Il modello della Leucemia mieloide Cronica: da
malattia incurabile alla procreazione di…figli e nipoti!
LMC: diagnosi
La g...
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI
La LMC rappresenta il 15% delle leucosi
dell’adulto, con incidenza di 1-1.5
cas...
A TRIPHASIC DISEASE
CHRONIC PHASE
ACCELERATED
PHASE
BLASTIC
PHASE
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE
Fase cronica
Nel 30% dei casi la diagnosi è casuale, in assenza di
sintomatolog...
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE
Fase cronica: 4-6 anni
Leucocitosi: 20 - 100.000/l nei casi a diagnosi
occasio...
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI
Sospettata per leucocitosi con neutrofilia
(soprattutto se GB > 20.000 /l).
All’esame...
FISH e citogenetica LMC
Esami ematologici
• Standard
– Esame dello striscio di sangue periferico
– Aspirato midollare (puntato) per morfologia,
ci...
Scopo della terapia
1- remissione ematologica
normalizzazione emocromo, scomparsa segni
e sintomi
2- remissione citogeneti...
1953 1964 1975 1983 20051865
Arsenic
NoTherapy
Spleen irradiation
Hydroxyurea
Interferon alpha
1903 1999
Nilotinib, Dasati...
Terapia LMC: i “magnifici 5” TKI
• I generazione
– Imatinib
• II generazione
– Dasatinib
– Nilotinib
– Bosutinib
Imatinib
...
CHT (104) IFN (218)
ICSG on CML - PROT. IFN/CML:
Survival IFN vs CHT
Years
Survival(%)
• p=0.002
0
10
20
30
40
50
60
70
80...
IRIS 8 year results
Overall Survival : Imatinib Arm
Overall survival
at 8 years is 85% (93%
considering only CML-related
d...
Mean value
observed at diagnosis
Complete Hematologic
Response
Complete Cytogenetic
Response
Major Mol Response
100%
10%
1...
Ph
Ph
Ph Ph
Ph
Imatinib 2nd-gen TKI
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+
Ph...
Gestione del paziente con LMC
• Il trattamento dei pazienti affetti da LMC richiede un costante
monitoraggio della rispost...
Raccomandazioni ELN 2013
M Baccarani et al, Blood 2013
LMC oggi: le scelte terapeutiche
Possibilita' di “personalizzare” la terapia
Obiettivo da raggiungere non univoco
• Eta’ e...
Projection of CML Prevalence Up to 2050
Assumptions: Population: 500 Mill., mortality: 2% per year,
Incidence increasing b...
Numero previsto di pazienti
con LMC in Italia nei prossimi
anni:
30.000
GIMEMA CML WP AGE
DISTRIBUTION
AGE 2002-2007 (N 600)
<20 1%
21-30 6%
31-40 19%
41-50 22%
51-60 22%
61-70 19%
<70 11%
MEDIA...
Esposizione Materna a TKI
Imatinib- 234 gravidanze (alcune gemellari o piu’ di
una gravidanza per paziente). Esposizione a...
TKI nella paternita’
Imatinib- 150 casi segnalati (alcuni
multipli/gemellari). 2 con problemi
Nilotinib- 37 casi, 1 con ma...
Suggerimenti per pianificare una gravidanza
Pre-concepimento • Preferibilmente 24 months MMR/CMR
• Escludere cause piu’ co...
Rachele 13 dicembre 2012
Gabriele 22.10.2010
Nicole aprile 2011
Maxim aprile 2012
?... Aprile 2014
Abruzzese E. Il modello della Leucemia Mieloide Cronica: da malattia incurabile alla procreazione di... figli e nipoti! AS...
Abruzzese E. Il modello della Leucemia Mieloide Cronica: da malattia incurabile alla procreazione di... figli e nipoti! AS...
Abruzzese E. Il modello della Leucemia Mieloide Cronica: da malattia incurabile alla procreazione di... figli e nipoti! AS...
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Abruzzese E. Il modello della Leucemia Mieloide Cronica: da malattia incurabile alla procreazione di... figli e nipoti! ASMaD 2014

914 views

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
1 Like
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
914
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
3
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
1
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Abruzzese E. Il modello della Leucemia Mieloide Cronica: da malattia incurabile alla procreazione di... figli e nipoti! ASMaD 2014

  1. 1. Il modello della Leucemia mieloide Cronica: da malattia incurabile alla procreazione di…figli e nipoti! LMC: diagnosi La genetica all’origine della malattia La terapia mirata: i TKI Gli obiettivi della terapia La procreazione E. Abruzzese, Ematologia Ospedale S. Eugenio Universita’Tor Vergata
  2. 2. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI La LMC rappresenta il 15% delle leucosi dell’adulto, con incidenza di 1-1.5 casi/100000/anno (circa 50-60 nuovi casi diagnosticati per anno a Roma). Più frequente nel sesso maschile, incidenza maggiore nel IV e V decennio. La storia naturale della malattia consta di 3 fasi: FASE CRONICA FASE ACCELERATA CRISI BLASTICA
  3. 3. A TRIPHASIC DISEASE CHRONIC PHASE ACCELERATED PHASE BLASTIC PHASE
  4. 4. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase cronica Nel 30% dei casi la diagnosi è casuale, in assenza di sintomatologia. I sintomi in fase cronica dipendono dall’espansione della massa granulocitaria e piastrinica e dalle dimensioni della milza: astenia, tensione, disturbi digestivi o dolori addominali, disturbi visivi ed uditivi da occlusione vasi retinici e cerebrali per iperleucocitosi/piastrinosi. L’iperuricemia può provocare artralgie, coliche renali. La splenomegalia è presente nell’80% dei casi, epatomegalia nel 15% dei casi.
  5. 5. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase cronica: 4-6 anni Leucocitosi: 20 - 100.000/l nei casi a diagnosi occasionale, 100 - >400.000 nei casi sintomatici, con neutrofilia; frequente basofilia e costante presenza di precursori granulocitari (promielociti – metamielociti, blasti 1 – 5%). Frequente piastrinosi moderata (400.000 – 1.000.000/ l), raramente iperpiastrinosi (> 1.000.000/ l). Eritrociti nella norma o lieve anemia.
  6. 6. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI Sospettata per leucocitosi con neutrofilia (soprattutto se GB > 20.000 /l). All’esame dello srtriscio di sangue periferico cartteristica la presenza di cellule immature circolanti (mieloblasti, metamielociti), spesso aumento di eosinofili, monociti, basofili,  piastrinosi (30%). Talora Hb<10g/dL. -Fosfatasi alcalina leucocitaria ridotta -Elevati: uricemia, LDH, vitamina B12
  7. 7. FISH e citogenetica LMC
  8. 8. Esami ematologici • Standard – Esame dello striscio di sangue periferico – Aspirato midollare (puntato) per morfologia, citogenetica/FISH – Biologia molecolare: PCR/RQ-PCR per caratterizzazione del trascritto e valutazione quantitativa BCRABL – Classe di rischio Sokal/Hashford • Investigazionali – Studi molecolari (gene profiling, m-RNA...) Controlli periodici/mirati - Emocromo, citogenetica, FISH sangue periferico, biologia molecolare Q-PCR - Studio mutazionale - Dosaggio plasmatico di farmaco
  9. 9. Scopo della terapia 1- remissione ematologica normalizzazione emocromo, scomparsa segni e sintomi 2- remissione citogenetica assenza del cromosoma Ph all’esame del cariotipo o % cellule con fusione FISH<3% 3-remissione molecolare a- maggiore – quantita’ trascritto <0.1% b- completa – trascritto non rilevabile
  10. 10. 1953 1964 1975 1983 20051865 Arsenic NoTherapy Spleen irradiation Hydroxyurea Interferon alpha 1903 1999 Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib Imatinib Palliative Therapy Curative Therapy Busulfan Historic Development of CML Therapy Stem cell transplantation Ponatinib 2011
  11. 11. Terapia LMC: i “magnifici 5” TKI • I generazione – Imatinib • II generazione – Dasatinib – Nilotinib – Bosutinib Imatinib Dasatinib • III generazione - Ponatinib Ponatinib N CN HN Cl Cl O O ON N Bosutinib
  12. 12. CHT (104) IFN (218) ICSG on CML - PROT. IFN/CML: Survival IFN vs CHT Years Survival(%) • p=0.002 0 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90 0 1 2 3 4 5 6 7 98 5 year: 63% vs 48%
  13. 13. IRIS 8 year results Overall Survival : Imatinib Arm Overall survival at 8 years is 85% (93% considering only CML-related deaths) Survival: deaths associated with CML Overall Survival %WithoutEvent 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Months Since Randomization 0 12 24 36 48 60 72 84 96 ASH 2010
  14. 14. Mean value observed at diagnosis Complete Hematologic Response Complete Cytogenetic Response Major Mol Response 100% 10% 1% 0,1% 0,01% 0,001% 0,0001% BCR-ABL% (accordingtotheInternationalScale) 1013 1012 1011 1010 109 108 107 106 105 102 10 0 Numberofleukemiccells The BCR-ABL transcript % parallels the number of leukemic cells Complete Molecular Response (undetectable BCR-ABL by nested RT PCR)
  15. 15. Ph Ph Ph Ph Ph Imatinib 2nd-gen TKI Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Kinetics of response with imatinib or 2nd-gen TKI Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ BCR-ABL% Ph+Ph+ Ph+Ph+Ph+ Ph+Ph+Ph+ Ph+ Ph+ Years 1 2 3 4 5 100 10 1 0,1 0,01 ,001
  16. 16. Gestione del paziente con LMC • Il trattamento dei pazienti affetti da LMC richiede un costante monitoraggio della risposta terapeutica • Alla diagnosi il primo obiettivo e' quello di iniziare il trattamento in modo da raggiungere specifici livelli di risposta, classicamente: – 1- ematologica – 2- citogenetica – 3- molecolare • M. Baccarani e panel ELN per la prima volta hanno introdotto una definizione dei tempi per il conseguimento questi tre livelli di risposta (2006-2009)
  17. 17. Raccomandazioni ELN 2013 M Baccarani et al, Blood 2013
  18. 18. LMC oggi: le scelte terapeutiche Possibilita' di “personalizzare” la terapia Obiettivo da raggiungere non univoco • Eta’ e performance status • Fase della malattia • Status mutazionale • Compliance paziente • Risposta completa ematologica, citogenetica e risposta molecolare maggiore • Durata della vita e qualita' di vita rapportabili a quelle della popolazione di pari eta‘ • Possibilita' di procreazione • 100% sopravvivenza, assenza di progressione di malattia
  19. 19. Projection of CML Prevalence Up to 2050 Assumptions: Population: 500 Mill., mortality: 2% per year, Incidence increasing by about 0.01/100.000 per year 20%-25% increase per year in projected prevalence
  20. 20. Numero previsto di pazienti con LMC in Italia nei prossimi anni: 30.000
  21. 21. GIMEMA CML WP AGE DISTRIBUTION AGE 2002-2007 (N 600) <20 1% 21-30 6% 31-40 19% 41-50 22% 51-60 22% 61-70 19% <70 11% MEDIA N 52 Courtesy of G. Rosti 48%
  22. 22. Esposizione Materna a TKI Imatinib- 234 gravidanze (alcune gemellari o piu’ di una gravidanza per paziente). Esposizione al farmaco (per trimestre) e outcome è noto per 196 casi (83%); di queste gravidanze portate avanti 10% anomalie (tutte in pazienti esposte durante organogenesi e oltre in corso di gravidanza), 11% aborti spontanei. Nilotinib- 47 gravidanze, 1 con anomalie, non noti dettagli. Dasatinib- 21 gravidanze, 7 aborti (4 indotti, di cui uno 17a sett. per malformazioni in paziente che non aveva interrotto farmaco, 2 spontanei).
  23. 23. TKI nella paternita’ Imatinib- 150 casi segnalati (alcuni multipli/gemellari). 2 con problemi Nilotinib- 37 casi, 1 con malformzazioni (aborto terapeutico) Dasatinib- 9 casi, non problemi per 7 (2 non noto) Bosutinib- 4 casi, nessun problema (1 non esposto- criopreservazione e fecondazione assistita) NB: il processo di formazione degli spermatozoi richiede 72 giorni
  24. 24. Suggerimenti per pianificare una gravidanza Pre-concepimento • Preferibilmente 24 months MMR/CMR • Escludere cause piu’ comuni infertilita’- sterilita’ •Lavorare con un team che e’ in grado di gestire l’intero periodo (ematologo, ginecologo, neonatologo) Interruzione del farmaco pre-concepimento • 7- 10 giorni prima del ciclo (post ovulazione) Monitoraggio e terapia in corso di gravidanza • valutazione mensile RQ-PCR • Nessun trattamento se >MMR/CMR • IFN or IMA se necessari dopo il 4 mese Dopo il parto • Allattamento al seno: si colostro (3-5gg) •Nessuna ripresa della terapia e possibilita’ allattamento prolungato se >MMR
  25. 25. Rachele 13 dicembre 2012
  26. 26. Gabriele 22.10.2010
  27. 27. Nicole aprile 2011 Maxim aprile 2012
  28. 28. ?... Aprile 2014

×