Bioequivalenti e biosimilari
•Download as PPTX, PDF•
3 likes•3,823 views
Biopharmaceuticals: an overview of regulations, methods and problems
Recommended
More Related Content
What's hot
What's hot (20)
Viewers also liked
Viewers also liked (20)
Similar to Bioequivalenti e biosimilari
Similar to Bioequivalenti e biosimilari (20)
Bioequivalenti e biosimilari
- 1. BIOEQUIVALENTI & BIOSIMILARI: background e aspetti regolatori Dr. Luca Sprecacenere Master di Alta Formazione in Management & Marketing farmaceutico Roma, 22/02/2014
- 2. Biotech: Farmaco il cui principio attivo è rappresentato da una sostanza (proteina ad alto PM) prodotta naturalmente da un microorganismo o cellule animali (farmaco biologico, propriamente detto) oppure derivante da una sorgente biologica attraverso tecniche di DNA ricombinante (farmaci biotecnologici) RIF.: EMA/74562/2006 Rev.1 - Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medical products)- 22 oct 08 FARMACO BIOLOGICO/ BIOTECNOLOGICO
- 3. • FARMACI BIOLOGICI: emoderivati, immunoglobuline, vaccini tradizionali; • FARMACI BIOTECNOLOGICI: anticorpi monoclonali, vaccini ricombinanti I biotech costituiscono il 20% dei farmaci oggi in commercio e il 50% di quelli in sviluppo. In molti casi rappresentano l’unica opzione terapeutica per patologie quali alcune forme di tumore, malattie infiammatorie, autoimmuni, neurologiche e degenerative. Alti costi di ricerca e sviluppo – problemi di sostenibilità economica per SSN
- 4. Azione mirata e specifica (su recettori cellulari specifici) Migliore profilo di tollerabilità Personalizzazione della terapia
- 5. UNICITÀ DEL PRODOTTO BIOTECH: Eterogeneità di struttura Problemi di stabilità Presenza di impurezze
- 6. tradizionali FARM. TRAD. VS FARM.BIOTECH
- 7. IMMUNOGENICITA’ dei farmaci biotech: la capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo ADA – ”Anti Drug Antibody”: anticorpi anti farmaco L’immunogenicità degli agenti biologici dipende da vari fattori, tra cui: La qualità del composto (impurità, contaminanti) Processo di produzione Durata del trattamento Sede di somministrazione Tipo di paziente (condizioni immunitarie, profilo genetico)
- 10. FARMACI TRADIZIONALI FARMACI GENERICI/BIOEQUIVALENTI FARMACO BIOTECH FARMACI BIOSIMILARI SCADENZA DEL BREVETTO Minor prezzo
- 11. GENERICO VS BIOSIMILARE Caratteristiche vs originator Generico (bioequivalente)¹ Biosimilare² definizione bioequivalente simile caratterizzazione Stessa composizione quali- quantitativa sostanze attive Difficile per possibili differenze post trasduzionali, di cellula ospite e di processo Processo di produzione Sovrapponibile e controllato mediante sintesi chimica con uso di reagenti /processi standard Complesso, su organismi viventi e con processi diversi Purezza e stabilità del prodotto Alta e paragonabile Eterogenee con impurità suscettibili a fattori di produzione,ambientali e stoccaggio Effetti collaterali/ Immunogenicità Paragonabile (possibili effetti dovuti ad eccipienti diversi) Da valutare in maniera specifica 1. D.Lvo 219 Art.10; 2. 2. EMA/7837805/2011 Questions and Answers on biosimilar medicines 27set 2012
- 12. GENERICO VS BIOSIMILARE Rif.: Regolamento (CE) 726/2004 e redatte ai sensi della Direttiva 2003/63/CE (che modifica la Direttiva 2001/83/CE recante il codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) in conformità all’allegato I e nel formato standard CTD.
- 13. BIOEQUIVALENZA L’EMA definisce 2 farmaci bioequivalenti se contengono la stessa composizione quali- quantitativa di principio attivo e la loro biodisponibilità è compresa in un range predefinito (±20 %) di accettabilità dopo somministrazione di quantità equimolare.
- 14. BIOEQUIVALENZA SOSTITUIBILITÀ fra originator e generici compresi nelle cosiddette “liste di trasparenza” EQUIVALENZA TERAPEUTICA CONTENIMENTO COSTI PER SSN
- 15. BIOEQUIVALENTI: problemi aperti La bioequivalenza si basa solo su criteri farmacocinetici; non vengono richieste prove di equivalenza terapeutica Manca una caratterizzazione dei singoli farmaci e/o classi secondo l’indice terapeutico (NTDI: “narrow therapeutic index drugs”) La modalità di registrazione dei generici assicura la bioequivalenza fra prodotto “test” e prodotto “reference”, ma non dei diversi generici tra loro (“switching”); La distribuzione attraverso le farm. territoriali rende aleatorio ogni discorso di continuità terapeutica; Esiste un forte impatto sull’appropriatezza prescrittiva nell’uso cronico e/o nei pazienti “fragili” e poco complianti, come l’anziano e il politrattato (rif.:legge 221/12 aricolo 13 bis) ATTITUDINE CONSERVATIVA NELL’USO DEI FARMACI BIOEQUIVALENTI
- 16. QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOSIMILARE: problemi aperti
- 17. QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOTECH: tecnologie usate Il produttore di un farmaco biotech è l’ “owner “ del processo e conosce tutte le informazioni: Sequenza aminoacidica da replicare con tecnica del DNA ricombinante Cellula ospite utilizzata Vettore per la transfezione Solventi utilizzati nello specifico processo Specifiche metodiche di espansione delle linee cellulari Metodiche per eliminare specifici contaminanti dalla specifica produzione LA TECNICA DI PRODUZIONE DETERMINA L’IDENTITÀ DEL PRODOTTO ( “ THE PRODUCT IS THE PROCESS”) in quanto le modifiche di processo possono dar luogo a diversità in termini di efficacia, immunogenicità ed effetti collaterali
- 18. QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOSIMILARE: tecnologie usate Il produttore di un biosimilare, alla scadenza del brevetto, crea il proprio processo produttivo sulla base della conoscenza di alcune informazioni note del processo dell’originator, tra cui : La sequenza aminoacidica da replicare Cellula ospite utilizzata e quindi sviluppa un farmaco biotecnologico affermando che sia “altamente simile” ad un farmaco di riferimento che ha ottenuto AIC , attraverso uno specifico iter registrativo
- 19. QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOSIMILARE: linee guida EMA EMA- “Guideline on Similar Biological Medicinal Products” 2005
- 20. QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARI“SIMILARITY THROUGHOUT” “Comparability Exercise”= Valutazione farmaco biosimilare vs farmaco biotech (separatamente per ciascuna delle indicazioni) in termini di: Qualità Sicurezza e tollerabilità Efficacia Rif.: Donnarumma E.: “Approfondimenti su farm biotecnologici e biosimilari”- BIF XV(3): 128-129, 2008; EMA- “ Guideline on similar biological medicinal products” 30 oct.05;EMA/CHMP/BMWP/42832/2005
- 21. Dalle modifiche di processo ai BIOBETTER Le aziende produttrici di un farmaco biotech o di biosimilari possono decidere di apportare modifiche al processo produttivo del prodotto, durante lo sviluppo dello stesso o dopo aver ottenuto l’AIC al fine di: Migliorare il processo produttivo Aumentare la scala di produzione Migliorare la stabilità del prodotto Essere complianti a modifiche dei requisiti imposti dalle autorità regolatorie Sulla base del grado di differenza tra “originator” e tale prodotto (che se migliorato viene definito “BIOBETTER”), potrebbe essere necessario sottoporre il nuovo prodotto all’Iter approvativo completo
- 22. QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARILINEE GUIDA: cambio di processo
- 23. QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARISICUREZZA BIOSIMILARI “Risk Management Plan”- EU-RMP Profilo di sicurezza del farmaco Misure di gestione e minimizzazione del rischio Piano di farmacovigilanza Eventuali studi di sicurezza ed efficacia post- autorizzazione (PASS e PAES) Direttiva 2010/84/EU: farmaci biotech e biosimilari come “priorità” per le attività di farmacovigilanza su ADR
- 24. QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOSIMILARE: denominazione
- 25. QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARI BIOSIMILARE: sostiuibilità • AIFA e EMA concordano nel raccomandare cautela nell’effettuare lo “switch” tra farmaco biotec “originator” e biosimilare; • Solo il medico è in grado di valutare tale possibilità sulla base della singola situazione clinica e dell’informazioni disponibili sul farmaco biosimilare; • Per i pazienti di nuova diagnosi (“drug naive”) non vi sono motivi per cosigliare cautela: biosimilare non significa farmaco inferiore rispetto allo “originator”. Rif.: Donnarumma E.: “Approfondimenti su farm biotecnologici e biosimilari”- BIF XV(3): 128-129, 2008
- 26. QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARI BIOSIMILARE: considerazioni farmacoeconomiche Le procedure di prezzo e rimborso prevedono una negoziazione tra AIFA e produttore (Del. CIPE 1/2/2001) che porta ad una riduzione di prezzo del biosimilare rispetto all’originator: Accesso omogeneo a farmaci biotech a prezzi più sostenibili per il SSN Liberazione di risorse per ricerca-sviluppo di terapie più innovative La ricerca di farmaci a prezzi inferiori non può e non deve correre di pari passo con la ricerca di un compromesso con l’efficacia e la sicurezza delle molecole
- 27. Biosimilari di MAbs I biosimilari di anticorpi monoclonali presentano, rispetto a quelli attualmente in commercio, differenze significative, legate alla maggiore complessità strutturale.
- 29. Fonti bibliografiche http://www.biodrugsnews.net Atti del workshop nazionale: Farmaci biotecnologici e biosimilari, specialisti a confronto, IFO regina Elena 24/11/2008 K.M. Miiller et al. Quality assurance for biopharmaceuticals. Pharmaceutics Acta Helvetiae 71 (I996) 421-438 Farmaci e biosimilari: la rivoluzione del biotech, dalle eritropoietine agli anticorpi monoclonali in oncologia. AIOM 2013 Agenzia Italiana del Farmaco-Position Paper sui farmaci biosimilari- 28/5/2013 http://www.agenziadelfarmaco.gov.it Generici e Biosimilari visti dal farmacologo SIF 2013 http://www.sifweb.org/ EMA Guidelines: http://www.ema.europa.eu/ema Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products. WHO, 2010 http://www.who.int/medicines/services/inn/inn_bio/en/ The international Alliance of Patient Organizations: information on biosimilars for patiens http://www.patientsorganizations.org/biosimilars Food and Drug Administration (FDA) Draft Guidance: http://fda.gov/ The National Comprehensive Cancer Network: information about biosimilars http://www.nccn.org/
Editor's Notes
- La rivoluzione del biotech in medicina è iniziata negli anni ottanta. Nel 1982, tramite l’introduzione del gene codificante nell’Escherichia coli, si cominciò infatti a produrre il primo farmaco biologico, l’insulina ricombinante, che ha rivoluzionato la cura dei pazienti diabetici. Dopo una rapida carrellata di definizioni (farmaco tradizionale, farmaco biotech, bioequivalenti e biosimilari) si affronterà il problema della scadenza del brevetto e delle procedure regolatorie necessarie per l’ottenimento dell’autorizzazione all’immissione al commercio (AIC) di bioequivalenti e biosimilari. Verranno anche prese in considerazione le problematiche relative all’introduzione di queste tipologie di farmaco, sia da un punto di vista farmacoeconomico che medico-legale.
- Il principio attivo dei farmaci biologici è una sostanza prodotta o estratta da una sorgente biologica. Nel caso dei farmaci biotecnologici, il principio attivo è ottenuto da procedimenti biotecnologici, che comprendono tecnologie da DNA ricombinante, l’espressione controllata di geni codificanti proteine biologicamente attive nei procarioti e negli eucarioti, i metodi a base di ibridomi e di anticorpi monoclonali. Nel corso della presentazione non faremo distinzione tra farmaci biologici e biotecnologici, indicandoli complessivamente come biotech
- Ad oggi, a livello mondiale, milioni di pazienti hanno già beneficiato dei medicinali biologici approvati per la cura o la prevenzione di molte malattie quali, ad esempio, tumori, malattie infiammatorie, autoimmuni, neurologiche e degenerative. Le terapie derivanti dalle biotecnologie sono gravate da enormi sforzi finanziari a partire dalle fasi di ricerca-sviluppo fino all’accesso al mercato e alla dispensazione delle cure. Ciò pone un problema rilevante in termini di sostenibilità economica per SSN per identificare e definire la migliore allocazione delle risorse disponibili.
- E’ importante sottolineare che i farmaci biotech non sono un’unica classe, ma presentano differenti gradi di complessità, legati per esempio al peso molecolare (PM), al meccanismo d’azione, e al processo di sviluppo e produzione. Pertanto anche all’interno dei farmaci biotech è possibile distinguere una “prima generazione”, quali ad es. le eritropoietine, ed una “seconda generazione” di molecole più complesse, quali ad es. gli anticorpi monoclonali. I farmaci biotech agiscono selettivamente su recettori cellulari specifici (origine molecolare della malattia), mimando l’azione di molecole endogene. Questa azione mirata influenza positivamente il risultato terapeutico, risparmia le cellule sane, e migliora il profilo di tollerabilità del trattamento, a tutto vantaggio del paziente e della sua qualità di vita.
- I farmaci tradizionali (non biotecnologici) sono ottenuti da molecole e reagenti chimici standard, quindi da materiale non vivente tramite reazioni di chimica organica standardizzate e riproducibili grazie alle metodiche analitiche attualmente disponibili; i prodotti Biotech sono invece sintetizzati a partire da organismi viventi (microrganismi o cellule animali), mediante tecniche di ingegneria genetica. Per questa ragione i farmaci biotech presentano numerosi aspetti di eterogeneità legati alla cellula ospite utilizzata, ai plasmidi impiegati per transferire/ infettare la cellula ospite al fine di indurre l’espressione della proteina voluta, nonché alle condizioni di crescita e fermentazione e alle differenti metodiche di purificazione. Ne derivano problemi di stabilità del prodotto finale, la possibilità di differenze strutturali (modifiche co- e post-traduzionali rilevanti, come ad es., del profilo di glicosazione), e la presenza di impurezze. Elementi di differenziazione questi non immediatamente trasferibili da un laboratorio all’altro e che contribuiscono quindi a determinare l’unicità del prodotto.
- Un’altra caratteristica differenziante è il diverso peso molecolare che riflette la diversa complessità strutturale (decine di migliaia di Dalton per i biotech, centinaia di Dalton per i tradizionali).
- Una caratteristica fondamentale dei prodotti biotech è la loro immunogenicità, definita come la capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo: queste molecole, essendo biologicamente attive, hanno la potenzialità di essere riconosciute come “non-self” dall’organismo del paziente e, quindi, produrre anticorpi anti farmaco (ADA – ”Anti Drug Antibody”).
- La maggior parte delle risposte immunitarie indesiderate indotte dall’immunogenicità dei prodotti biotech sono moderate e non producono effetti clinicamente significativi sul paziente. In rari casi, tuttavia, possono verificarsi riduzioni di efficacia della terapia (modifica della biodisponibilità del farmaco) e anche importanti reazioni avverse per la salute e la sicurezza del paziente.
- Esempio di differente immunogenicità indotta da differenze tra preparazioni di IFN-α 2A
- Come nel caso dei farmaci “generici”, i biosimilari possono essere distribuiti a partire dalla data di scadenza dei brevetti dei farmaci Biotech, con una probabile riduzione dei costi. Questo elemento è l’unico che accomuna il generico con il biosimilare.
- Esiste una differenza fondamentale tra generico e biosimilare: il generico è la “copia” di un farmaco di sintesi chimica: contiene lo stesso principio attivo dell’originator in termini quali/quantitativi. Il processo di produzione è standardizzato e costantemente riproducibile grazie alle metodiche analitiche attualmente disponibili (generico=bioequivalente); il biosimilare, invece, pur essendo costituito di fatto dalla stessa sostanza biologica del medicinale di riferimento, si ottiene da un processo produttivo biotecnologico che presenta, nelle sue varie fasi, un certo grado di variabilità naturale. Il biosimilare non è perciò una copia esatta del prodotto originale, ma una sua “riproduzione essenzialmente simile” in termini di sicurezza, qualità ed efficacia (da cui farmaco bio-simile).
- Per un farmaco generico si ritiene perciò sufficiente la dimostrazione di bioequivalenza per permettere al richiedente di non presentare i dati di sicurezza ed efficacia (iter semplificato), mentre nel caso di un medicinale biosimilare le cose cambiano. Il biosimilare non è un generico e come tale non può essere registrato presentando un dossier semplificato. Nella fattispecie, per i farmaci biosimilari possono essere richiesti studi comparativi di farmacocinetica (PK, es.: assorbimento, clearance ed emivita) e di farmacodinamica (PD, es.: marker clinicamente rilevanti, studi di correlazione PK/PD, studi di relazione dose risposta) con il prodotto di riferimento come pure studi comparativi sull’efficacia clinica (anche con studi “testa a testa”-“head-to-head clinical equivalence trials”) insieme a valutazioni sull’immunogenicità ed un “Pharmacovigilance Plan” per almeno i due anni successivi alla commercializzazione.
- Farmaco generico= farmaco bioequivalente. L’EMA definisce 2 farmaci bioequivalenti se contengono la stessa composizione quali-quantitativa di principio attivo e la loro biodisponibilità è compresa in un range predefinito (±20 %) di accettabilità dopo somministrazione di quantità equimolare.
- Bioequivalenza= equivalenza terapeutica e quindi sostituibilità tra originator e generico incluso nelle liste di trasparenza, predisposte dall’AIFA. L’obiettivo ultimo è quello di un contenimento dei costi per il SSN ( l’introduzione del generico porta ad un abbattimento dei costi sanitari, in quanto il SSN rimborsa solo il prezzo del farmaco a costo più basso= farmaco a “prezzo di riferimento”). Il paziente può decidere di acquistare comunque il farmaco “branded” e non il suo generico pagando la differenza tra prezzo di riferimento e il prezzo del medicinale “branded”.
- Problemi aperti sui bioequivalenti che giustificano l’attitudine conservativa nell’uso dei generici, nonostante le pressioni del SSN per un contenimento dei costi: La bioequivalenza si basa solo su criteri farmacocinetici (i parametri farmacocinetici che vengono studiati sono in particolare l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche-AUC, e la concentrazione di picco -Cmax); non vengono richieste prove di equivalenza terapeutica sui pazienti . Manca una caratterizzazione dei singoli farmaci e/o classi (es. immunosoppressori, antiepilettici , antiaritmici, antidepressivi triciclici ed inoltre aminofillina/teofillina e warfarin) secondo l’indice terapeutico (NTDI: “narrow therapeutic index drugs”) per cui anche piccole variazioni di biodisponibilità tra il medicinale originale di marca ed il generico possono comportare sensibili variazioni di efficacia e sicurezza. La modalità di registrazione dei generici assicura la bioequivalenza fra prodotto “test” e prodotto “reference”, ma non dei diversi generici tra loro (“switching”); La distribuzione attraverso le farm. territoriali rende aleatorio ogni discorso di continuità terapeutica; Esiste un forte impatto sull’appropriatezza prescrittiva nell’uso cronico e/o nei pazienti “fragili” e poco complianti, come l’anziano e il politrattato (rif.:legge 221/12 aricolo 13 bis)
- I farmaci biotech, per la variabilità intrinseca delle molecole e per la complessità delle tecniche di produzione, sono particolarmente difficili da caratterizzare e da riprodurre. L’avvento dei biosimilari apre quindi una serie di interrogativi legati all’efficacia, la sicurezza oltre che a considerazioni regolatorie, farmacoeconomiche e medico-legali.
- Peculiarità dei principi attivi biologici è che, a differenza di quelli ottenuti per sintesi chimica, richiedono per la loro caratterizzazione e controllo di qualità non solo una serie di esami fisico-chimico-biologici, ma anche indicazioni sul processo di produzione: la struttura molecolare dipende dal processo (“the product is the process”: cioè il processo produttivo determina l’unicità del prodotto). Ne consegue che la stessa molecola ottenuta da aziende diverse (o dalla stessa azienda in seguito a modifiche di processo) può presentare modificazioni strutturali significative e quindi differenti caratteristiche di sicurezza ed efficacia, immunogenicità.
- Il termine “biosimilare” indica un medicinale simile a un farmaco biotech di riferimento già autorizzato e per il quale sia scaduta la copertura brevettuale. Un biosimilare e il suo prodotto originatore, essendo ottenuti mediante processi produttivi inevitabilmente differenti, non sono uguali, ma solo “altamente simili” in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. L’Unione Europea ha denominato tali farmaci “biosimilari”, mentre gli Stati Uniti hanno preferito l’espressione “follow-on biologic”, e in letteratura esistono molte variazioni su questi temi.
- La normativa europea costituisce il primo esempio di regolamentazione del processo di autorizzazione dei biosimilari ( a questa si sono ispirati poi OMS e molti altri paesi in tutto il mondo, inclusi USA, Canada, Australia e Giappone). Inizialmente l’EMA ha pubblicato linee guida delineando le problematiche regolatorie, per poi entrare nei dettagli con ulteriori linee guida che configurano gli aspetti di controllo-qualità dei prodotti, gli aspetti non clinici e clinici. Infine, per ciascuna classe di farmaci in scadenza di brevetto, l’EMA ha pubblicato ulteriori linee guida ad hoc (es. epoetine, G-CSF, ormone della crescita, interferone alfa, eparine a basso peso molecolare). Le linee guida dell’EMA pertanto evidenziano i punti critici relativi a tutti gli aspetti del medicinale. Per quanto riguarda quelli correlati agli studi clinici, fra biosimilare e originatore possono esserci differenze relative all’immunogenicità, alla farmacocinetica e alla farmacodinamica (prodotti biosimilari possono differire, per esempio, per il profilo di glicosilazione), e questo può determinare anche differenze in termini di risposta clinica. La normativa sulla registrazione dei biosimilari è comunitaria quindi non si riscontrano differenze tra i vari stati.
- L’esercizio di comparabilità è rappresentato da una serie di procedure di confronto “head to head” graduale che iniziano dagli studi di qualità (comparabilità fisico-chimiche e biologiche), prosegue con la valutazione della comparabilità non-clinica (studi non clinici comparativi) e clinica (studi clinici comparativi) per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza, includendo lo studio dell’immunogenicità. Il concetto chiave dell’esercizio di comparabilità è quello della “similarity throughout”: il prodotto biosimilare non deve presentare alcuna differenza clinica significativa rispetto all’originatore. Se il farmaco originariamente autorizzato ha più di una indicazione, l’efficacia e sicurezza del farmaco biosimilare devono essere confermate e dimostrate separatamente. In alcuni casi può essere possibile estrapolare la somiglianza terapeutica dimostrata in una indicazione ad altre indicazioni autorizzate per il medicinale di riferimento, sempre però tenendo conto dell’esperienza clinica, dei dati disponibili in letteratura, e del meccanismo d’azione. Il Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dell’EMA stabilisce caso per caso se è possibile estrapolarle sulla base dell’esercizio di comparabilità e di opportune valutazioni scientifiche.
- Domande frequenti sui biotech e i biosimilare sono: Se gli originator aggiornano i loro processi di produzione diventano biosimilari di se stessi ? I biosimilari sono migliori degli originator, perché più nuovi tecnologicamente e quindi in realtà dei “biobetter”? Qualunque sia la modifica apportata al processo di produzione ed indipendentemente dal fatto che tale modifica venga fatta durante la fase di sviluppo o dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC), è necessario l’esercizio di comparabilità tra il prodotto ottenuto col nuovo processo e quello inizialmente autorizzato. Questo confronto consente di accertare che la variazione inserita non alteri le caratteristiche chimico-fisiche e biologiche del prodotto e che la qualità, efficacia e sicurezza possano ritenersi comparabili. Se queste modifiche portano ad un farmaco migliorato (per stabilità, profilo di tollerabilità,ecc.) parliamo di biobetter.
- Linee guida per cambio di processo
- I medicinali biosimilari devono essere prodotti secondo gli stessi standard qualitativi richiesti per gli altri medicinali. La Direttiva 2010/84/EU classifica i medicinali biologici e i biosimilari come “priorità” per le attività di farmacovigilanza e ne impone l’inclusione in una specifica lista di prodotti soggetti a monitoraggi aggiuntivi, incoraggiando gli operatori sanitari e i pazienti a segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa (Adverse Drug Reaction – ADR). Ogni azienda è tenuta a presentare, unitamente alla domanda di AIC, un piano di gestione del rischio ( “Risk Management Plan”-EU-RMP). L’EU-RMP deve esplicitare in dettaglio il sistema di gestione del rischio, descrivendo il profilo di sicurezza del farmaco, delineando le modalità con cui il produttore continuerà a monitorare la sicurezza e l’efficacia del medicinale e le misure da adottare per prevenire o minimizzare gli eventuali rischi. L’ AIC può essere subordinata alla condizione di eseguire studi post-autorizzazione di sicurezza (PASS), con l’obiettivo di confermare il profilo di sicurezza del farmaco (in particolare l’immunogenicità) e validare le misure adottate per gestione dei rischi; e studi di efficacia post-autorizzazione (PAES), con l’obiettivo di valutare l’efficacia nei casi in cui esistano delle incertezze relative ad alcuni aspetti dell’efficacia che possono essere verificate solo dopo la sua commercializzazione.
- Come richiesto dalla normativa europea, tutti i farmaci autorizzati alla commercializzazione devono presentare una denominazione commerciale univoca (approvata dall’EMA come parte del processo di autorizzazione e fondamentale per la comunicazione delle eventuali ADR) che può essere rappresentata da un nome di fantasia (brand) oppure dalla denominazione di principio attivo seguita da un marchio o dal nome dell’azienda titolare dell’ AIC. La denominazione di principio attivo o INN (International Non Proprietary Name) viene valutata e registrata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) a seguito della presentazione di una domanda da parte del produttore del medicinale. Le linee guida OMS lasciano facoltà al produttore di un medicinale biosimilare di proporre un differente INN rispetto al medicinale biotech di riferimento.
- Viene sottolineato l’approccio “ case- by-case” nella sostituibilità. AIFA non ha inserito alcun biosimilare nelle liste di trasparenza, bloccando di fatto la possibilità di sostituzione automatica da parte del farmacista. La responsabilità medico-legale ultima di trattare un paziente con un farmaco originator o col biosimilare è lasciata al medico professionista, previa debita informazione al paziente. Per i pazienti di nuova diagnosi (“drug naive”) non vi sono motivi per cosigliare cautela: biosimilare non significa farmaco inferiore rispetto allo “originator”.
- I biotech rappresentano una risorsa terapeutica essenziale per il trattamento di una molteplicità di malattie gravi e debilitanti, per molte delle quali in passato non erano disponibili opzioni terapeutiche efficaci. Per motivi di sviluppo e produzione, questi medicinali sono gravati da costi particolarmente onerosi per il SSN, per il quale la corretta allocazione delle risorse terapeutiche ed economiche rappresenta una sfida costante. In questo scenario i biosimilari , avendo un prezzo più basso (procedura di negoziazione del prezzo tra AIFA e produttore -Delibera CIPE 1 feb 2001), possono svolgere un ruolo nodale per garantire l’accesso omogeneo (cioè per tutti i pazienti che ne necessitano) a queste terapie, con un occhio alla sostenibilità finanziaria; si innescano infatti meccanismi di competitività dei mercati che determinano una riduzione dei prezzi. Al tempo stesso, i risparmi generati dall’utilizzo dei biosimilari possono contribuire a liberare investimenti per terapie ancora più innovative (biobetter), ma devono essere usati con piena consapevolezza, criterio e con le necessarie attenzioni. Per ottenere prodotti biosimilari che rispecchino gli alti standard qualitativi delle molecole ‘originali’ è necessario il rispetto di standard rigorosi. La ricerca di farmaci a prezzi inferiori non può e non deve correre di pari passo con la ricerca di un compromesso con l’efficacia e la sicurezza delle molecole. Poiché ci possono essere incertezze sulla safety a lungo termine e l’efficacia di un biosimilare, la valutazione costo-efficacia deve essere effettuata a diverse scadenze durante il ciclo di vita del prodotto.
- A partire da novembre 2013 sono scaduti i primi brevetti di alcuni anticorpi monoclonali, impiegati finora con successo nel trattamento di differenti patologie neoplastiche. I biosimilari di anticorpi monoclonali presentano differenze ancora più significative, legate alla maggiore complessità di questi prodotti, rispetto ai biosimilari di prima generazione oggi in commercio (ad esempio, una eritropoietina alfa con un peso molecolare di circa 30.000 dalton è molto più “semplice” per dimensioni, peso, caratteristiche di produzione e meccanismo d’azione rispetto ad un anticorpo monoclonale che ne pesa oltre 145.000). Tutto questo amplifica i problemi legati alla caratterizzazione del biosimilare vs l’originator, all’eventuale sostituibilità per differenze di efficacia e tollerabilità e al possibile risparmio (visti gli alti costi di produzione e controllo, il prezzo di un biosimilare di un MAbs rimarrà su livelli molto alti).
- Lo sviluppo e l’utilizzo dei farmaci biosimilari rappresentano un’opportunità essenziale per l’istaurarsi di un mercato dei biologici competitivo , concorrenziale, e soprattutto sostenibile per il SSN. Punti fermi però dovranno sempre essere la consapevolezza della diversità del biosimilare con il farmaco originator e la centralità del medico nella scelta della terapia più idonea. Solo mantenendo alte le garanzie di sicurezza e qualità di questi prodotti, si potrà consentire ai pazienti un accesso omogeneo e tempestivo a questi farmaci innovativi, pur in un contesto di razionalizzazione della spesa pubblica.