FisiopatologiaDIABETE MELLITO
DIABETE MELLITO    Definizione e caratteristiche• Malattie diverse per eziologia e patogenesi, in  cui è presente un disor...
DIABETE MELLITO   Classificazione• Diabete primitivo     Tipo I     Tipo II     Forme rare• Diabete secondario     Deplezi...
DIABETE MELLITO             Diabete primitivo• Tipo I  Distruzione delle cellule pancreatiche beta  Patologia autoimmune a...
DIABETE MELLITO           Forme rare• Difetti genetici autosomici dominanti scarsa sensibilità delle cellule beta al gluco...
DIABETE MELLITOSecondario a deplezione di      cellule beta    •   Trauma    •   Pancreatectomia    •   Carcinoma del panc...
DIABETE MELLITOSecondario a iperincrezione        ormonale     • Endocrinopatie      Sindrome di Cushing      Acromegalia ...
DIABETE MELLITO          Forme iatrogene•   Glucocorticoidi•   Ormoni tiroidei•   Antiipertensivi alfa e beta bloccanti•  ...
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DIABETE MELLITO              Ipotesi• Espressione degli HLA di classe II Insulite virale, produzione di IFNγ, aumento dell...
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DIABETE MELLITO   Storia naturale della malattia• Carente increzione o funzionalità  dell’insulina• Progressiva intolleran...
DIABETE MELLITOCurva da carico orale a digiuno         di glucosio               250     Glucosio nel sangue (mg/dl)      ...
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DIABETE MELLITOConseguenze dell’iperosmolarità          cellulare • Alterazione delle cellule di Schwann e   polineuropati...
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Insufficienza cortico - surrenalicaprimitiva (ICSP, Morbo di Addison)Causata da un deficit della produzione diglicocortico...
Principali segni e sintomi diinsufficienza cortico - surrenalicaSegni (frequenza)• Melanodermia (90 - 100%)• Dimagrimento ...
Principali segni e sintomi diinsufficienza cortico - surrenalicaSintomi (frequenza)• Astenia (90 - 100%)• Anoressia (90%)•...
Principali segni e sintomi diinsufficienza cortico - surrenalicaSintomi (frequenza)• Vomito (30%)• Diarrea (30%)• Ipersens...
Test funzionali nell’ insufficienzacortico - surrenalica primitiva (ICSP)                   CORTISOLO                     ...
Cause di ICSPAutoimmune               65 - 70 %Adrenoleucodistrofia     10 - 20 %X - linked               (dei maschi)Tube...
ICSP autoimmuneCaratterizzata dalla presenza di uninfiltrato linfomonocitario che causa ladistruzione del cortico - surren...
ICSP autoimmuneL’enzima 21 - idrossilasi è ilprincipale autoantigenecortico - surrenalicoWinqvist O et al. Lancet, 1992; B...
Altri autoanticorpi nell’ Addisonautoimmune• Anti - 17 - idrossilasi (17OHAb)• Anti - colesterolo desmolasi  (P450sccAb)• ...
Autoanticorpi anti - cellule steroideenel morbo di Addison 21OHAb           85 - 90%   ACA                            80 -...
Cause di ICSP• Autoimmune 65 - 70 %• Tubercolosi 20 - 25 %• Adrenoleucodistrofia X - linked 10-20 % (dei maschi)• Forme ra...
Cause genetiche di ICSPMalattia             Gene (cromosoma)Resistenzafamiliare all’ACTHDeficienza familiare    Gene ACTHr...
Altre cause di ICSP• Sarcoidosi• Amiloidosi• Micosi (paracoccidiomicosi,  istoplasmosi, blastomicosi)• Metastasi di tumori...
Altre cause di ICSP• Emorragie da setticemia  meningococcica (sindrome di  Waterhouse - Friedrichsen) o da  infezione da P...
SEDI IN CUI PUO’ SVILUPPARSI UN TUMORE     CROMAFFINE IN GRADO DI SECERNERE                 CATECOLAMINE•   FEOCROMOCITOMA...
FEOCROMOCITOMA E   CAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA    Diagnosi di ipertensione in 4939 pz (Gifford RW , Cleveland Clinic 1...
Feocromocitoma                         Sospetto diagnostico               Causa di morte improvvisa (diagnosi autoptica)  ...
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10)endocrinologia

  1. 1. FisiopatologiaDIABETE MELLITO
  2. 2. DIABETE MELLITO Definizione e caratteristiche• Malattie diverse per eziologia e patogenesi, in cui è presente un disordine metabolico caratterizzato da iperglicemia e da alterazioni del metabolismo glicidico, lipidico e proteico, per carenza reale o funzionale di insulina• Eziologia multifattoriale: genetica, ambientale e legata alle risposte dell’organismo• Patologia cronica progressivamente invalidante• Può portare al rischio di coma da chetoacidosi, da iperosmolarità o da ipoglicemia iatrogena
  3. 3. DIABETE MELLITO Classificazione• Diabete primitivo Tipo I Tipo II Forme rare• Diabete secondario Deplezione di cellule beta Iperincrezione ormonale Forme iatrogene
  4. 4. DIABETE MELLITO Diabete primitivo• Tipo I Distruzione delle cellule pancreatiche beta Patologia autoimmune associata all’HLA Compare in età giovanile, spesso all’improvviso Sviluppo di insulino-dipendenza e chetoacidosi• Tipo II Forma familiare con distribuzione recessiva Compare nell’età adulta dopo intolleranza al glucosio Difettosa increzione dell’insulina Insulinoresistenza, spesso associata all’obesità
  5. 5. DIABETE MELLITO Forme rare• Difetti genetici autosomici dominanti scarsa sensibilità delle cellule beta al glucosio difettosa conversione da proinsulina a insulina bassa affinità dei recettori per l’insulina• Risposte autoimmuni anticorpi anti-insulina anticorpi anti-recettore per l’insulina
  6. 6. DIABETE MELLITOSecondario a deplezione di cellule beta • Trauma • Pancreatectomia • Carcinoma del pancreas • Pancreatite alcolica • Fibrosi cistica • Emocromatosi • Amiloidosi
  7. 7. DIABETE MELLITOSecondario a iperincrezione ormonale • Endocrinopatie Sindrome di Cushing Acromegalia Feocromocitoma Glucagonoma Ipertiroidismo Somatostatinoma • Gravidanza
  8. 8. DIABETE MELLITO Forme iatrogene• Glucocorticoidi• Ormoni tiroidei• Antiipertensivi alfa e beta bloccanti• Diuretici tiazidici
  9. 9. DIABETE MELLITO Patogenesi autoimmune del tipo I• Deficit di insulina da progressiva distruzione delle cellule pancreatiche beta indotta da una risposta autoimmune cellulomediata• insulite da infiltrazione di linfociti• anticorpi anti-cellule beta• associazione con HLA di classe II DR3 e DR4• l’immunosoppressione riduce l’insulino-dipendenza• associazione con altre malattie endocrine autoimmuni• trasferibilità sperimentale del diabete con linfociti T
  10. 10. DIABETE MELLITO Ipotesi• Espressione degli HLA di classe II Insulite virale, produzione di IFNγ, aumento dell’espressione degli HLA di I e II classe sulle cellule beta, che scatena l’autoimmunità• Immunità crociata con antigeni virali Autoanticorpi anti-glutammato decarbossilasi, simile a un peptide virale, che compaiono, nel topo, contemporaneamente all’insulite• Patologica maturazione di linfociti T autoreattivi Il diabete è stato trasmesso con il trapianto di
  11. 11. DIABETE MELLITO Patogenesi del tipo II• Insufficiente rilascio di insulina nella fase I• Prolungamento dell’iperglicemia• Alterazione del metabolismo epatico• Iperstimolazione delle cellule beta• Iperinsulinemia e obesità• Diminuzione dei recettori e insulinoresistenza
  12. 12. DIABETE MELLITO Storia naturale della malattia• Carente increzione o funzionalità dell’insulina• Progressiva intolleranza al glucosio• Iperglicemia a digiuno• Polidipsia, polifagia, poliuria• Glicosilazione non enzimatica• Alterazione di cellule e tessuti• Complicanze
  13. 13. DIABETE MELLITOCurva da carico orale a digiuno di glucosio 250 Glucosio nel sangue (mg/dl) 200 150 100 normale 50 diabetico 0 0 30 60 90 120 Tempo (min)
  14. 14. DIABETE MELLITO Alterazioni metaboliche• Ridotta glicolisi, iperglicemia e perdita di peso• Glicosuria, poliuria e disidratazione• Ipercatabolismo proteico e gluconeogenesi• Mobilizzazione e ossidazione dei grassi• Iperchetonemia, chetonuria e acidosi metabolica• Iperlipemia e dislipidemia• Accumulo di sorbitolo e iperosmolarità cellulare• Glicosilazione non enzimatica e ossidazione di proteine e lipidi con formazione di AGE
  15. 15. DIABETE MELLITO Effetti degli AGE Gli AGE sono i prodotti finali irreversibili della glicosilazione non enzimatica• Il loro accumulo accelera l’invecchiamento• Alterano il connettivo contribuendo al danno della membrana basale e alla microangiopatia• Modificano le proteine della membrana cellulare alterando le risposte dei leucociti, dell’endotelio e dei fibroblasti agli stimoli
  16. 16. DIABETE MELLITOConseguenze dell’iperosmolarità cellulare • Alterazione delle cellule di Schwann e polineuropatia periferica • Alterazione del cristallino e cataratta • Microangiopatia e arteriolosclerosi • Retinopatia e progressiva cecità • Glomerulosclerosi e nefropatia
  17. 17. DIABETE MELLITO Complicanze• Aterosclerosi• Trombosi• Nefropatia• Difetti visivi progressivi• Polineuropatia periferica• Patologia cronica agli arti inferiori
  18. 18. DIABETE MELLITO Dislipidemia• Ipertrigliceridemia da mobilizzazione dei grassi• Alterazione del metabolismo epatico e steatosi• Aumento della sintesi di LDL• Basso rapporto HDL/LDL• Glicosilazione delle lipoproteine• Ossidazione delle lipoproteine
  19. 19. DIABETE MELLITO Fattore di rischio dell’aterosclerosi• Iperlipemia con basso rapporto HDL/LDL• Glicosilazione e ossidazione delle lipoproteine• Intrappolamento di lipoproteine nell’intima per alterazioni delle molecole del connettivo• Ipertensione da arteriolosclerosi e nefropatia• Ispessimento della placca per trombosi• Deficit di fagocitosi e riparazione
  20. 20. DIABETE MELLITO Patologia cronica agli arti inferiori• Ipoperfusione da atero e arteriolosclerosi• Atrofia da ipoperfusione e neuropatia• Rischio di gangrena per trombosi• Infezioni e ulcere per alterata attivazione delle cellule nelle risposte dell’organismo• fagocitosi poco efficiente• immunodeficit• carente riparazione dei tessuti
  21. 21. Insufficienza cortico - surrenalicaprimitiva (ICSP, Morbo di Addison)Causata da un deficit della produzione diglicocorticoidi, androgeni e/omineralcorticoidi conseguente aldanneggiamento, distruzione o alteratafunzione delle cellule cortico-surrenalicheproducenti steroidi e non riconducibile adifetti enzimatici della steroidogenesi
  22. 22. Principali segni e sintomi diinsufficienza cortico - surrenalicaSegni (frequenza)• Melanodermia (90 - 100%)• Dimagrimento (90%)• Ipotensione arteriosa (70%)• Amenorrea secondaria (30%)• Riduzione peli pubici ed ascellari (20 30%)
  23. 23. Principali segni e sintomi diinsufficienza cortico - surrenalicaSintomi (frequenza)• Astenia (90 - 100%)• Anoressia (90%)• Dolori addominali (70%)• Mialgie (70 - 90%)• Turbe neuropsichiche (50%)
  24. 24. Principali segni e sintomi diinsufficienza cortico - surrenalicaSintomi (frequenza)• Vomito (30%)• Diarrea (30%)• Ipersensibilità agli odori e sapori (30%)• Tendenza ad assumere cibi più salati (20%)• Cefalea (20%)
  25. 25. Test funzionali nell’ insufficienzacortico - surrenalica primitiva (ICSP) CORTISOLO ACTH (µ g/dl) (pg/ml) Basale ACTH test Basale (250 µ g)Normale 6 - 24 > 20 5 - 45ICSP <3 Nessun aumento > 100 o picco < 20Modificato da Oelkers W, NEJM 1997 e da Cooper & Stewart, NEJM 2003
  26. 26. Cause di ICSPAutoimmune 65 - 70 %Adrenoleucodistrofia 10 - 20 %X - linked (dei maschi)Tubercolosi 20 - 25 %Forme rare 2-5%
  27. 27. ICSP autoimmuneCaratterizzata dalla presenza di uninfiltrato linfomonocitario che causa ladistruzione del cortico - surrene conconseguente atrofia ghiandolare.Il processo autoimmune anti - surreneè accompagnato dalla comparsa diautoanticorpi (ACA), dimostrabilitramite IIF su sezioni criostatiche dicorticosurrene
  28. 28. ICSP autoimmuneL’enzima 21 - idrossilasi è ilprincipale autoantigenecortico - surrenalicoWinqvist O et al. Lancet, 1992; Bednarek J et al. FEBS, 1992
  29. 29. Altri autoanticorpi nell’ Addisonautoimmune• Anti - 17 - idrossilasi (17OHAb)• Anti - colesterolo desmolasi (P450sccAb)• Anti - cellule steroidee (StCA)
  30. 30. Autoanticorpi anti - cellule steroideenel morbo di Addison 21OHAb 85 - 90% ACA 80 - 90% StCA 15 - 25% 17aOHAb 10 - 15% sccAb 10 - 15%Falorni & Laureti, 2000; Perniola R et al, 2001; Falorni et al, 2002
  31. 31. Cause di ICSP• Autoimmune 65 - 70 %• Tubercolosi 20 - 25 %• Adrenoleucodistrofia X - linked 10-20 % (dei maschi)• Forme rare 2 - 5 %
  32. 32. Cause genetiche di ICSPMalattia Gene (cromosoma)Resistenzafamiliare all’ACTHDeficienza familiare Gene ACTHrdi glucocorticoidi (18p11)Sindrome della AAAS (12q13)Tripla A
  33. 33. Altre cause di ICSP• Sarcoidosi• Amiloidosi• Micosi (paracoccidiomicosi, istoplasmosi, blastomicosi)• Metastasi di tumori non surrenalici• Infezione da Cytomegalovirus o Micobatteri atipici in pazienti con AIDS
  34. 34. Altre cause di ICSP• Emorragie da setticemia meningococcica (sindrome di Waterhouse - Friedrichsen) o da infezione da Pseudomonas aeruginosa o da terapia anticoagulante• Sindrome da anticorpi anti - fosfolipidi• Farmaci e tossici (ketoconazolo, mitotane, paraquat)
  35. 35. SEDI IN CUI PUO’ SVILUPPARSI UN TUMORE CROMAFFINE IN GRADO DI SECERNERE CATECOLAMINE• FEOCROMOCITOMA Midollare del surrene• PARAGANGLIOMA Gangli simpatici paraortici intraddominali Organo di Zuckerkandl Vescica urinaria Ilo epatico e renale Torace (<2%) Collo (<2%)
  36. 36. FEOCROMOCITOMA E CAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA Diagnosi di ipertensione in 4939 pz (Gifford RW , Cleveland Clinic 1966-67) DIAGNOSI NUMERO %IPERTENSIONE ESSENZIALE 4392 88.9GLOMERULONEFRITE CRONICA 257 5.2MALATTIE VASCOLARI RENALE 220 4.4COARTAZIONE DELL’AORTA 30 0.6IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO 20 0.4SINDROME DI CUSHING 11 0.3FEOCROMOCITOMA 9 0.2
  37. 37. Feocromocitoma Sospetto diagnostico Causa di morte improvvisa (diagnosi autoptica) Alta morbilità e mortalità (non diagnosticato) Guaribile con terapia chirurgicaIpertensione+ cefalea +cardiopalmo+ sudorazione (sensibilità=89%, specificità=67%)Ipertensione resistente o maligna soprattutto nei giovaniCrisi ipertensive labili con parossismi senza evidenza di ipertensione stabileIpertensione grave non spiegabileShock durante anestesia chirurgicaIpotensione ortostatica in un paziente non trattato farmacologicamenteAntecedenti familiari che suggeriscono patologie poliendocrineMassa surrenale casuale
  38. 38. FEOCROMOCITOMAEspressioni fenotipiche delle sindromi genetiche caratterizzatedalla presenza di tumori cromaffini MEN (RET) tipo 2A (cr midollare tiroideo,feocromocitoma,iperparatiroidismo) tipo 2B (cr midollare tiroideo, feocromocitoma,neuromi multipli, habitus marfanoide) Von Hippel-Lindau (VHL) Tipo 2A (Cr renale a cellule chiare,emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma) Tipo 2B (Emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma) Tipo 2C (Feocromocitomi) Neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1) Neuromi multipli cute e mucose, macchie cutanee caffè-latte, Feocromocitomi S. paragangliomatosi del collo/feocromocitoma (SDHB, SDHC, SDHD) Tumori del glomo carotideo, paragangliomi, feocromocitomi
  39. 39. FEOCROMOCITOMA: ALGORITMO Catecolamine plasma Metanefrine plasma Metanefrine urine DIAGNOSI Catecolamine urinarie Acido vanilmandelico
  40. 40. Letture consigliatewww.pubmed.orgPontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.Rubin “Patologia” 2006 Casa Editrice AmbrosianaStevens - Lowe – Scott “Patologia” Casa Editrice Ambrosiana
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