amoxiclav vs azithromycin for children with bronchiectasis

1. Journal Reading
Amoxicillin–clavulanate versus
azithromycin for respiratory exacerbations
in children with bronchiectasis (BEST-2):
a multicentre, double-blind, noninferiority,
randomized controlled trial

2. Pendahuluan
• Bronkiektasis → dilatasi bronkus dengan batuk
produktif
• Eksaserbasi bronkiektasis → peningkatan batuk dan
volume sputum → mengganggu fungsi paru
• Penelitian-penelitian sebelumnya → jumlah
partisipan kecil, tidak menginklusikan anak, open
label

3. Pendahuluan (2)
• Penggunaan antibiotik → mikrobiologi
• Pada anak → sulit mengambil sputum → empiris
• The Australian and New Zealand guideline →
amoxicillin-clavulanate (oral)
• Amoxicillin-clavulanate → Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae, dan Moraxella
cattarhalis
• Membutuhkan dosis multiple dan menyebabkan
gangguan GIT → kepatuhan buruk

4. Pendahuluan (3)
• Azithromycin oral → alternative terapi lini pertama
• Waktu paruh panjang, well tolerated
• Penelitian sebelumnya → azithromycin tidak efektif
pada CAP
• Azithromycin masih digunakan pada kasus
bronkiektasis eksaserbasi akut anak
• Penelitian ini membandingkan oral azithromycin
dan oral amoxicillin-clavulanate dalam
menyembuhkan eksaserbasi selama 21 hari.

5. Pendahuluan (4)
• Penelitian ini membandingkan oral azithromycin
dan oral amoxicillin-clavulanate dalam
menyembuhkan eksaserbasi selama 21 hari.
• Efek intervensi pada durasi eksaserbasi, waktu
munculnya eksaserbasi berikutnya, fungsi paru,
QOL, inflamasi sistemik, resistensi antibiotic, efek
samping, prevalensi virus, Mycoplasma
pneumoniae, dan Chlamydiales spp saat
eksaserbasi

6. Metode: Desain Studi
• Parallel-group, double-dummy, double-blind,
placebo-controlled RCT di 4 rumah sakit di Australia
dan Selandia Baru, April 2012 – Agustus 2016
• Anak (usia 1-19 tahun) di 3 rumah sakit anak tersier
dan klinik pediatric dengan diagnosis bronkiektasis
(klinis dan CT scan) dalam 5 tahun, dan mengalami
setidaknya 2x eksaserbasi dalam 18 bulan.

7. Metode: Study Design
Eksklusi:
• Baru saja mengalami eksaserbasi (dyspnea, SpO2
<90% in air, atau dirawat) dalam 8 bulan terakhir
• Mengalami kistik fibrosis atau gangguan liver
• Alergi antibiotic β laktam atau makrolid
• Infeksi Pseudomonas aeruginosa dalam 4 bulan
terakhir atau infeksi mycobacteria non tuberculous
• Menerima pengobatan β laktam atau makrolid
dalam 3 minggu terakhir atau mnjalani pengobatan
kanker

8. Metode: Randomisasi dan masking
• Randomisasi berdasarkan lokasi, usia, dan
penyebab oleh ahli statistik dan apoteker
• Penentuan pengobatan disamarkan
• Antibiotik dan placebo dikemas ulang agar
bentuknya serupa.

9. Metode: Prosedur
• Anak dirandomisasi untuk menerima amoxicillin-
clavulanate (22.5 mg/kg 2x sehari) dan placebo
atau azithromycin (5mg/kg per hari) dan placebo
selama 21 hari.
• Bila dalam 21 hari tidak sembuh anak diberikan
amoxicillin-clavulanate.
• Anak difollow up selama 6 bulan setelah
eksaserbasi atau sampai eksaserbasi berikutnya
setelah menyelesaikan pengobatan studi.

10. Metode: Prosedur (2)
• Nasal swab dikumpulkan pada saat perekrutan
(baseline), sebelum memulai pengobatan (hari
pertama), dan setelah pengobatan selesai (hari ke
21) → kaldu skimmed milk tryptone glucose
glycerol → disimpan dalam suhu -80°C kemudian
dikultur dan dilakukan uji resistensi.
• Asam nukleat juga diekstraksi dari kaldu dengan
nasal swab lalu diuji untuk 16 virus traktus
respiratorius, M. pneumoniae dan Chlamydiales spp
dengan PCR

11. Metode: Prosedur (3)
• Spirometri dilakukan pada baseline, awal dan akhir
eksaserbasi pada anak yang dapat melakukan tes
ini dan FEV1% dicatat.
• Perawat melakukan follow up untuk
mengumpulkan data mengenai eksaserbasi,
caregiver juga diminta untuk menghubungi bila ada
eksaserbasi.
• Caregiver mencatat diari batuk dan efek samping

12. Metode: Prosedur (4)
• Eksaserbasi non severe: peningkatan frekuensi
batuk, batuk kering→berdahak, atau peningkatan
volume atau purulensi sputum minimal 3 hari
tanpa dyspnea, hipoksia (SpO2 <90% in air), atau
tidak perlu dirawat.
• Resolusi eksaserbasi: batuk kembali ke baseline
minimal 2 hari, disertai kesembuhan gejala lain

13. Metode: Outcome
• Outcome primer → proporsi anak dengan resolusi
eksaserbasi dalam 21 hari
• Outcome sekunder klinis→ jumlah rawat inap,
durasi eksaserbasi, waktu ke eksaserbasi
berikutnya, perubahan FEV1%, skor quality-of-life
cough-specified, dan efek samping pengobatan
• Outcome sekunder lab → perubahan jumlah WBC,
CRP, patogen bakteri, virus, dan atipikal.

14. Metode: Analisis Statistik
• Hipotesis non-inferior → Batas non-inferioritas →
perbedaan sebanyak 20% dan 80% eksaserbasi
sembuh pada kelompok amoxicillin-clavulanate.
• Jumlah sampel yang dibutuhkan: 170
• Analisis dengan intention to treat
• Regresi median →analisis durasi eksaserbasi dan
waktu ke eksaserbasi berikutnya
• Perbandingan skor quality-of-life cough-specified
dengan regresi linear

15. Hasil

16. Hasil (2)

17. Hasil (3)

18. Hasil (4)

19. Hasil (5)

20. Hasil (6)

21. Hasil (7)

22. Hasil (8)

23. Hasil (8)

24. Hasil (9)

25. Diskusi
• Azithromycin oral tidak inferior terhadap
amoxicillin-clavulanate dalam menyembuhkan
eksaserbasi non-severe bronkiektasis.
• Durasi eksaserbasi lebih singkat 4 hari pada
kelompok amoxicillin-clavulanate
• Tidak ditemukan perbedaan signifikan pada waktu
eksaserbasi berikutnya, FEV1% atau skor QOL,
namun resistensi lebih banyak terjadi pada
azithromycin

26. Diskusi (2)
• Mual dan diare → efek samping paling namun tidak
berbeda secara signifikan
• Kepatuhan lebih baik pada amoxicillin-clavulanate
sebanyak 10 poin, tidak signifikan
• Kedua antibiotic dapat ditoleransi, namun 9 anak
berhenti karena muntah
• Virus terdeteksi pada hampir setengah sampel,
pathogen atipikal jarang

27. Diskusi (3)
• Penelitian pertama yang membandingkan efikasi
antibiotic pada eksaserbasi bronkiektasis
• Pebelitian pertama yang membandingkan
amoxicillin-clavulanate dan azithromycin dengan
hipotesis non-inferior
• Amoxicillin-clavulanate → lini pertama berdasarkan
guideline Australia dan Selandia Baru dan guideline
Eropa

28. Diskusi (4)
• Waktu paruh azithromycin panjang → kepatuhan
berobat lebih baik
• Efektif terhadap S. pneumoniae, M. catarrhalis, dan
pathogen atipikal
• Amoxicillin-clavulanate lebih efektif terhadap H.
influenzae

29. Diskusi (5)
• Waktu untuk resolusi lebih panjang 4 hari pada
azithromycin → penting diperhatikan
• Penggunaan azithromycin yang sembarangan →
resistensi dan risiko kegagalan pengobatan

30. Diskusi (6)
Kekurangan
• Jumlah sampel pada kedua kelompok tidak sama
• Dosis optimal antibiotik untuk eksaserbasi
bronkiektasis tidak diketahui
• Waktu ke eksaserbasi berikutnya didasarkan pada
caregiver
• Hanya menginklusi anak yang tidak perlu rawat
inap sehingga tingkat resolusi baik
• Pengambilan sampel dari nasal swab

31. Kesimpulan
• Azythromycin oral tidak inferior terhadap
amoxicillin-clavulanate dalam mengobati
eksaserbasi bronkiektasis pada anak dengan margin
20%
• Kekurangan azithromycin: resolusi 4 hari lebih
panjang dan risiko resistensi makrolid
• Sebaiknya digunakan bila terdapat alergi penisilin
dan risiko kepatuhan berobat yang buruk
• Diperlukan RCT berikutnya untuk memvalidasi
penelitian ini