2. Mutazione
E’ una modificazione permanente, ereditabile, di una
o più basi nella sequenza del DNA (genotipo).
Il DNA non codificante è circa il 95% del totale.
Il Fenotipo è dovuto ai caratteri geneticamente
determinati e che vengono trasmessi con modalità
Dominante o Recessiva tramite autosomi o
eterosomi (soprattutto X-linked).
3. SINDROME
Difetti multipli legati ad un’unica
causa (genetica e non) precoce
(embrione) che agisce su più campi
di sviluppo durante l’embriogenesi.
4. Caratteristiche delle sindromi
monogeniche
• Sono molto numerose.
• Sono dovute a mutazioni di un SINGOLO GENE.
• Riconoscono meccanismi di trasmissione
mendeliana (AD, AR, X-linked).
• Una stessa mutazione può presentarsi con
fenotipi differenti: il fenotipo origina infatti
dall’interazione di diversi fattori.
5. Principali Sindromi monogeniche
Sindrome a trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE
• ACONDROPLASIA 4p16.3
• ANGELMANN 15q11-q13
• BECKWITH WIEDEMANN 11p15
• CORNELIA DE LANGE 3q26.3
• NOONAN 12q24.2-q24.31
• PREDER WILLI 15q11
• WILLIAMS 7q11
6. Sindrome a trasmissione AUTOSOMICA RECESSIVA
• BARDET BIEDL
• FANCONI
Sindrome a trasmissione X-LINKED
• X FRAGILE
7. ANOMALIE CROMOSOMICHE
Si indicano tutte le alterazioni che riguardano
il NUMERO o la STRUTTURA dei cromosomi
Le anomalie cromosomiche sono responsabili
di circa il 50% degli aborti spontanei
e sono un’importante causa di malformazioni
Si stima che 1 neonato su 170 presenti
un’anomalia cromosomica
9. Principali Sindromi cromosomiche
• SINDROME DI DOWN (trisomia 21)
• SINDROME DI EDWARDS (trisomia 18)
• SINDROME DELL’ X FRAGILE
• SINDROME DI TURNER (XO)
• SINDROME DI KLINEFELTER (XXY)
13. TRISOMIA 21TRISOMIA 21
1 neonato: 750
1:222 di tutte le gravidanze
Età materna Rischio di trisomia 21
• 20-24 1:1400
• >45 1:25
14. In circa il 4% dei soggetti Down, la trisomia del cromosoma 21
è conseguente a traslocazione robertsoniana presente in uno
dei genitori
Per questo motivo è necessario effettuare l’indagine citogenetica
in tutti i soggetti Down anche quando la diagnosi clinica è ovvia
Down
:45,XX,t(14;21)
Down
15. Nor Bil Tris. 14 Mon 14 Mon 21 Tris 21
Traslocazioni Robertsoniane
16. a Sindrome di Down può essere diagnosticata :
Proposte a donne ad ALTO RISCHIO:
• Età superiore a 35 anni
• Precedente figlio con S. di Down
• 12°-13° SG VILLOCENTESI
(prelievo di cellule da cui si svilupperà
la placenta, i villi coriali
appunto)
16°-18° SG AMNIOCENTESI
(prelievo di con una siringa di una
piccola quantità del liquido
amniotico, che avvolge il feto
all’interno dell’utero)
17. Donne < 35 anni:
• Test sierologico “TRIPLE TEST” (15°-17°SG)
↓ alfa-fetoproteina
↓ estriolo libero
↑ beta HCG
• Ecografia fetale:
plica nucale
femore corto
anomalie cardiache o gastrointestinali
18. Plica nucale in trisomia 21
Nei feti affetti da cromosomopatia lo spessore del derma a livello
nucale risulta aumentato
19. Trisomia 21 e Sindrome di DownTrisomia 21 e Sindrome di Down
20. I tratti fenotipici sono molteplici, nessuno patognomonico di
per sé, ma assai caratteristici nel loro insieme, e spesso
consentono la diagnosi alla nascita.
• IPOTONIA ASSIALE
• Riflesso di Moro +/-
• LASSITA’ DELLE ARTICOLAZIONI
• CRANIO BRACHICFALICO CON OCCIPITE PIATTO
22. • Anomalie cardiache congenite (30-50%)
• Atresia o stenosi duodenale congenita
• Cataratta congenita (15%)
• Malattie polmonari croniche (30%)
• Epilessia (37%)
• Elevata incidenza di patologie autoimmuni.
• Elevata incidenza di leucemia mieloide acuta.
• Grado variabile di ritardo mentale.
• Ritardo di crescita.
• Deficit sensoriali acquisiti (50%): udito, vista
• Osteoporosi con conseguente frattura delle ossa lunghe (50%)
• Demenza presenile tipo Alzheimer (42%)
Problemi di salute nelle persone Down
23. Anomalie cardiache congenite (30-50%)
LIEVI (come alcune comunicazioni interventricolari)
possono andare verso una risoluzione spontanea
GRAVI possono essere corretti chirurgicamente in modo
definitivo o palliativo
Dopo i 18 anni è poi necessario eseguire periodicamente (a distanza di 4-
5 anni) un ecocolordoppler cardiaco, per evidenziare l'eventuale
comparsa di un prolasso della mitrale che ha in queste persone una
incidenza del 50% rispetto al 15% delle persone che non hanno la SD.
24. Eccesso di peso e obesità
Aumento improvviso dell'andamento dei vari centili del peso, a
partire dall'età di 9 anni
Malattie autoimmuni
Celiachia, Diabete, ipotiroidismo ………
Il 50% delle persone con SD presentano
ipotiroidismo subclinico (TSH 5-10 mU/L, FT3 e FT4 normali)
Con il tempo tende a progredire verso l’ipotiroidismo comclamato.
25. Controllo ortopedico
Il più rilevante di questi problemi è la dislocazione atlanto-
assiale,
cioè l'allontanamento del dente dell'epistrofeo dalla lamina
anteriore dell'atlante
SSintomatologia clinica può essereintomatologia clinica può essere::
• assente
• modestemodeste turbe neurologicheturbe neurologiche ((formicolio agli arti superioriformicolio agli arti superiori))
• più gravipiù gravi ((difetti della deambulazione, mancato controllo deglidifetti della deambulazione, mancato controllo degli
sfinteri,sfinteri, paralisi completa e morteparalisi completa e morte)) quando il dente dell'epistrofeoquando il dente dell'epistrofeo
determina una compressione sul midollo spinaledetermina una compressione sul midollo spinale
Il difetto è in genere dovutoIl difetto è in genere dovuto ((10% dei soggetti10% dei soggetti)) a malformazione dela malformazione del
dente dell'epistrofeo ed alla lassità dei legamenti che lo tengonodente dell'epistrofeo ed alla lassità dei legamenti che lo tengono
aderente all'atlante,aderente all'atlante, ma solo l'1% di queste va incontroma solo l'1% di queste va incontro
aconseguenze più gravi.aconseguenze più gravi.
26. Demenza presenile tipo Alzheimer (42%)
Rischio aumentato rispetto alla popolazione non Down di andare
incontro al morbo di Alzheimer
Il gene precursore della sostanza amiloide (una delle
componenti anatomopatologiche dell'Alzheimer) è localizzato
nel cromosoma 21 e viene espresso in eccesso
Ne consegue che la sostanza amiloide si deposita
precocemente nel cervello dei soggetti con SD, in particolare
negli strati superficiali dei lobi frontali cerebrali
28. Metafase I
Anafase I
Meiosi I
Meiosi II
Un gamete con un cromosoma in più si può
formare in seguito a non-disgiunzione alla
meiosi I o alla meiosi II
29. 46 cromos
24 cromos22 cromos
22 cromat 22 cromat
24 cromat 24 cromat
Non disgiunz. alla MI
30. 46 cromos
23 cromos23 cromos
23 cromat 23 cromat
24 cromat 22 cromat
Non disgiunz. alla MII
33. La maggior parte dei soggetti 45,X si origina in
seguito a un errore nella spermatogenesi o alla
perdita del cromosoma del sesso di origine paterna
nelle prime fasi dell’embriogenesi
35. Feto con cariotipo 45,X
45,X fetuses are
frequently
associated
with nuchal cysts,
severe
lymphedema,
or hydrops fetalis.
36. Cariotipi associati alla sindrome di Turner
45,X
46,X,i(Xq)
45,X/46,XX
L’isocromosoma Xq è sempre inattivo.
L’associazione i(Xq)/sindrome di Turner suggerisce che la
sindrome è dovuta a aploinsufficineza di geni localizzati in Xp
39. SINDROME DI TURNERSINDROME DI TURNER
• GH
• ESTROGENI..ESTRO- PROGESTINICI
La terapia endocrinologica ha lo scopo di
migliorare la prognosi staturale e di
indurre e mantenere i caratterri sessuali
secondari
40. Frequenza alla nascita: 1 su 1000 neonati maschi
Sindrome di KlinefelterSindrome di Klinefelter
Soggetti affetti : 47 cromosomi, con un cromosoma X sovrannumerario
Cariotipo: 47, XXY
41. • ipogonadismo (testicoli di dimensioni ridotte)
• bassi livelli di testosterone
• mancata produzione di spermatozoi
(azoospermia)
• sterilità
• sproporzione tra lunghezza degli arti e tronco
• statura superiore alla media
42. I bambini, imparano spesso a parlare molto più tardi rispetto ai
coetanei e possono avere difficoltà ad imparare a leggere ed a
scrivere
la maggior parte ha difficoltà verbali
43. Come e quando è diagnosticata l'XXY?
Prima della nascita:
amniocentesi o CVS
Prima Infanzia:
Difficoltà del bambino nell'imparare a comunicare;
Difficoltà con lettura e scrittura;
Atteggiamento timido e passivo
(n.b.: molti bambini hanno queste caratteristiche pur
non avendo la sindrome XXY)
Alta statura
Adolescenza:
per lo sviluppo di ginecomastia e ritardo di pubertà
disposizione ginoide adipe
44. Diagnosi spesso viene posta solo in età adulta, nel
corso di analisi eseguite per infertilità di coppia:
circa il 10% dei maschi azoospermici (con liquido
seminale privo di spermatozoi) presenta sindrome di
Klinefelter
46. • sviluppo puberale completo
• alta statura
• aspetto modestamente ginoide
• evidente dissociazione tra lo
sviluppo del pene e delle gonadi con
grave ipotrofia testicolare.
CARIOTIPO 47 XXY
S.KLINEFELTER
FOLLOW-UP periodico per
eventuale indicazione
terapeutica sostitutiva
49. Delezione cromosomica terminale in 4p e
sindrome di Wolf-Hirschhorn
Le
malformazioni
fenotipiche
associate
alla delezione
sono causate
dalla
monosomia
per una serie
di geni
contenuti
nella
regione deleta
51. Delezione di un cromosoma 15q11-q13 e sindrome di Prader-Willi.
Questa delezione ha una frequenza di circa 10.000
15
~4 Mb
N.B.: delezioni di questa taglia sono ai limiti del rilevamento microscopico.
Ai fini diagnostici occorre quindi utilizzare metodi di citogenetica molecolare
(FISH)
52. • Delezione del braccio lungo
cromosoma 15
di origine paterna
• Disomia uniparentale materna
• Traslocazione
• Mutazione dell’Imprinting Center
53. Tecniche diagnostiche
• CARIOTIPO con “allungamento” (> 550 bande)
• Ricerca dei POLIMORFISMI GENETICI
(per disomia uniparentale materna)
• FISH (Fluorescent in situ Hybridization)
l’adesione della sonda di DNA (complementare
alla regione 15q11-13) al cromosoma 15 si
evidenzia come un’immagine fluorescente
• Test di METILAZIONE del DNA
permette di evidenziare una delezione e di
differenziarne l’origine (paterna o materna),
senza la necessità di studiare il cariotipo dei
genitori
54. fenotipo tipico
fenotipo più lieve,
migliori funzioni cognitive
disomia e fenotipo più grave
trisomie 15 (mosaici)
56. → è la forma più comune di obesità su base genetica,è la forma più comune di obesità su base genetica,
dovuta ad una anomalia del cromosoma 15dovuta ad una anomalia del cromosoma 15
→ incidenza: 1:10.000 - 1:16.000incidenza: 1:10.000 - 1:16.000
SINDROME di PRADER – WILLI (PWS)SINDROME di PRADER – WILLI (PWS)
• ipotonia neonatale generalizzata
• tipiche note dismorfiche
• ritardo psicootorio variabile
• iperfagia obesità grave
• ipogonadismo
• iposomia
58. PWS: Criteri maggiori
( Holm)
1 - Ipotonia neonatale ed infantile che si risolve con
l’età
2 - Difficoltà di alimentazione nell’infanzia con
stentato accrescimento ponderale
3 - Obesità centrale che inizia tra 1 e 6 anni di età
4 - Tratti somatici caratteristici (occhi a mandorla;
strabismo; microdontia; bocca con angoli rivolti in
giù)
5 - Ipogonadismo: ipogenitalismo e sviluppo
puberale incompleto
6 - Sviluppo psicomotorio ritardato e deficit mentale
7 - Problemi comportamentali (iperfagia)
8 - Anomalie citogenetiche / molecolari tipiche
66. Effetti delle trisomie autosomiche sul fenotipo
In generale:
Basso peso alla nascita
Ritardo mentale
Bassa statura
Facies dismorfica
Varie anoamlie di mani e piedi
Difetti cardiaci congeniti
Malformazioni cerebrali
Malformazioni del sistema genito-urinario
Effetti delle aneusomie sul fenotipo
73. Sindrome dell’ X FRAGILE (o di Martin
Bell)E’ La causa più comune di ritardo mentale nel maschio, ed è la
seconda per importanza in totale dopo la S. di Down.
Colpisce circa 1 / 4000 nati
Legata alla presenza di un sito fragile sul cromosoma X.
Mutazione responsabile della espansione di una tripletta (CGG) nel
gene denominato FMR-1 localizzato nella regione Xq27.3:
condizioni normali: n° triplette 6 – 50
soggetti con premutazione: 50 – 200
soggetti affetti: > 200
AMPLIFICAZIONE ipermetilazione responsabile di mancata
trascrizione e frattura cromatidica
La transizione da stato di premutazione a quello di mutazione è
possibile solo nell’ambito della meiosi femminile in seguito ad un
meccanismo di imprinting materno.
74. Alla nascita il fenotipo normale
In seguito:
• alta statura
• macrocefalia
• facies allungata con mento prominente
• Ipertelorismo
• padiglioni auricolari ampi e sporgenti
• palato ogivale
• iperlassità articolare
• macrorchismo con esordio puberale
• Ipotonia
• RITARDO MENTALE evolutivo medio-grave
75. Neonato con malformazioni multiple
Avvio di un processo diagnostico complesso il cui obiettivo
primario è giungere ad una precisa definizione nosologica.
ITER DIAGNOSTICO spesso problematico :
Identico pattern fenotipico può riconoscere cause
e processi evolutivi diversi.
76. ITER DIAGNOSTICO
1. Indagine anamnestica.
2. Analisi del fenotipo.
3. Esecuzione di indagini specialistiche.
ESPERIENZA
77. ANAMNESI
1. FAMILIARE compilazione di un albero genealogico
possibili fattori preconcezionali :
CONSANGUINEITA’,POLIABORTIVITA’, MORTI
NEONATALI, ETA’ AVANZATA PATERNA O
MATERNA.
2. GRAVIDICA
3. PERINATALE
