LIÊN KẾT TẾ BÀO

1. LIÊN KẾT TẾ BÀO
1 Mục tiêu
- Nêu được định nghĩa và phân loại liên kết tế bào
- Hiểu được cấu trúc và chức năng của liên kết nghẽn
- Hiểu được cấu trúc và chức năng của liên kết khe
- Hiểu được cấu trúc và chức năng của liên kết dính
2 Đại cương
- Liên kết tế bào là cấu trúc tồn tại bên trong mô của một số sinh vật đa bào,
cấu tạo gồm một phức hợp các protein và tạo sự gắn kết giữa 2 tế bào kề
cạnh hoặc giữa tế bào với chất nền ngoại bào.
- Liên kết tế bào nằm ở màng tế bào
- Một số liên kết có tính chất tạm thời (tế bào miễn dịch) hoặc ổn định (bạch
cầu hoạt động tại vị trí mô viêm)
- Một số liên kết ổn định giữa các tế bào được sử dụng để duy trì cấu trúc và
chức năng của tấm tế bào biểu mô
- Liên kết qua trung gian tế bào là 1 kiểu đặc biệt của liên kết tế bào giúp tạo
liên kết nhanh chóng giữa các tế bào với nhau
- Các tế bào thực vật có thể liên kết qua thành tế bào hoặc màng tế bào (cầu
liên bào)

2. 3 Liên kết nghẽn
- Liên kết nghẽn tạo ra một hàng
rào ngăn cách giữa tấm biểu mô và
khoảng không ngoại bào.
- Chức năng như một vành đai,
giới hạn sự khuếch tán chọn lọc với
nước, ion, phân tử hòa tan có trọng
lượng lớn cũng như sự di chuyển của
tế bào
- LKN cũng được xem như một
hàng rào ngăn cách giữa vùng đỉnh
và bề mặt bên đáy của màng tế bào
biểu mô.
- LKN là một hàng rào thấm
chọn lọc (tính bán thấm)
Sự vận chuyển vật chất qua biểu mô
qua liên kết nghẽn được kiểm soát bởi:
- Yếu tố kích thích ngoại bào
(Hormone)
- Tín hiệu nội bào thứ 2 (Ca+ và
cAMP)
- Các yếu tố khác (protein kinase A
và C)
Ví dụ: Sự di chuyển của tế bào bạch cầu từ mạch máu vào mô liên kết: Ban đầu
bạch cầu đi rất nhanh (4000 micromet/s), sau khi hoạt hóa đi chậm lại (4
micromet/s) => thụ thể bạch cầu liên kết thụ thể mô liên kết => kích thích tín hiệu
nội bào thứ 2: làm tăng nồng độ Ca+ => mở LKN.
- Cấu tạo phân tử của một liên kết nghẽn gồm 3 thành phần:
+ Claudin, Occludin (protein xuyên màng) : liên kết 2 màng cạnh nhau,
trong đó Claudin là protein chính của LKN
+ Bộ xương tế bào (siêu sợi actin thông qua spectrin)
+ ZO1, ZO2,ZO3 (protein ngoại vi màng – protein màng gắn lỏng lẻo ở mặt
trong hoặc ngoài tế bào): giúp liên kết Claudin và bộ xương tế bào

3. - Có hơn 20 loại protein gọi là Claudin.
- Claudin và Occludin đều có 4 trình tự
Protein xuyên màng.
- Mỗi phân tử Claudin chỉ chọn lọc duy
nhất cho một loại cation hoặc anion. Sự
chọn lọc này xảy ra khác nhau ở các biểu
mô khác nhau.
- Phần đuôi claudin nằm trong bào tương,
tương tác với 1 số protein bổ trợ (đáp ứng)
có vai trò như giá thể, chất trung gian gắn
kết với actin, truyền tín hiệu và tạo sự phân
ZO1, ZO2, ZO3 là những protein ngoại vi, chứa vùng tương tác –protein PDZ sẽ
tương tác với phần đuôi tận cùng C của claudin hay occludin.
Protein bổ trợ ZO sẽ gắn kết các protein xuyên màng với bộ xương tế bào, 1 số
protein bào tương như cingulin và GATPase
Trong đó:
- ZO2 và cingulin rất đặc hiệu cho liên kết nghẽn
- ZO1 có thể gặp ở liên kết dính (kết hợp với cadherin) và liên kết khe (kết
hợp với connexin)
Lưu ý: sự thiếu hụt ATP làm LKN yếu đi nhưng không gây ra sự hủy hoại
hàng rào chắn được tạo ra từ mặt đỉnh và phần bên đáy.

4. Một số vấn đề liên quan đến LKN:
- Bệnh tiêu chảy: Vi khuẩn Vibrio cholerae gây ra bệnh tiêu chảy bằng cách
tiết ra độc tố ZO làm nới lỏng LKN
- Nobel Y học 2005 – vi khuẩn HP (Helicobater pylori): truyền độc tố protein
vào trong tế bào biểu mô dạ dày gây phá vỡ LKN, làm gãy hàng rào bảo vệ
nằm dưới tế bào biểu mô => có thể gây ung thư dạ dày.
- Đột biến từng gen claudin riêng lẻ dẫn đến sự thiếu hụt chọn lọc khá cao ở
hàng rào biểu mô:
+ Claudin 16: giảm khả năng tái hấp thụ của thận với K.
+ Claudin 14: gây điếc do mất đi gradient ion ở tai.
4 Liên kết dính
- Liên kết neo và Desmosome đều là hai kiểu LKD, cùng sử dụng kiểu tương
tác đồng dạng của phân tử cadherin => dùng gắn kết các tế bào cùng một
loại mô với nhau.
- Khác biệt của LK neo và Desmosome là:
+ LK neo: gắn kết thông qua siêu sợi actin
+ Desmosome: gắn kết thông qua siêu sợi trung gian
Cadherin gồm:
- 5 vùng CAD ở ngoài bào
tường từ CAD1 đến CAD5 (từ
ngoài vào trong). Hai Cadherin
của hai tế bào gần nhau tương
tác theo kiểu đầu nối đầu (nối 2
CAD1 của chúng với nhau). 5
vùng CAD này của các
Cadherin giống nhau
- Phần ICS trong bào
tương giúp liên kết với bộ
xương tế bào thông qua các
protein bổ trợ. Phần ICS của
từng loại Cadherin thì khác
nhau, do đó chúng liên kết với
các protein bổ trợ khác nhau.

5. 4.1 Liên kết neo
- Là loại liên kết được tạo ra đầu tiên trong tấm biểu mô
- Hình dạng của tế bào phụ thuộc vào protein bào tương GTPase thuộc họ
Rho và protein kinase kết hợp với liên kết neo. Điều này kiểm soát sự kết
hợp và co thắt của siêu sợi actin bên trong.
- Khi ở dạng hoạt hóa, Cadherin được gắn với Ca2+. Ban đầu hai Cadherin
tiếp nối nhau qua CAD1 – CAD1, sau đó chúng trượt dần về phía nhau, gắn
kết và bổ sung theo chiều dọc cho nhau.
- Một liên kết neo về cơ bản gồm 3 thành phần:
+ Phân tử Caherin là protein xuyên màng
+ Hai phân tử bổ trợ chính là β-catenin và α-catenin, trong đó β-catenin gắn
kết trực tiếp với phần ICS của cadherin còn α-catenin gắn kết giữa β-catenin
và siêu sợi actin (thứ tự: cadherin - β-catenin - α-catenin – siêu sợi actin)
+ Siêu sợi actin

6. - Ngoài ra còn có 1 số thành phần khác như p120 (γ-1 catenin) gắn kết với
phần đuôi của cadherin và vinculin gắn kết với siêu sợi actin.
- Liên kết của Cadherin là liên kết đồng dạng
- Ngoài cadherin,
phân tử liên kết tế bào
thứ 2 là nectin cũng
được hiện diện ở liên
kết neo. Có 4 loại nectin
và 1 loại protein liên
quan giống nectin
(thành viên của siêu họ
Ig). Nectin có thể tạo
liên kết đồng dạng hoặc
dị dạng. Nectin cũng
liên quan trong việc gắn
kết với siêu sợi actin
bên trong nhưng chủ
yếu là để liên kết 2 tế
bào.
4.2 Desmosome
-Desmosome còn gọi là “thể liên kết”
(Desmo = liên kết, some = thể)
-Desmosome tạo ra một liên kết chắc
chắn giữa những tế bào biểu mô và
tế bào cơ với nhau:
+ Ở biểu mô, Desmosome có dạng
giống hình chiếc đĩa, là một “mối
hàn” giữa các tế bào biểu mô.
+ Desmosome trong cơ tim phức tạp
hơn do có pha trộn với liên kết neo.

7. Desmosome chủ yếu gồm 3 thành phần chính:
- Cadherin xuyên màng : hai họ protein thuộc cadherin là desmoglein và
desmocollin
- Tấm bào tương (plaque) : phức hợp các protein bổ trợ tập trung rất dày đặc
tạo thành một hình tròn dẹt khá lớn nằm ở mặt trong tế bào.
- Các siêu sợi trung gian mà cụ thể là Keratin.
- Tấm bào tương là phức hợp các protein bổ trợ nội bào gồm 3 protein chính:
+ Plakoglobin (còn được gọi là γ-catenin vì cấu trúc tương tự β-catenin):
liên kết với phần ICS của Desmoglein
+ Plakophillin: liên kết ICS của Desmocollin
+ Desmoplakin: nối gián tiếp thông qua Plakoglonin, Plakophilin hoặc trực
tiếp cadherin với siêu sợi trung gian
Liên kết Desmosome có độ bền cơ học cao

8. - Động vật có vú có 4 gen desmoglein và 3 gen desmocollin, mRNA
desmocollin cũng có những biến đổi ghép nối khác nhau
- Desmoglein 2, Desmocollin 2 được tìm thấy ở hầu hết Desmosome.
- Desmoglein 1 và Desmocollin 1 được tìm thấy ở trong các tầng tế bào phía
trên
- Desmoglein 3 tìm thấy trong các lớp tế bào đáy
Những bệnh liên quan đến liên kết Desmosome:
- Pemiphigus do bệnh nhân có kháng thể chống lại các Desmoglein (bệnh
phồng rộp tự miễn) => phá vỡ Desmosome biểu mô da => gây bỏng rộp
nghiêm trọng và rò rỉ dịch ra ngoài

9. - Đột biến gen plakoglobin gây tử vong ở người và chuột trong quá trình phát
sinh phôi do sự phá vỡ của tim
- Đột biến gen desmoplakin gây ra các khuyết tật ở da và tim
4.3 Hemidesmosome
- Lamina đáy (lá đáy) là một cấu trúc của da, bản chất là chất nền ngoại bào
bao gồm nhiều phân tử được tiết ra bởi các tế bào biểu mô nằm bên trên liên
kết chặt chẽ với nhau. Thành phần chủ yếu của Lamina đáy là Collagen 4,
laminin và hepara sulfate.
- Hemidesmosome là loại liên kết giữa tế bào (các siêu sợi trung gian trong tế
bào) và chất nền ngoại bào (lamina đáy)
- Hemidesmosome gồm 3 thành phần:
+ Hai loại protein xuyên màng là intergrin α6β4 sẻ liên kết với laminin-5
của lamina đáy. Ngoài ra còn có collagen loại XVII (BP180) – một loại
protein xuyên màng 3 lần cũng góp phần tạo liên kết.
+ Tấm bào tương có chứa protein hỗ trợ plectin giúp gắn kết intergrin α6β4,
BP180 với siêu sợi trung gian và BPAG1 (bóng nước pemiphigoid kháng
nguyên 1) giúp liên kết các siêu sợi trung gian.
+ Siêu sợi trung gian (Keratin)

10. Bệnh liên quan đến liên kết Hemidesmosome:
- Bệnh bóng nước Pemiphigoid do cơ thể tự sản xuất kháng thể tự miễn tấn
công các collagen loại XVII (BP180) => phá vỡ Hemidesmosome, làm
bong lớp màng đáy, gây bỏng rộp da và rò rỉ dịch ra ngoài.
- Một đột biến ở Plectin gây phồng rộp da và teo cơ khởi phát muộn.
5 Liên kết khe
- Liên kết khe là những cấu trúc dạng tấm có chữa những kênh xuyên màng
(giống những đường ống) để kết nối hai vùng bào tương của hai tế bào với
nhau.
- Một nửa cấu trúc của kênh ở mỗi màng tế bào được gọi là connexon.
- Một connexon được tạo ra bởi 6 tiểu phần protein xuyên màng dạng chuỗi
xoắn α gọi là connexin.
- LKK truyền tín hiệu theo kiểu synapse điện
- Tạo hiệu ứng cộng đồng (bào tương tế bào này có thành phần gì thì bào
tương tế bào kia cũng có thành phần đó và ngược lại)

11. - 6 connexin tạo ra một kênh có cấu trúc vòng tròn và một lỗ mở ở trung tâm.
Kênh này dài 10nm, đường kính 1,2nm và là một kênh ưa nước, cho phép
các phân tử ưa nước đi qua có kích thước lên đến 1kDa bao gồm: ion, tín
hiệu thông tin thứ 2, peptide nhỏ, các chất chuyển hóa. Tuy nhiên một vài
bằng chứng gần đây cho thấy connexon có thể mở cho một ít các phân tử ion
không đặc hiệu hoặc các phân tử hòa tan lớn như ATP đi qua.
- Liên kết khe được tạo từ các protein họ connexin (ít nhất 21 loại) => kênh
đồng dạng (hai connexin đối xứng cùng loại) hoặc không đồng dạng.
- Các kênh
đồng dạng cho
các phân tử đi qua
như nhau theo hai
chiều nhưng các
kênh không đồng
dạng lại cho phân
tử đi qua không
đối xứng.
Ví dụ: Liên kết
khe ở tế bào
thần kinh là
không đồng
dạng thế nên điện
thế hoạt động
(hoặc chất truyền
tín hiệu) chỉ đi
theo 1 hướng.

12. Cơ chế kiểm soát LKK phụ thuộc vào 2 yếu tố:
- Số lượng kênh
- Tình trạng các kênh đóng hay mở. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến đóng
hay mở các kênh connexon như: sự truyền điện thế, nồng độ H+(pH), nồng
độ Ca2+ ở bào tương và protein kinase, hormone, AMP vòng,...
+ Nồng độ Ca2+ hoặc H+ cao (pH thấp) => đóng kênh và ngược lại
+ Olamide (1 acid béo sản xuất bởi não) khóa LKK ở tế bào thần kinh =>
chứng buồn ngủ ở động vật
+ Rượu, chất gây mê tổng quát => đóng kênh thuận nghịch (nhưng không
đặc hiệu cho LKK)
Do đó, LKK có 2 chức năng:
- Trao đổi chất
- Truyền tín hiệu (đáp ứng những thay đổi về mặt điện tích trên những tế bào
mà chúng nối kết)
Hầu hết tế bào ở sinh vật đa bào truyền tin với nhau thông qua LKK: tế bào
biểu mô da, tuyến ngoại tiết, nội tiết, ống tiêu hóa, ống tiết niệu – thận, cơ trơn, cơ
tim, xương, một vài tế bào thần kinh và thần kinh đệm.
Loại liên kết Phân tử mục tiêu Protein xuyên màng gắn kết Protein nội bào Bộ xương tế bào Bệnh
Occludin Occludin
Claudin Claudin
Liên kết khe Connexin Connexin ZO1, debrin Siêu sợi actin
E-Cadherin E-Cadherin
Nectin Nectin
Desmoglein Desmoglein Plakoglobin, Desmoplakin
Desmocollin Desmocollin Plakophillin, Desmoplakin
Integrin α6β4
Collagen loại XVII (BP180)
Liên kết giữa các tế bào với chất nền ngoại bào
Liên kết giữa các tế bào với tế bào
Liên thông giữa các tế bào
Ngăn cách giữa tấm biểu mô và khoảng không ngoại bào
Hemidesmosome Laminin 5 Plectin, BPAG1 (bóng nước pemiphigoid kháng nguyên 1) Siêu sợi trung gian Pemiphigoid, phồng rộp và teo cơ khởi phát muộn
Desmosome Siêu sợi trung gian
Tiêu chảy, HP, điếc, giảm hấp thụ K
α catenin, β catenin, p120 (γ-1 catenin), vinculin, plakogoblin
Liên kết neo Siêu sợi trung gian
Pemiphigus, tử vong quá trình phát sinh phôi do sự phá vỡ cơ tim, khuyết tật da và tim
Liên kết nghẽn ZO1, ZO2, ZO3, cingulin, spectrin, GTPase Siêu sợi actin