (>185/110mmHg)
CAVE: Een intracraniële bloeding kan zich presenteren met een plotse
bloeddrukstijging.
Bloeddrukmonitoring na start IV tPA:
0-2u: elke 15min
2-8u: elke 30 min
8-24u: elk uur
>185/110mmHg: Nicardipine (Rydene) 5 mg/h IV infusie met aanpassing met 2.5
mg/h elke 5 min tot een maximum van 15 mg/h. Bij bereiken van target BD,
nicardipine brengen naar 3 mg/u
Een arteriële lijn is niet nodig voor toediening nicardipine.
32. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Behandeling van anaphylaxis op het trombolyticum
Mild en transiënt orolinguaal angio-oedeem (in 5%), meestal contralateraal aan
ischemische hemisfeer: conservatief beleid
Ernstig angio-oedeem (vaker bij patiënten met ACE-inhibitor):
Phenergan 1 amp IM
Solu-Medrol 80mg IV
ev. Epinephrine 0.2 – 0.5mL van oplossing 1/1000
Overweeg intubatie ter protectie luchtweg
33. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Behandeling van bloeding als complicatie van trombolyse
Perifere bloeding:
Compressie, Stop IV tPA infusie, Indien nodig: bloedtransfusie
Intracraniële bloeding:
Klinische tekens:
significante deterioratie van de neurologische toestand (NIHSS neem toe met 2
punten of meer)
plotse bloeddrukstijging
hoofdpijn, braken, bewustzijnsindaling
Stop IV tPA infusie (indien infusie nog loopt)
Bloedname ( plaatjes, INR, aPTT, PT, fibrinogeen, kruisproef)
Urgente CT schedel
34. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Intracraniële bloeding:
Urgente CT schedel: indien ernstige bloeding:
Overleg neurochirurg
2-4 E Fresh Frozen Plasma (10-15 mL/kg) (1E/45min)
6 E thrombocyten (1E/20min)
Pas ev. hoeveelheid FFP en trombocyten aan
(doel plaatjes > 150.000, fibrinogeen > 1g/L)
35. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
Behandeling bij te lage O²-satruatie
Zuurstoftoediening dient te worden gestart bij saturatie < 95%.
Behandeling bij temperatuursstijging
Systematische toediening van paracetamol bij een temperatuur vanaf 37.5°C in de
eerste 72u na opname (cfr QASC-studie).
Behandeling bij hyperglycemie
Actrapid-drip IV wordt gestart bij een glycemie boven 180 mg/dl (cfr QASC-studie)
QASC-studie Phipps MS, Desai RA, Wira C, Bravata DM. Epidemiology and outcomes of fever burden
among patients with acute ischemic stroke. Stroke 2011; 42:3357.
36. Ischaemisch CVA – iv trombolyse
DVT/PE preventie
Steunkousen ter preventie van DVT.
Ischemisch CVA: fraxiparine 0.4ml/d
Anti-epileptica
Er is geen indicatie voor de profylactische toediening van anti-epileptica.
Klinische aanvallen worden behandeld (met bv Keppra, Depakine of Lamictal).
Overweeg afbouw van therapie na 30 dagen; bij recidief insult is chronische
behandeling geïndiceerd.
37. Ischemisch CVA – Trombectomie
Protocol UZA
Indien patiënt voldoet aan criteria voor IV rtPA: Eerst IV rtPA (standaarddosis) te
starten in verwijzend centrum + nadien verwijzing voor endovasculaire therapie.
Indien contra-indicatie voor IV rtPA: Onmiddellijke verwijzing voor endovasculaire
therapie.
Mogelijk indicaties endovasculaire therapie:
Voor alle patiënten: goede premorbide status (mRS < 3) en levensverwachting (> 6
maanden).
38. Gemodificeerde Rankin scale
Score
0 Geen klachten
1
Niet invaliderende klachten, die geen beperking inhouden van de alledaagse
activiteiten
2
Geringe invaliditeit; patiënt kan niet alle vroegere activiteiten uitvoeren, maar is in
staat zichzelf te verzorgen
3
Matige invaliditeit: patiënt wordt duidelijk belemmerd in het dagelijks leven of is
niet meer volledig onafhankelijk
4
Matige tot ernstige invaliditeit: patiënt is aanzienlijk beperkt in zijn of haar
activiteiten of heeft verpleging nodig,echter niet ieder uur van de dag
5
Ernstige invaliditeit: patiënt is bedlegerig of rolstoelgebonden en heeft
voortdurend verpleegkundige hulp nodig,ieder uur van de dag
6 Dood
39. Ischemisch CVA – Trombectomie
Protocol UZ Leuven (in ontwikkeling)
CVA <4,5u, NIHSS >10, ≤85j (uitzondering: basilaristrombose <10u)
CT hersenen
IV rtPA
CT angio
Doorverwijzing UZLeuven voor trombectomie
Als contraindicatie voor IV rtPA: CT hersenen + CT angio -> trombectomie
40. Ischemisch CVA – Trombectomie
Anteriorcirculatie:
Recent neurologisch deficit < 4.5u EN klinisch beeld van ’large artery stroke’
(afwezigheid van een lacunair patroon, en NIHSS> 8) EN minstens één van de
volgende:
Contra-indicatie voor IV rtPA
Uitblijven van relevante klinische verbetering binnen de 30 min na start IV rtPA
Vermoeden cardiale emboolbron
OF
Recent neurologisch deficit < 4.5u EN klinisch beeld van ’large artery stroke’
(afwezigheid van een lacunair patroon, en NIHSS> 8) EN:
CT-angiografie: Proximale arteriële occlusie (extra- en/of intracranieel),
toegankelijke geoccludeerde arterie en afwezigheid van semi-recent infarcering
met verhoogd bloedingsrisico op CT
41. Ischemisch CVA – Trombectomie
Posteriorcirculatie:
Recent neurologisch deficit 8 uur
Recent neurologisch deficit > 8 en <24u EN afwezigheid
uitgebreid ingesteld infarct op MRI
42. Ischemisch CVA –
Behandeling zonder trombolyse
Secundaire preventie na ischemisch CVA
Antiaggregatie
Acute fase (<72u):
Aspirine 160 - 325mg/dag
Indien contraindicatie voor Aspirine of dwingende indicatie (stent): Clopidogrel
75 mg 1x/d
Indien patiënt voordien al Clopidogrel nam: niet switchen naar Aspirine
Secundaire preventie (>72u):
Voorkeur voor Clopidogrel 75mg (Plavix) of Aspirine-Dipyridamole 25/200mg
(Aggrenox) 2x/dag boven Aspirine 80mg.
43. Ischemisch CVA –
Behandeling zonder trombolyse
Anticoagulatie
TIA of klein CVA (<1/3 van vaatgebied) t.g.v. cardioemboligeen fenomeen:
LMWH in acute fase
Orale anticoagulantie (Marcoumar, Marevan, Sintrom) vanaf 24u
NOACs vanaf 48u
Groot CVA (>1/3 van vaatgebied): Aspirine, wacht 1-2w alvorens start
anticoagulatie
44. Ischemisch CVA –
Behandeling zonder trombolyse
Anticoagulatie
TIA of klein CVA (<1/3 van vaatgebied) t.g.v. cardioemboligeen fenomeen:
LMWH (bv Fraxiparine) in acute fase
1/ Profylactische behandeling 0,3 à 0,4cc
Lichte nierinsufficiëntie (Creatinineklaring> 50 ml/min): geen dosisaanpassing
Matige nierinsufficiëntie (Crcl > 30 en < 50 ml/min): individueel te bekijken,
indien hoog risico voor bloeding dosis met 25 à 33% verminderen
Ernstige nierinsufficiëntie (Crcl < 30 ml/min): dosis met 25 à 33% verminderen
2/ Curatieve behandeling: afhankelijk van het gewicht van de patiënt
Dosisaanpassing bij nierinsufficientie vergelijkbaar
Doch fraxiparine is tegenaangewezen bij ernstige nierinsufficiëntie
45. Ischemisch CVA –
Behandeling zonder trombolyse
Anticoagulatie
TIA of klein CVA (<1/3 van vaatgebied) t.g.v. cardioemboligeen fenomeen:
LMWH in acute fase
Orale anticoagulantie (Marcoumar, Marevan, Sintrom) vanaf 24u
NOACs vanaf 48u
Groot CVA (>1/3 van vaatgebied): Aspirine, wacht 1-2w alvorens start
anticoagulatie
46. 1. Turpie AG. Eur Heart J 2008; 2. Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009
Introduction of oral anticoagulation marked the beginning
of the first phase of anticoagulation care
1.0
The first oral anticoagulants
VKAs offered much-needed protection from thromboembolic events
However, VKAs are associated
with major limitations:1,2
• Narrow therapeutic window
• Variable and unpredictable
PK/PD
• Drug and food interactions
• Need for regular
anticoagulation monitoring
and dose adjustments
• Slow onset and offset of
action
BE/PRA-151736
47. 50 years later, NOACs revolutionized protection
from thromboembolic disease
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014; 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;
4. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 5. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013; 6. Ruff CT et al. Lancet 2013;
7. van Es N et al. Blood 2014
2.0 50 years later
NOACs address many of the limitations of traditional therapies
• In clinical trials, NOACs have
demonstrated favourable safety
and efficacy profiles vs warfarin1–5
• Meta-analysis of trial data shows:
− Reduced risk of stroke or SE,
major bleeding, and ICH in
SPAF6
− Similar efficacy and reduced
risk of major bleeding in acute
VTE treatment7
BE/PRA-151736
48. Meta-analysis of data from RE-LY®, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48
Ruff et al. Lancet 2013
NOAC innovation has led to improved outcomes in key
stroke endpoints vs VKA therapies in AF clinical trials
HAEMORRHAGIC
STROKE
51%
ALL-CAUSE
MORTALITY
10%
INTRACRANIAL
BLEEDING
52%
STROKE/SE
19%
MAJOR
BLEEDING
No significant
difference
14%
BE/PRA-151736
49.
50. Situaties waarbij heparine of vit K antagonisten te verkiezen zijn (ipv NOAC)
• Kunstkleppen thv het hart
• Zwangerschap (voorkeur voor LMW heparine)
• Nierinsufficientie
• Als er twijfel is over therapietrouw
• Voorgeschiedenis van gastro intestinale bloedingen
– Niet meer van toepassing bij specifiek antidotum
• Kostprijs
• Terugbetalingsvoorwaarden (enkel bij VKF,LE, DVT)
51. Ischemisch CVA –
Behandeling zonder trombolyse
Ischemisch CVA – Behandelprotocollen
Beleid bij hypertensie (>220/120mmHg)
Voorzichtige bloeddrukverlaging bij patiënten met een extreem hoge bloeddruk
(>220/120 mmHg) vastgesteld bij herhaalde metingen, bij patiënten met een
ernstig hartfalen, een aortadissectie of een hypertensieve encefalopathie. Een
plotse verlaging van de bloeddruk dient vermeden te worden.
Beleid bij te lage O²-satruatie
Zuurstoftoediening dient te worden gestart bij saturatie < 95%.
Statine
Start bij elke patiënt (onafhankelijk van cholesterolwaarde) Atorvastatine 80 mg in
de eerste 24 uur
52. Ischemisch CVA –
Behandeling zonder trombolyse
Beleid bij bij temperatuursstijging
Systematische toediening van paracetamol bij een temperatuur vanaf 37.5°C in de
eerste 72u na opname (cfr QASC-studie).
Beleid bij hyperglycemie
Actrapid-drip IV wordt gestart bij een glycemie boven 180 mg/dl (cfr QASC-studie).
Infuus
Cave intravasculaire volume depletie (vnl bij ouderen)
Geen glucose-houdende infusen bij acuut ischemisch CVA gezien risico op
toegenomen neuronale beschadiging /slechtere outcome.
53. Ischemisch CVA –
Behandeling zonder trombolyse
DVT/PE preventie
Steunkousen ter preventie van DVT.
Hemorrhagisch CVA: Bij geruststellende controle CT na 24 uur: fraxiparine
0.2ml/d.
Ischemisch CVA: fraxiparine 0.4ml/d
Anti-epileptica
Er is geen indicatie voor de profylactische toediening van anti-epileptica.
Klinische aanvallen worden behandeld (met bijvoorbeeld Keppra, Depakine of
Lamictal).
Overweeg afbouw van therapie na 30 dagen; bij recidief insult is chronische
behandeling geïndiceerd.
55. Protocol hemorrhagisch CVA
Diagnostiek
Urgente CT hersenen
Bloedname: standaard bloedname: COFO, electrolieten, ureum, creatinine,
glucose,
INR en APTT urgent bij patiënten onder heparine IV en orale anticoagulantia
.
Follow-up CT hersenen binnen 24-48 uur.
Een MR kan overwogen worden in de subacute fase dan wel na 4 weken ter
inschatting van een mogelijk onderliggend structureel letsel.
De indicatie hiervoor is minder strikt bij patiënten met hypertensie met een bloeding
op een typische plaats (basale ganglia, thalamus, pons, cerebellum)
56. Protocol hemorrhagisch CVA
Doorverwijzing naar neurochirurg
Indicaties chirurgische hematoomevacuatie (cfr STICH II-trial)
Infratentorieel:
>3 cm
Compressie hersenstam
Obstructieve hydrocefalie
Supratentorieel: individueel te bekijken.
57. Protocol hemorrhagisch CVA
Supratentorieel: individueel te bekijken.
PRO:
Recente onset
Volumineuze bloeding, < 1cm van oppervlakte
Progressieve deterioratie
Somnolent/stuporeus
Niet-dominante hemisfeer
CONTRA:
Alert/comateus
Gevorderde leeftijd/comorbiditeit
Ventrikeldoorbraak
58. Protocol hemorrhagisch CVA
Normaliseren van stollingswaarden
Hemorrhagisch CVA onder behandeling onder orale anticoagulantia
In functie van ernst:
1.Stopzetten van de inname van de coumarinederivaten
2. Toedienen van vitamine K: KONAKION® IV 10mg.
Na 24 uur dient de INR gecontroleerd te worden en bij waarde >1.8 dient wederom
10 mg Konakion gegeven te worden (dit te herhalen om de 24 uur tot normalisatie
van INR <1.8). Bij massieve bloedingen kan eventueel een controle om de 12 uur
overwogen worden.
59. Protocol hemorrhagisch CVA
INR 7.5 6 5 4 3.5 >1.8
50kg 3 3 3 3 3 2
70kg 4.5 4.5 4.5 4 3.5 3
90kg 5 5 5 5 4.5 4
100kg 5 5 5 5 4.5 4.5
3. Toedienen van stollingsfactoren (steeds IV):
A. of Protrombinecomplexconcentraat (PPSB ®), traag over 20 minuten per
dosis, dosering in functie van het lichaamsgewicht en de INR voor de start van
de therapie (het aantal flacons varieert tussen 1 en 5).
Totale hoeveelheid PPSB (aantal flacons) nodig voor correctie van de stolling voor
normalisatie tot INR 1.5:
INR 7.5 6 5 4 3.5 >1.8
50kg 3 3 3 3 3 2
70kg 4.5 4.5 4.5 4 3.5 3
90kg 5 5 5 5 4.5 4
100kg 5 5 5 5 4.5 4.5
60. Protocol hemorrhagisch CVA
3. Toedienen van stollingsfactoren (steeds IV):
Gewicht ml FFP Aantal eenheden FFP
50kg 750ml 3-4E
60kg 900ml 3.5-4.5E
70kg 1050ml 4-5E
80kg 1200ml 5-6E
90kg 1350ml 5.5-6.5E
100kg 1500ml 6-7.5E
B. of fresh frozen plasma 15ml/kg, indien geen PPSB voorradig is.
1 eenheid FFP = 200-250ml
61. Protocol hemorrhagisch CVA
Hemorrhagisch CVA onder ‘nieuwe generatie orale anticoagulantia’ NOAC
(Eliquis, Xarelto, Lixiana ,Pradaxa ).
Test voor mate van anticoagulatie (niet routinematig beschikbaar):
Trombine-inhibitor (dabigatran):gedilueerde trombine-tijd
Factor Xa-inhibitoren (rivaroxaban, apixaban, edoxaban): Xa-test
Significant anticoagulerend effect is uitgesloten als laatste inname >4u geleden
EN:
aPTT normaal (dabigatran)
PT/INR normaal (rivaroxaban/edoxaban)
!cave apixaban: specifieke Xa test nodig!
62. Protocol hemorrhagisch CVA
50kg: 3 flacons PPSB
75kg: 4 flacons PPSB
100kg: 5 flacons PPSB
Hemorrhagisch CVA onder ‘nieuwe generatie orale anticoagulantia’ NOAC
(Eliquis, Xarelto, Lixiana, Pradaxa, ).
•Correctie (zolang geen specifiek antidotum):
Actieve kool als <2u na laatste inname
PPSB 50E/kg (dus 1 flacon = 1000E/20kg) te overwegen
(specifieke evidentie rond gebruik en dosis ontbreekt, studies zijn lopende)
(Dialyse kan worden overwogen igv Dabigatran.)
Geen rol voor Fresh Frozen Plasma of vitamine K
63. Protocol hemorrhagisch CVA
Praxbind®: Idarucizumab Specifiek antidotum voor Pradaxa
A monoclonal mouse antibody was
developed with high
dabigatran binding affinity
Idarucizumab is the humanized Fab
fragment expressed directly in hamster
cells and produced in-house by BI
Fc region removed
• This is a structural
element and interacts
with the immune system
• Non-specific binding is
avoided by removal of the
Fc region
Fab region
• This is the part of
the antibody that
binds to dabigatran
64. Idarucizumab was designed as a specific reversal agent for
the anticoagulant activity of dabigatran
BE/PRA-151736
65. 1. Glund S et al. Lancet 2015; 2. Glund S et al. Thromb Haemost 2015; 3. Glund S et al. abstr. 344; presented at ASH 2014
Idarucizumab provided immediate, complete, and sustained
reversal of dabigatran anticoagulation in healthy volunteers
Dabigatran + placebo (n=9)
Dabigatran + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8)
Immediate, complete, and
sustained reversal1,2
• Mean clotting times were reversed to
baseline immediately after end of
idarucizumab infusion
• Reversal of dabigatran anticoagulation was
sustained over measurement period
• No procoagulant effects3
Normal upper reference limit (n=86)
Mean baseline (n=86)
–2
Time after end of infusion (h)
dTT(s)
70
65
60
55
50
45
40
35
30
0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 7260
End of idarucizumab
(5-min infusion)
i
IdaIdarucizumab also showed immediate,
complete, and sustained reversal in elderly
volunteers and those with renal impairment
sustained reversal in elderly
volunteers and those with renal impairment
BE/PRA-151736
66. Re-administration of dabigatran 24 hours after
idarucizumab fully restores anticoagulation
Idarucizumab reversed
dabigatran anticoagulation
24 hours later, dabigatran was
restarted (n=12)
Dabigatran anticoagulation
restored to levels similar to
baseline regardless of prior
use of idarucizumab
Time after end of infusion (hrs)
26242220181614121086420–2
dTT(s)
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
45–64 years, dabigatran etexilate 220 mg
+ Idarucizumab 5 g
Upper limit of normal
Mean baseline
Dabigatran
Idarucizumab
Idarucizumab effect does not
last >24 hours
Restart
dabigatran
67. Pollack C et al. N Engl J Med 2015;373:511–20
Patients were enrolled due to major bleeding events
and a variety of emergency procedures
Reason for surgery† N=39
Bone fractures 8
Acute cholecystitis 5
Acute renal insufficiency, catheter placement 4
Acute appendicitis 3
Joint/wound infection 3
Acute mesenteric ischaemia with sepsis 2
Abscess (suprapubic, scrotal) 2
Aortic dissection 1
Pericardial tamponade 1
Peritonitis 1
Group B
†Other reasons for surgery (one patient each) were: acute
deterioration of aortic valve, small bowel obstruction,
pneumothorax, probable perforation of the viscera, incarcerated
umbilical hernia, lumbar puncture, left leg gangrene, unstable
angina, ureteral obstruction, and hydronephrosis
Even patients with a very bad prognosis to begin
with (e.g. aortic dissection, peritonitis) were
enrolled in Group B
*’Other’ bleeding types: urogenital, epistaxis,
liver, aortic aneurism, and aortic dissection
Type of bleeding N=51
Intracranial 18
Trauma 9
Gastrointestinal 20
Other* 11
Group A
Of the 51 patients in Group A,
16 were haemodynamically unstable
with ongoing blood loss at study
entry
BE/PRA-151736
68. Interim analysis includes data for the first 90 patients
1. Pollack CV et al. N Engl J Med 2015
RE-VERSE AD™ interim results: immediate reversal of
dabigatran in patients with bleeding or requiring surgery
Administration of idarucizumab resulted in immediate reversal of
dabigatran, which was complete in all but one patient and sustained
over 12 hours in 90% of patients in Group A and 81% of patients in
Group B1
Secondary clinical endpoints confirmed the benefit of dabigatran reversal:
• Mean time to cessation of bleeding (as assessed by investigator) was less than
12 hours in Group A
• Normal intraoperative haemostasis achieved in 92% of patients (33/36) undergoing
procedures in Group B
Analysis of pooled data from groups A and B confirm these resultsi
RE-VERSE AD™ interim results show no safety concerns and
no evidence of prothrombotic or immunogenic effecti
BE/PRA-151736
69. DVT, deep vein thrombosis; MI, myocardial infarction; PE, pulmonary embolism
Pollack C et al. N Engl J Med 2015;373:511–20
Thrombotic events reported in five patients over a period of
90 days of follow-up
One early event (DVT + PE) 2 days after idarucizumab
administration
Four events 7–26 days after idarucizumab administration
• DVT: 7 days
• DVT + PE + left atrial thrombus: 9 days
• MI: 13 days
• Ischaemic stroke: 26 days
These events reflect the underlying thromboembolic potential of these
patients when not on anticoagulation therapy
None of these five patients was receiving any antithrombotic therapy
when the events occurred
BE/PRA-151736
70. 1. Heidbuchel H et al. Europace 2015
For life-threatening bleedings, follow the existing guidance for
NOACs (eg. EHRA Guidelines)
Consider
• For dabigatran-treated
patients, idarucizumab 5 g IV
(when available)
• PCC* 50 IU/kg;
+25 IU/kg if indicated
• aPCC* 50 U/kg;
max 200 U/kg/day
• (rFVIIa* 90 µg/kg)
Supportive measures
• Mechanical compression
• Endoscopic haemostasis if GI bleed
• Surgical haemostasis
• Fluid replacement (colloids if needed)
• RBC transfusion if needed
• FFP (as plasma expander)
• Platelet transfusion
(if platelet count ≤60×109/L)
Dabigatran-treated patients
• Idarucizumab 5 g IV
(when available)
• Maintain adequate diuresis
• Consider haemodialysis
+ +
Bleeding while using a NOAC
• Delay or discontinue next dose
• Reconsider concomitant
medication
Mild bleeding Moderate/severe bleeding Life-threatening bleeding
• Inquire about last NOAC intake
• Blood sample to determine CrCl, haemoglobin, white blood cells
• Inquire with lab re. possibility of rapid coagulation assessment
BE/PRA-151736
71. The dose is 5 g
• Two 50 ml vials equal one dose of Praxbind (2 x 2.5 g)
• Ready to use solution
• One dose for all patients (no dose adjustment in renally/hepatically impaired patients and elderly)
Administration
• Intravenous infusion
– Two consecutive intravenous infusions over 5 to 10 minutes each
OR
• Bolus injection
– Two consecutive intravenous bolus injections, as quickly as possible
Consider further support
• Praxbind can be used in conjunction with supportive measures as appropriate*
• Other antithrombotic therapy (e.g. low-molecular weight heparin) can be initiated immediately after
the administration of Praxbind
• Pradaxa can be restarted within 24 hours after administration of Praxbind, if the patient is clinically
stable and adequate hemostasis has been achieved.
*Supportive measures may include mechanical compression, surgical hemostasis, fluid replacement (colloids if needed), packed red
blood cells if needed, fresh frozen plasma (as plasma expander), platelet substitution
1. Praxbind Summary of Product Characteristics 2015.
How to administer the Pradaxa reversal agent1:
BE/PRA-151736
72. Anticoagulation can be resumed soon after administration
of idarucizumab
Allows protection against thrombotic risk to be resumed as soon as
the need for surgery or the bleeding event has been addressed
Dabigatran can be
re-started 24 hours after
administration of
idarucizumab if patient
is clinically stable and
adequate haemostasis
has been achieved
Any antithrombotic
treatment (e.g. heparin)
can be initiated at any
time after administration
of idarucizumab
BE/PRA-151736
73. Andexanet Alfa for the Reversal of
Factor Xa Inhibitor Activity
• Original Article N Engl J Med 2015
• Deborah M. Siegal, M.D., John T. Curnutte, M.D., Ph.D., Stuart J. Connolly, M.D., Genmin Lu, Ph.D., Pamela B. Conley, Ph.D., Brian L. Wiens,
Ph.D., Vandana S. Mathur, M.D., Janice Castillo, B.S., Michele D. Bronson, Ph.D., Janet M. Leeds, Ph.D., Florie A. Mar, Ph.D., Alex Gold, M.D.,
and Mark A. Crowther, M.D.
N Engl J Med 2015; 373:2413-2424December 17, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1510991
• Conclusions
• Andexanet reversed the anticoagulant activity of apixaban
and rivaroxaban in older healthy participants within minutes
after administration and for the duration of infusion, without
evidence of clinical toxic effects.
• No serious adverse or thrombotic events were reported.
74. Time Courses of Anti–Factor Xa Activity before and after
Administration of Andexanet.
75. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa
Inhibitor Activity: Results
Among the apixaban-treated participants, anti–factor Xa activity was reduced by
94% among those who received an andexanet bolus (24 participants), as
compared with 21% among those who received placebo (9 participants) (P<0.001),
and unbound apixaban concentration was reduced by 9.3 ng per milliliter versus
1.9 ng per milliliter (P<0.001); thrombin generation was fully restored in 100%
versus 11% of the participants (P<0.001) within 2 to 5 minutes. Among the
rivaroxaban-treated participants, anti–factor Xa activity was reduced by 92%
among those who received an andexanet bolus (27 participants), as compared with
18% among those who received placebo (14 participants) (P<0.001), and unbound
rivaroxaban concentration was reduced by 23.4 ng per milliliter versus 4.2 ng per
milliliter (P<0.001); thrombin generation was fully restored in 96% versus 7% of the
participants (P<0.001). These effects were sustained when andexanet was
administered as a bolus plus an infusion. In a subgroup of participants, transient
increases in levels of d-dimer and prothrombin fragments 1 and 2 were observed,
which resolved within 24 to 72 hours.
76. Protocol hemorrhagisch CVA
0.3ml = 2850 E 18mg protamine 0.3 amp
0.4ml = 3800 E 24mg protamine 0.5 amp
0.6ml = 5700 E 36mg protamine 0.75 amp
0.8ml = 7600 E 48mg protamine 1 amp
1ml = 9500 E 60mg protamine 1.2 amp
Hemorrhagisch CVA na recente sc injectie van therapeutische dosis heparine (<8u)
Protamine 1000 IU/ml (10mg/ml)(ampulles 5 ml):
•IV heparine (T1/2 2-4uur):
o1000 IU of 10 mg protamine neutraliseert 1000 IU heparine
(volledige en onmiddellijke neutralisatie).
•SC LMWH (T1/2 6-8 uur):
Enoxaparin (Clexane):
1000 IU of 10 mg protamine neutraliseert 10 mg enoxaparin (onvolledige neutralisatie 50-60%).
o(bv. 1 amp / 5000 iu / 50 mg traag IV toedienen)
Nadroparine (Fraxiparin):
6mg protamine neutraliseert 950E = 0.1ml nadroparin (Onvolledige neutralisatie)
78. Protocol hemorrhagisch CVA
Behandelprotocollen
Beleid bij hypertensie (>140/90mmHg) (cfr INTERACT II-trial)
Snelle correctie (<1u), aanhouden gedurende de eerste zeven dagen na ontstaan
van intracraniële bloeding.
Urapidil (Ebrantyl)
Nicardipine (Rydene)
Contraindicatie: AMI
5 mg/h IV infusie, verhogen met 2.5 mg elke 5 minuten tot maximaal 15
mg/u. Na bereiken van target BD, mag nicardipine verlaagd worden naar
3 mg per uur.
Een arteriële lijn is NIET nodig voor nicardipine toediening.
Labetalol (Trandate)
Contraindicaties: astma, hartfalen, bradycardie of belangrijke
conductieblocks
Progressieve overschakeling naar orale medicatie nadien.
79. Protocol hemorrhagisch CVA
Beleid bij temperatuursstijging
Systematische toediening van paracetamol bij een temperatuur vanaf 37.5°C in de
eerste 72u na opname (cfr QASC-studie).
Beleid bij hyperglycemie
Actrapid-drip IV wordt gestart bij een glycemie boven 180 mg/dl (cfr QASC-studie).
Beleid bij te lage O²-satruatie
Zuurstoftoediening dient te worden gestart bij saturatie < 95%.
80. Protocol hemorrhagisch CVA
DVT/PE preventie
Steunkousen ter preventie van DVT.
Bij geruststellende controle CT na 24 uur: fraxiparine 0.2-0.4ml/d.
Anti-epileptica
Er is geen indicatie voor de profylactische toediening van anti-epileptica.
Klinische aanvallen worden behandeld (met bv Keppra, Depakine of Lamictal).
Overweeg afbouw van therapie na 30 dagen; bij recidief insult is chronische
behandeling geïndiceerd.
81. Protocol hemorrhagisch CVA
Ontslagbeleid
Bloeddruk controle: Tensies onder 140 mmHg systolisch en 90 mmHg diastolisch
Antistolling en antiplaatjes: Risk en benefit wordt afgewogen bij elke patiënt
(leeftijd, locatie van de bloeding, andere intracerebrale bevindingen etc)
Alcohol: Overmatig alcohol gebruik dient vermeden te worden
Statine: Individuele afweging, in functie van vermoedelijke etiologie
VKAs were a major advance in the field, offering much-needed anticoagulation protection for more than 60 years
VKAs are effective drugs for thromboprophylaxis, reducing the risk of stroke and thromboembolism in patients with AF by two-thirds.1,2
However, the use of VKAs is limited by their narrow therapeutic window (2.0–3.0 INR), slow onset and offset of action, unpredictable pharmacokinetics and pharmacodynamics (influenced by drug–drug interactions, diet, and genetic factors), and the need for regular monitoring and dose adjustment.1,2
References
Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:155–65
Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009;63:630–41
In SPAF, NOACs significantly reduced stroke or SE events by 19% compared with warfarin (RR 0.81, 95% CI: 0.73–0.91; P<0.0001).6
In SPAF, NOACs significantly reduced ICH events by 52% compared with warfarin (RR 0.48, 95% CI: 0.39–0.59; P<0.0001).6
In SPAF, NOACS were also associated with a reduction in major bleeding compared with warfarin (RR 0.86, 95% CI: 0.73–1.00, P=0.06).6
In the treatment of acute VTE, NOACs were associated with a reduction in recurrent VTE, including VTE-related death, compared with VKA (RR 0.90, 95% CI: 0.77–1.06, P=0.21).7
In the treatment of acute VTE, NOACs significantly reduced the risk of major bleeding (RR 0.61, 95% CI: 0.45–0.83, P=0.002).7
References
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014;371:1464–5
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91
Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–92
Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–104
Ruff CT et al. Lancet 2013;383:955–62
van Es N et al. Blood 2014;124:1968–75
The NOACs were developed not only to advance patient care beyond what was possible with warfarin, but also to provide anticoagulation therapy options that are both safer and more convenient.
When we look at the collective data from all of the NOAC trials, we see a 19% reduction in total stroke and SE, and more than halving in the risk of haemorrhagic stroke. There was also a 10% reduction in all-cause mortality, and again a more than halving in the risk of any type of intracranial bleeding. These benefits of NOACs over warfarin are accompanied by no overall difference in the risk of major bleeding.
Ruff C et al. Lancet 2013;383:955–62
Data from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 145 healthy male volunteers.
Volunteers were pretreated with dabigatran followed by infusion of idarucizumab or placebo. The figure shows clotting times assessed by the dTT assay; dosing with dabigatran prolonged clotting times, as shown by the dark blue line on the graph.
Upon infusion of a dose of idarucizumab, we see immediate, complete, and sustained reversal of anticoagulation, as shown by the dramatic drop of the red line on the graph. Mean clotting times were reversed to baseline immediately after end of the injection and remained low for the duration of observation. This effect was consistent for both the 2 g and 4 g doses.
The same results were also demonstrated with a 5 g dose of idarucizumab in a second study involving middle-aged (age 45–64 years) and elderly (age 65–80 years) men and women, and in individuals with mild (CrCl 60–90 mL/min) and moderate (CrCl 30–60 mL/min) renal impairment.2
There were no reports of any serious adverse effects in any volunteers exposed to idarucizumab.
References
Glund S et al. Lancet 2015;doi: 10.1016/S0140-6736(15)60732-2
Glund S et al. Thromb Haemost 2015;113:943–51
Glund S et al. abstr. 344; presented at ASH, San Francisco CA, USA, 2014
The comparable number of patients with ICH and gastrointestinal (GI) bleeds in RE-VERSE AD™ reflects the enrolment criteria that only patients who require urgent reversal of anticoagulation due to a critical or overt bleeding event are to be enrolled.
Every ICH is life-threatening and, therefore, likely to be included in REVERSE AD™. In contrast, not every GI bleed is critical enough to warrant idarucizumab treatment. Most GI bleeds can mainly be managed with standard care and local intervention.
In conclusion, the results of RE-VERSE AD™ have so far confirmed that idarucizumab provides immediate and complete reversal of dabigatran anticoagulation in clinical practice.
In this cohort of elderly dabigatran-treated patients with multiple underlying illnesses who presented with life-threatening emergencies, administration of idarucizumab 5 g provided immediate and complete pharmacological reversal of anticoagulation as demonstrated by the dTT or ECT assays in up to 98% of patients.
The secondary clinical endpoints confirmed the effective reversal of anticoagulation, with normal intraoperative haemostasis reported in 92% of patients undergoing procedures and cessation of bleeding within an average of 12 hours for patients presenting with uncontrolled bleeds.
Assessment of cessation of bleeding was subjective and based upon factors that could be observed or measured by the investigator. Sometimes tests (e.g. CT scans or MRIs) were not repeated for several days.
Reference
Pollack CV et al. N Engl J Med 2015;373:511–20
In the absence of a control group, such events are difficult to distinguish from prothrombotic events that might be a direct result of stimulation of the coagulation cascade by the reversal agent. The absence of a temporal proximity between treatment and event (earliest event 48 hours after idarucizumab) and the fact that none of these patients were anticoagulated at the time of event makes prothrombotic effects very unlikely.
Reference
Pollack C et al. N Engl J Med 2015;373:511–20
The EHRA 2015 guidance on the management of bleeding in patients using NOACs includes the use of idarucizumab for patients using dabigatran and states that ‘In patients treated with dabigatran, idarucizumab is the preferred reversal agent when it becomes available’1.
Reference
Heidbuchel H et al. Europace 2015: doi:10.1093/europace/euv309
