4. Bagaimana sistem saraf pusat bekerja ?
• Sel saraf saling berkomunikasi menggunakan
neurotransmiter
• Neurotransmiter bekerja pada reseptornya
masing-masing menghasilkan efek
penghambatan atau pemicuan aktivitas saraf
pusat
• Berbagai gangguan sistem saraf (neurologik
atau psikiatrik) biasanya terjadi karena
ketidakseimbangan (kekurangan atau lelebihan)
neurotransmiter
8. Parkinson’s Disease
• PD sebuah gangguan degeneratif SSP yg kronis dan progresif
• Terjadi pada pria dan wanita usia 50-80 tahun
• Gejala: tremor otot, kekakuan otot, berkurangnya fungsi koordinasi,
gaya berjalan terseok-seok (diseret), perubahan postur,
bradykinesia, sialorrhoea (hipersalivasi), dementia
9. Etiolog
i
• Disebabkan oleh rusaknya atau perubahan degeneratif pd
substantia nigra yg menyebabkan rusak/matinya sel saraf yg
memproduksi dopamin kadar dopamin rendah
Clinical Pharmacology–9th Ed.(2003)
10. • Dua sistem yg berperan penting dlm pengaturan aktivitas motorik:
– corpus striatum neurotransmitter asetilkolin
– substantia nigra neurotransmitter dopamin
• PD ketdkseimbangan dopamine dan acetylcholine di otak
• Neurotransmitter lain yg menurun pada PD: GABA, Serotonin,
Norepinephrine Rang et al. Pharmacology – 5st Ed. (2003)
11. • Drug
• Oxidation of DA
• Age‐related
– atherosclerosis
– defect in protective
antioxidant
mechanisms
• Environmental
toxins or some
infections (grippe)
• A synthetic toxin N‐
methyl‐4‐phenyl
tetrahydropyridine
(MPTP)
• Genetic
predisposition
Factorscontributingtodegenerationof
nigrostrial DA-ergicneuronscausingPD
Essential ofMedical Pharmacology
–5stEd.(2003)
12. The cause of selective degeneration of
nigrostrial neurones in PD is multifactorial
• Drugs-induced parkinsonian syndromes
– DA receptor antagonists (e.g., antipsychotic
agents, phenothiazines) lead to the destruction
of the DA-ergic nigrostriatal neurons
• Oxidation of DA by MAO-B and aldehyde
dehydrogenase generate hydroxyl free radicals
(˙OH) in the presence of ferrous iron (basal ganglia
are rich in iron).
– Normally these radicals are quenched by
glutathione and other endogenous antioxidants.
14. • Age‐related
– in atherosclerosis
– defect in protective antioxidant mechanisms
• allows the free radicals to damage lipid membranes and DNA
resulting in neuronal degenerations.
• Genetic predisposition may contribute to high vulnerability of
substantia nigra neurons.
• Environmental toxins or some infections (grippe) may
accentuate these defects.
• A synthetic toxin N‐methyl‐4‐phenyl tetrahydropyridine
(MPTP), which occurs as a contaminant of some illicit drugs,
produces nigrostrial degenerations similar to PD.
15. Biosintesis dan degradasi norepinefrin:
jalur tirosin‐DOPA‐dopamin‐norefinefrin‐efinefrin
Tirosin
L-DOP
A
Dopamin
Norepinefrin
Tirosin-hidroksilase
Dopadekarboksilase
MAO
MAO COMT
COMT
Asam
homovanilat
Asamvanillin mandelat
Epinefrin COMT: catechol-o-metil transferase
MAO: monoamine oxidase
16. Pharmacological treatment
• The normally high concentration of DA in the basal
ganglia of the brain is reduced in PD
– pharmacologic attempts to restore DA-ergic activity
Dopaminergic agent
• Levodopa
• DA agonists D2 receptor stimulants
• Imbalance of dopamine and acetylcholine levels in the
brain
– to restore the normal balance of cholinergic and
dopaminergic
• anticholinergic drugs
17. The dopaminergic/cholinergic balance may be
restored by two mechanisms:
A. Enhancement of DA-ergic activity by drugs
which may:
– replenish neuronal DA by supplying levodopa, which
is its natural precursor; administration of DA itself is
ineffective as it does not cross the BBB;
– act as DA agonists (bromocriptine, pergolide,
cabergoline, pramipexole, ropinirole);
– prolong the action of DA through selective inhibition of
its metabolism (selegiline inhibits selectively only
MAO-B in the CNS);
– release DA from stores and inhibit reuptake
(amantadine).
20. Basic &Clinical Pharmacology–10th Ed.(2007)
Levodopa and its metabolites cause significant adverse reactions by peripheral
actions, notably nausea, arrhythmia, and hypotension
decarboxylase inhibitors benserazide, carbidopa
21. Anticholinergic Agents
B. Reduces excessive cholinergic brain
activity
– blocking ACh receptors in the CNS, thereby
partially redressing the imbalance created by
decreased DA-ergic
• trihexyphenidyl
• biperiden
• triperiden
• atropine
• scopolamine
• benztropine
• diphenhydramine
Copyright 2007 Thomson Delmar Learning, a division of Thomson Learning Inc.All rights reserved.
22. Catechol-O-Methyltransferase Inhibitors
• Newest class of anti-Parkinson drug
agents
• Inhibit metabolism of DA the action of
levodopa is thus prolonged
• Example: Entacapone
• Treats clients with history of poor
response to levodopa
– Sustains dopaminergic levels
• Brain remains stimulated
23. Obat sedatif - hipnotik
• Sedatif = penenang (anxiolitik) mengurangi perasaan
cemas (anxietas) dan menenangkan, tanpa
mempengaruhi fungsi motorik dan mental
• Hipnotik = efek menidurkan
• Efek hipnotik dapat diperoleh dengan meningkatkan
dosis obat
Dosis meningkat
Efek
SSP
Koma
Anestesia
Hipnosis
Sedasi
Obat A
Obat B
24. Penjelasan
• Obat A : meningkatnya dosis meningkatkan efek
penekanan/depresi pada SSP bisa sampai
menimbulkan koma dan kematian
• Dijumpai pada obat-obat sedatif-hipnotik
generasi lama : barbiturat dan alkohol
• Obat B : peningkatan dosis sampai batas
tertentu tidak meningkatkan efek penekanan
SSP lebih aman
• Dijumpai pada obat-obat sedatif-hipnotik lebih
baru, yaitu golongan benzodiazepin lebih
banyak dipakai
25. Efek-efek yang bisa terjadi ?
• Sedasi
• Hipnosis terjadi jika dosis ditingkatkan
• Anestesia tercapai pada dosis lebih tinggi lagi
• Antikonvulsi (antikejang) penghambatan SSP dapat
mengurangi kejang
• Relaksasi otot
• Menekan pernafasan khususnya pada pasien dengan
gangguan pernafasan
• Menekan sistem kardiovaskuler pada pasien dengan
gangguan kardiovaskuler
27. Mekanisme aksinya ?
• Obat-obat golongan barbiturat dan benzodiazepin berikatan
dengan reseptor GABA
• GABA adalah suatu neurotransmiter inhibitor di otak
• Reseptor GABA adalah reseptor yang berupa kanal ion klorida
• Jika reseptor GABA diaktifkan oleh GABA kanal membuka
ion klorida mengalir hiperpolarisasi penghambatan impuls
saraf efek depresi SSP (calming effect)
28. • Benzodiazepine and barbiturate
– act as receptor GABA agonist
– modulate receptor response to GABA
– increases the activity of GABA in the brain
– increases calming effect and results in sleepiness, a
decrease in anxiety and relaxation of muscles
– As anticonvulsant, anxiolytic and sedative—hypnotic
activity
Note:
GABA is a neurotransmitter that acts as a natural
'nerve‐calming' agent induce sleepiness, reducing
anxiety and relaxing muscles.
30. Masalah dalam penggunaan
sedatif hipnotik
• Toleransi : farmakokinetik atau farmakodinamik
• Ketergantungan (dependency) : psikologis maupun
fisik
• Ketergantungan psikologis: keinginan menggunakan
obat tersebut secara terus-menerus karena
mendapatkan efek yang dianggap menyenangkan
(hilang kecemasan, tenang, euforia, dll)
• Ketergantungan fisik : terjadi perubahan fisiologis
yang membutuhkan penggunaan obat tersebut
secara terus-menerus, jika tidak akan terjadi
gejala putus obat (withdrawal syndrome)
31. Penggunaan secara klinis
• Pada gangguan kecemasan
• Insomnia (gangguan tidur)
• Penenang sebelum operasi
• Pengatasan epilepsi/kejang
32. Obat anestetik (umum dan lokal)
• Anestesia : pembiusan
• Digunakan pada operasi untuk mengurangi rasa
sakit pada pasien terhadap tindakan operasi
• Pada operasi besar (lama) dibutuhkan
anestesia umum (bius total)
• Pada operasi kecil (ringan) sering digunakan
anestesia lokal
33. Anestesi umum
• Diberikan secara inhalasi
atau intravena
• Umumnya diawali dengan
i.v., lalu dipelihara dengan
inhalasi (jika diperlukan)
• Anestetik inhalasi suatu
cairan volatil (mudah
menguap) contoh:
halotan, desfluran, enfluran,
isofluran, N2O
• Anestetik intravena
contoh: Na tiopenton,
ketamin, propofol
34. Anestesi lokal
• Bekerja dengan
memblokade secara
reversibel atas konduksi
sepanjang sel saraf
• Ada bermacam-macam
obat yang berbeda sifat
menentukan kecocokan
obat dalam cara
pemberian : topikal,
epidural, spinal, dll.
• Contoh: lignokain, bupivakain,
prilokain, benzokain prokain,
kokain
Pemberian anestesi lokal di punggung
36. Antidepresan
• Definisi : obat yang digunakan untuk mengatasi
depresi
• Depresi ?
• Gangguan mood (perasaan) yang ditandai dengan :
rasa sedih berlebihan, rasa bersalah, tidak
berguna, insomnia komplikasi terberat: bunuh
diri
• Patofisiologi: kekurangan neurotransmiter serotonin
dan norepinefrin
• Pengatasan ? meningkatkan ketersediaan
serotonin dan atau norepinefrin
37. Golongan obat antidepresan
• Anti depressan trisiklik dinamakan
demikian karena memiliki 3 cincin pada
struktur molekulnya
• Heterosiklik
• SSRI (selective serotonin re uptake
inhibitor)
• MAO (mono amin oksidase) inhibitor
38. Antidepresan trisiklik
• Bekerja dengan memblok reuptake NE dan
serotonin meningkatkan akumulasi senyawa
amina tsb di sinaps
• Bisa mempengaruhi system reseptor lain
maka bisa menyebabkan efek samping pada
sistim kolinergik, neurologik dan kardiovaskuler
efek samping umum : antikolinergik, sedatif,
dan hipotensi orthostatik, peningkatan BB, dll.
• Contohnya: amitriptilin, nortriptilin, imipramin,
desipramin, klomipramin, doksepin
39. Heterosiklik
• Merupakan generasi lebih baru dari AD
trisiklik
• Mekanismenya sama dengan AD trisiklik
• Efektivitasnya serupa dengan trisiklik,
hanya saja :
– Lebih cepat onsetnya
– Kurang sedatif dan efek otonom lain
– Kurang toksis
• Contoh : amoksapin, bupropion,
maprotilin, trazodon, venlafaksin
40. SSRI
• Menghambat secara selektif reuptake serotonin
• Efek samping sedatif dan antikolinergik relatif tidak ada
lebih aman daripada AD trisiklik
• Efikasinya setara dengan AD trisiklik
• Contoh : fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin
MAO inhibitor
• Bekerja menghambat kerja MAO-A mencegah
degradasi senyawa monoamin meningkatkan/
mengakumulasi NE dan serotonin
• Ada 2 MAO : MAO-Adan MAO-B MAO-A
mendegradasi NE dan serotonin, MAO-B mendegradasi
dopamin
• Contoh : fenelzin, tranilsipromin
41. Penggunaan secara klinis
• Depresi
• Panic disorder
• Obsessive compulsive
disorder
• Nyeri kronis
• Eating disorder
42. Antipsikotik/neuroleptik
• Gangguan psikosis ? gangguan jiwa (skizoprenia)
• Antipsikotik : obat yang digunakan untuk mengatasi
gangguan kejiwaan (skizoprenia)
• Gejala: halusinasi, delusi (waham), bicara ngelantur,
dll.
• Patofisiologi : kelebihan dopamin di mesocortis, dan
kekurangan dopamin di mesolimbik
• Pengatasan ? mengurangi dopamin di mesocortis
dan memacu pelepasan dopamin (memblok
serotonin) di mesolimbik
43. Obat antipsikotik
Antipsikotik Tipikal
• Generasi lama
• Memblok reseptor
Dopamin-2 (D2)
• Tidak selektif memblok
reseptor lain:
muskarinik, adrenergik
alfa
• Efek samping lebih
banyak:
– Antikolinergik
– Gejala ekstrapiramidal
Antipsikotik atipikal
• Generasi lebih baru
• Memblok reseptor
serotonin memacu
pelepasan dopamin
• Efek blokade dopamin
lebih rendah
• Efek samping
ekstrapiramidal lebih
ringan
44. Contoh obat antipsikotik
• Klorpromazin
• Tioridazin
• Mesoridazin
• Flufenazin
• Perfenazin
• Thiotixene
• Haloperidol
• Loxapin
• Molindon
Tipikal Atipikal
• Clozapin
• Risperidon
• Olanzapin
• Quetiapin
• Ziprasidon
Catatan:
Saat ini obat antipsikotik atipikal
menjadi obat lini pertama dalam tata
laksana terapi skizoprenia, karena
efek sampingnya lebih rendah
45. Antimuntah
• Domperidon
– A specific blocker of dopamine receptors
– It speeds gastrointestinal peristalsis, causes
prolactin release, and is used as antiemetic
– Year introduced: 1982
• Metoclopramide
– Dopamine antagonist
– 5‐HT3 receptor antagonists block serotonin
receptors
46. • 5‐HT3 receptor antagonists block serotonin
receptors in the central nervous system and
gastrointestinal tract
– Dolasetron
– Granisetron
– Ondansetron
– Tropisetron
– Palonosetron
– Mirtazapine
47. • Dimenhydrinate
– an over the counter (OTC) antiemetic
– used for the treatment of motion sickness
(nausea, vomitting, dizziness)
– an H(1) histamine receptor antagonist, but it
interacts either directly or indirectly with other
neurotransimitter systems, including those using
acetylcholine, serotonin, norepinephrine,
dopamine
– the acute effects euphoric sensations and
hallucinations potential abuse
48. • Prometazine
– antihistamine with sedative, antiemetic, and
anticholinergic effects
– a competitive histamine (H1) and alpha‐
adrenergic receptor antagonist
• Unlike other phenothiazine derivatives such as
chlorpromazine, promethazine has limited
effects at dopaminergic (D2) receptors.
• It produces antiemetic effects but is not useful
as an antipsychotic
49. • Antihistamines (H1 histamine receptor
antagonists) are effective in many conditions,
including motion sickness, morning sickness in
pregnancy, and to combat opioid nausea.
– Cyclizine
– Diphenhydramine
– Dimenhydrinate
– Doxylamine
– Meclizine
– Promethazine
50. Analgetik opiat
• Awalnya berasal dari tanaman
Papaver somniferum (poppy)
dipakai sejak ribuan tahun yang lalu
• Th 1803 untuk pertamakalinya
berhasil diisolasi senyawa murni dari
opium : morfin (Morpheus : dewa
mimpi Yunani)
• Selanjutnya banyak dilakukan
sintesis terhadap turunan morfin
• Morfin dan turunannya bekerja pada
reseptor opiat
Bunga poppy
morfin
51. Reseptor opiat
• Reseptor opiat merupakan tempat aksi senyawa
endogen : endorfin
• Reseptor opiat ada 3 tipe : mu, kappa, dan delta
• Reseptor opiat berada di SSP
• Jika diaktifkan akan terjadi berbagai efek sentral :
analgesia menurunkan persepsi nyeri dg cara
menyekat nyeri pada berbagai tingkat, terutama di otak
tengah dan medulla spinalis
• Selain itu juga beraksi lain seperti : euforia, sedasi,
penekanan pernafasan, penekanan batuk, miosis
(kontraksi pupil mata), mual muntah, konstipasi, dll.
53. Masalah pada penggunaan
senyawa opiat
• Toleransi
• Toleransi silang (Cross tolerance)
• Ketergantungan : fisik dan psikis
overdosis
54. Aksi obat pada SSP terbagi 2 katagori:
Aksi prasinaptik (presynaptic)
Aksi pascasinaptik (post-synaptic)
• Aksi Presinaptik mempengaruhi proses sintesis,
penyimpanan, metabolisme dan pelepasan
neurotransmiter
– Kokain memblokir reuptake dopamin
– Neostigmin memblokir degradasi asetilkolin
– MAOI menghambat degradasi dopamine dan norepinefrin
• Aksi Pascasinaptik mempengaruhi reseptor atau
kanal ion
– agonis atropin pada reseptor asetilkolin
– antagonis propanolol pada reseptor adrenergik
55. Referensi
• Clinical Pharmacology–9th Ed.(2003)
• Rang et al. Pharmacology – 5st Ed. (2003)
• Goodman&Gilman'sThePharmacologicBasisof
Therapeutics- 1
1thEd. (2006)
• The Priciples of Medical Pharmacology (1994)
• Basic&Clinical Pharmacology–10th Ed.(2007)
• www.medpharm‐sofia.eu
56. Cross tolerance
• is a phenomenon that occurs when someone who is
tolerant to the effects of a certain drug also develops
a tolerance to another drug.
• It often happens between two drugs with similar
functions or effects – for example, acting on the
same cell receptor or affecting the transmission of
certain neurotransmitters.
• A person who uses one drug can be tolerant to a
drug that has a completely different function.
• This phenomenon allows one to become tolerant to
a drug that they have never even used before.
57. • An example of cross tolerance is apparent in
the development of a high tolerance to the
stimulant amphetamine which can result in a
tolerance to methamphetamine because it is
also a stimulant and has a similar structure
chemically
58. • Sistem piramidal adalah suatu sistem pada SSP yg mengatur
pergerakan di bawah kendali traktus kortikospinal (piramidal),
sedangkan sistem ekstrapiramidal adalah sistem yg terpisah
dari sistem piramidal yg memegang peranan dalam
pengaturan gerakan yg disengaja (voluntary movement)
seperti refleks, postur tubuh, dan gerakan yang kompleks.
Sistem ekstrapiramidal merupakan jalur informasi motorik yg
dihantarkan dan disatukan ke tulang belakang.
• Reaksi ekstrapiramidal adalah sekelompok reaksi yg
ditimbulkan dari penggunaan jangka pendek atau jangka
panjang dari suatu pengobatan menggunakan antipsikotik.
Reaksi ini dihasilkan dari penghambatan reseptor
dopaminergik sentral.
59. • Manifestasi gejala ekstrapiramidal
– Acute dystonia
• kekakuan otot pada satu atau beberapa kelompok otot
(misal pada mata, mulut, tenggorokan, leher)
• Mucul setelah 1‐5 hari penggunaan obat
– Tardive dyskinesia
• gerakan yg terjadi tdk sengaja (involuntary spasme),
biasanya pada daerah mulut dan wajah, jari, dan sistem otot
tubuh yg lain
• Mucul setelah 3‐6 bulan penggunaan obat
• Pseudoparkinsonism, gejala:
– Akinesia penurunan kecepatan gerakan
– Tremor atau gemetar
– Rigidity/kekakuan otot
– Mucul setelah 72 hari penggunaan obat
60. Tentang delusi
• Delusi atau waham adalah suatu keyakinan
yang dipegang secara kuat namun tidak
akurat; keyakinan tsb masih terus dipegang
walaupun bukti menunjukkan hal tsb tdk
memiliki dasar realitas. Kepercayaan ini
bersifat patologis.
