Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành dược với đề tài: So sánh thẩm định mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc trong báo cáo tự nguyện về trung tâm DI & ADR quốc gia bằng phương pháp của naranjo và phương pháp của tổ chức y tế thế giới

1. Bộ Y tế
Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội
Nguyễn Thị Thu Thủy
SO SÁNH THẨM ĐỊNH MỐI QUAN HỆ
NHÂN QUẢ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC
TRONG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ
TRUNG TÂM DI & ADR QUỐC GIA
BẰNG PHƢƠNG PHÁP CỦA NARANJO VÀ
PHƢƠNG PHÁP CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ
GIỚI
Khóa luận tốt nghiệp dƣợc sĩ
Hà Nội - 2011

2. Bộ Y tế
Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội
Nguyễn Thị Thu Thủy
SO SÁNH THẨM ĐỊNH MỐI QUAN HỆ
NHÂN QUẢ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC
TRONG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ
TRUNG TÂM DI & ADR QUỐC GIA
BẰNG PHƢƠNG PHÁP CỦA NARANJO VÀ
PHƢƠNG PHÁP CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ
GIỚI
Khóa luận tốt nghiệp dƣợc sĩ
Ngƣời hƣớng dẫn:
1. TS. Phan Quỳnh Lan
2. DS. Trần Ngân Hà
Nơi thực hiện:
Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc
và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc

3. L
– , –
.
.
.
tô
.
0 .
Sinh viên

4. MỤC ỤC
Đ Đ ....................................................................................................................1
1 ...............................................................................................2
1 1 ……………………… 2
1 1 1 ..........................................................................................................2
1 1 2 ………………………………………………………… 2
1 1 3 ………………………………………………………………… 3
1 2 (ADR)..........................7
1 2 1 ...............................................7
1 2 2 ...8
1 2 3 ộ ...................9
1 3 …… 12
1 3 1 ………………12
1 3 2 ế ế ...14
2 Đ …………………… 18
2 1 Đ ………………………………………………………… 18
2 2 ……………………………………………………………19
2 3 …………………………………………………………………………25
3 ……………………………………………… 26
3 1 Đ ………………………………………………………… 26
3 1 1 Đ …………………………………………………………………26
3 1 2 ……………………………………………………………… 26
3 1 3 ………………………………………………………27
3 1 4 …………………………………… 27
3 2 ế ……………………………………………………… 27

5. 3 3 ế ………………28
3 3 1 ế ...28
3 3 2 ế …… 29
3 3 3 ế 3 …………………………………… 30
3 3 4 ế ế ………………………………… 30
3 4 Đ …………………… 32
3 4 1 Đ ………………………………………32
3 4 2 Đ …………………………………… 33
4 ……………………………………………………………… 34
Đ …………………………………………………………… 40
………………………………………………………………………………40
Đ ……………………………………………………………………………… 41

6. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
ADR (Adverse Drug Reaction)
ADE ế ế (Adverse Drug Event)
BARDI Bayesian Adverse Reaction Diagnosis Instrument
DI & ADR Thông tin thu c và ph n ng có h i c a thu c
(Drug Information and Adverse Drug Reaction)
FDA c ph
(Food and Drug Administration)
Ƙ H s kappa
Naranjo – NCV
NPV Giá tr d (Negative Predictive Value)
PPV Giá tr d ( )
Se Độ nh y (Sensitivity)
Sp Độ c hi u (Specificity)
UMC (Uppsala Monitoring Centrer)
VAS Visual analogue scale
WHO ế ế (World Health Organization)
WHO – CG gia
WHO – NCV
WHOART WHO Adverse Reaction Terminolory

7. DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Bảng Tên bảng Trang
1 B ng 1.1 14
2 B ng 2.1 i quan h nhân qu c a WHO 21
3 B ng 2.2
i quan h nhân qu
c a Naranjo
22
4 2.3 2 2 23
5 B ng 2.4 23
6 B ng 2.5
Naranjo
24
7 B ng 2.6 kappa 25
8 B ng 3.1 26
9 B ng 3.2
ế
29
10 B ng 3.3
ế
ia
29
11 B ng 3.4 ế 3 30
12 B ng 3.5 ế ế 31
13 B ng 3.6
a thang
WHO
32
14 B ng 3.7
a thang
Naranjo
33

8. DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
STT Hình Tên hình vẽ Trang
1 Hình 1.1 ế ế c và
D ch tễ c học
7
2 Hình 1.2 ADR 13
3 Hình 2.1 quy trình nghiên c u 20
4 Hình 3.1 26
5 Hình 3.2 ế 27

9. 1
Đ T VẤN ĐỀ
(ADR) ộ
ế , d ến h u qu
ộ
ế ộ
10% [36].
ế
ễ ọ ộ
ộ – , ế
. ,
ế
ế ộ ộ quy [5].
ế c phát tri n
cho Naranjo, thu t toán Kramer, thang WHO, ế
Bayes… c dùng nhi u nh t là thang WHO và thang
Naranjo. Hai thang này th hi thu n ti
ế ế [15],
[37].
, công tác theo dõi ph n ng có h i c a thu c c b u
t 1994 Đế 1998 Vi t Nam tr thành thành viên c a
và b u tiến hành th nh các báo cáo ADR theo thang WHO.
ế. Đ , quá trình th nh t i
Vi t Nam m i c tiến hành mộ ột l n cho t t c các báo cáo t nguy n
g i v . Do s ,
, d ến p ế
Đ ế gia.

10. 2
V
ế
ọ ộ
ộ ,
“So sánh thẩ nh m i quan hệ nhân quả phản ứng có h i c a thu c
trong báo cáo tự nguyện về Trung tâm DI & ADR Qu p ươ p áp
c j p ươ p áp c a Tổ chức Y tế Thế giới” :
1 Đ ộ ế th nh ADR gi
thang Naranjo
2 Đ
ộ
.

11. 3
CHƢƠNG 1. TỔNG QU N
1.1. Tổng quan về cảnh giác dƣợc và phản ứng có hại của thuốc
1.1.1. Cảnh giác dƣợc
T ch c y tế thế gi i (WHO) “C c là khoa học và các
ho ộ ến vi c phát hi n, u và phòng tránh các tác
d ng b t l i c a thu c (ADR) và các v ến quá trình s d ng thu ”
[40].
Có nhi c là mộ
khá rộng, phù h p v i m i quan tâm chính c a c “ n lý nguy
” Đ c s d ng ph biến trong nhi c khoa học y tế
quan tâm t i quá trình s d ng thu c m i phát tri n g
Trọng tâm c a c c m rộ c: thu c có
ngu n g c li u, thu c c truy n, th c ph m ch c có ngu n g c
sinh học, trang thiết b y tế và v c xin [42].
c a ộ c c là b o v s c khỏe cộ ng, c i
thi n s d ng thu c h p lý thông qua vi c thu th ếp hi u qu ,
k p th i v nh giúp các c p qu n lý khác nhau trong h
th ng y tế a quyế nh c n thiết [39].
C và s tiếp t c phát tri n ng nhu c u c th
và y s l n m nh c a các thành
toàn thu c c a WHO. Nh ng ng tích c c c c c khuyến
y m ó là một ngu n s c m góp ph n nhi u vào
các ho ộng và tiêu chu n qu c tế [40].
1.1.2. Phản ứng có hại của thuốc (ADR)
Ph n ng có h i c a thu ng nghiên c u chính c a c .
, ế ó r t nhi ADR a Karch
và Lasagna, Naranjo, n lý thu c và th c ph (FDA) nh
a T ch c y tế thế gi i (WHO) [20], [34]. i

12. 4
nhi u t ch ng
m c tiêu khác nhau.
1972 ch c y tế thế gi ( ) c v
ph n ng có h i c a thu ( ) : “ n ng có h i c a thu c là một ph n
ộc h c và xu t hi n li
phòng b nh, ch c ch a b nh ho i một ch ”
[1], [12], [23], [41]. Đ c ch p nh n rộng rãi tuy nhiên v n có một s
ột s ph n ng có h i ngay sau test li u không thuộ nh
“ ” – ộc h i chỉ ến nh ng ph n ng gây h i mà không gây
khó ch u.
heo WHO, một ph n ng có h i nghiêm trọng là b t k nh ng ph n
ng mà x y ra b t c li u s d ng nào gây ra t vong, nguy h ến tính m ng,
yêu c u ho c kéo dài th i gian n m vi n, gây ra tàn t t n ng ho ễn, gây ra
d t t b m sinh, yêu c u nh ng can thi tránh nh ng t ễn [1],
[15], [39].
ộ
ế (Adverse Drug Event - ADE). ADE
ộ ế
[14], [15]. Trong th c hành, nh
li u một thu c có ph i là nguyên nhân gây ra một ADE trên một b nh nhân c th
ng khó và c n x . Khi một cán bộ y tế nh
nhân cho r ng thu là nguyên nhân, thì ADE nên c gọ “ADR
nghi ng ” [39].
1.1.3. Báo cáo tự nguyện
1.1.
, ễ ọ
ế
ế
bi

13. 5
.
ế
ế [4], [16], [36].
“H th ng báo cáo t nguy n là h th ng thu th v ph n
ng có h i c a thu c và các v ến s d ng thu c các cán bộ y
tế n xu c ph m báo cáo một cách t
nguy n v m quy n qu n lý v các ph n ng có h i c a thu c” [37]
[39].
x nh d u hi thuyết
ung c p nh ng thông tin quan trọng v
thu t dò tìm d li u, phát hi n d u hi u. Báo cáo
t nguy n v các ADR nghi ng c bi t có ích khi ph hi n nh ng ph n ng
hiếm và ch m, b có kh
[24], [39].
H u hết các qu u có trung tâm ho c tiến
hành theo dõi ph n ng có h i do thu ch yế ến vi c
thu th , tiến hành th nh ế
n lý . Nh
c g i v trung tâm theo dõi ADR t i Uppsala, Th Đ n , thông tin
s c t ng h p và , t
. C ọ
trung .
Ngu n g c quan trọng c là các cán bộ y tế
nh ng báo cáo t b nh c ch rộ
n ph biến trong
nh Đ ột cách r t hi u qu gi c và nhà qu n lý
ít ph biến i gi a các chuyên gia y tế t i nhi
thế gi i [36], [39].

14. 6
Vi c báo cáo ADR v ế ễ
lên trên n n t ng t nguy n và thông tin c nh p chung vào mộ d li
c sàng lọ ng xuyên cho ra các d u hi u. Các yếu t
ông tr ộ ộ h th ng
, s n trong quy trình báo cáo, nh ng g i ý khi ghi nh p báo cáo vào một
d li u, theo dõi nh ng báo cáo nghiêm trọng, các công c phân tích d u hi u,
quá trình x lý d u hi u ph n h i t i báo cáo [39].
1.1.3.2. Ư ểm và h n chế c a báo cáo tự nguyện

 , chi phí th p
.
 Ph m vi áp d ng rộng rãi v i t t c các thu c, t t c các th m, v i s
ng l n dân s , không phân bi ng, áp d c cho c b nh nhân
nội trú và ngo i trú.
 Kh m b t nhanh các nghi ng lâm sàng mà có th
, ế ọ
.
 Ít có kh ng b ộ ế.
Vì nh m trên nên nhi u h th ng
t i nhi u qu c gia, v n hi u qu i vì
cách th c hi làm cho phù h p v i hoàn
c nh t ng qu c gia [24], [39].

 v i s ng khó ki m soát, nội dung trong báo
cáo thiếu d li u chính, thiếu ki m soát và ghi chép ca h n chế Đ có th là
do cán bộ y tế thiếu th i gian ghi chép, quên thông tin ho nh l i.
 Nh n th c c ph n c biết l i không
báo cáo, nh ng ph n ng nghiêm trọ c ghi nh n và không báo cáo l i,

15. 7
không ch c li u thu c có gây ra ADE hay không, báo cáo không h tr
kiến th c y khoa.
 Khó phát hi n ra nh ng ph n ng ch m, ph n ng v i t l m c n n cao.
Nh ng ADR ph biến có kh c phát hi n s
tri n thu c b nh ng th nghi m lâm sàng, còn phát hi n nh ng ADR hiếm là
khó khi t l m c n n c a biến c cao.
Còn một sai s quan trọng khác là ng c a cộ ng, ng x y
ra khi mộ b i mộ n truy n thông.
cách diễn gi i cho cộ ng và ph nh r ng
nh ng theo dõi tiếp theo [7], [24], [39].
1.2 Thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc (ADR)
1.2.1. hái niệm về thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả ADR
c c m i quan h nhân qu
là vi ộ là nguyên nhân gây
ra ph n ng b t l ộ ộ
không.
5 tiêu chu n c ộ m i quan h nhân qu m t sinh
học, vi ễm yếu t nghi ng x c khi xu t hi n biến c , ch c
ch n l p l i, ng li u [4].
M i quan h c tìm th y ch c ch
ễ ( 1.1).
H nh Cấp ậc thiết kế nghi n cứu trong Cảnh giác Dƣợc và Dịch tễ dƣợc học

16. 8
Ph m vi c a m i quan h nhân qu trong c
vi c ra một quyế nh d a trên thông tin v m i quan h gi ễm thu c và
ADR nghi ng t mộ ho c t một lo t báo cáo. s rõ ràng
gi a v c quan tâm là m ộ báo cáo ộ
d ch tễ [3], [39].
1.2.2. Vị trí và vai trò của thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả ADR trong cảnh
giác dƣợc
 V trí c ẩ m i quan hệ nhân quả ADR trong cả á dược
uyế nh một thu c có ph i là nguyên nhân gây ra biến c b t l i hay
không là câu hỏi quan trọng nh i m t v i các nhà nghiên c u làm vi
v c c c [29], [37]. Trong trung tâm c c, các ca báo cáo
c g i ến hàng ngày và vi c tiế ng
xuyên. ộ ca báo cáo bao g m các ho ộng:
ọ ế ( ọ
ọ ); (thông tin
minh); ; ế . c t p h p, l a chọ
cho vi c phát hi n d u hi u, các bi n pháp qu n lý ho c công b
thông tin. y, c hình thành d u hi u
cho quá trình [29].
, một d u hi u xu t hi n khi nh ng
ph n ng b t l . C
ng là không ch c ch n. M ộ ng c a nh ng b ng ch ng
trong một d u hi u là v ọ ng d li . Có
nh ng ng h p, một s báo cáo c th nh là “ ” hình thành một d u
hi “ ” c l ng h p một s ng l n c th m
nh là “ ” i không có ho c r [29].
 Vai trò c a ẩ m i quan hệ nhân quả ADR trong cả á dược
m i quan h nhân qu là một ph n quan trọng c a c nh giác
c, góp ph vi c cân b ng ng l i ích c a thu c và là một

17. 9
ph n thiết yế th ng c nh báo s m và cho
m n lý [5], [25], [29]. Đ c bi t là nh nh ng ph n ng c p
nh ng k c thu Độ an toàn c a tiếp t c
c theo dõi thông qua vi c phát hi n d u hi , c p nh t
và m i quan tâm t i n lý [29].
Vì v y, vi c hình thành một h th chu n hóa cho m i quan h
nhân qu trong các báo cáo nghi ng v ADR là vô cùng c n thiết, theo một cách có
c u trúc s d ến mộ tin c y và l p l i [9].
1.2.3. Các nội dung cần quan tâm khi thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả ADR
Đ m i quan h , r t nhi i
s d ng các thu t toán, h th ng phân lo c
ch p thu n rộng rãi. Khi tiến hành th m nh một ca
nhau s có nh ng m c quy kết khác nhau quy kết sau ph
biến tr : “ ” (thông tin ca h tr
nguyên nhân), “có kh ” ( thông tin h tr nguyên
nhân), “có th ” (một s thông tin h tr và một s thông tin nguyên
nhân), “không ch c ch ” ( nguyên nhân), “không th phân
lo i” ( vì thiếu nh ng thông tin quan trọng) [39].
ộ ế mộ
4 :
 M i quan hệ về mặt thời gian
ến m i quan h v m t th i gian là tr l i câu hỏi m i liên h v
th i gian gi a th m b u tr v i th m x y ra biến c có h p lý hay
không. Đ u tiên và c n thiế gi a thu c và
biến c .
 .
M i quan h c xem xét ch c ch n b lo i tr nếu các ADR b t
c khi s d ng thu c (m c dù thu c có th làm tr m trọ
m c). x y ra ngay khi s d ng thu c thì dễ dàng quy cho là liên

18. 10
ến thu c, ví d : ph n ng s c ph n v ngay khi s d ng một thu c b ng
ch hay ph n ng quá m n. Tuy nhiên, th i gian x y ra biến c b t l i
có th , ví d : vàng da m t do flucloxacilin bi u hi n rõ ràng sau
ến vài tu n sau khi hoàn thành li u tr . Nh ng tri u ch ng ch n
c s d ng kéo dài thì c n có m ộ nghi ng ng
ph c t p.
Nh ng ph n ng x y ra sau th i gian ng n (short - term) m ỏ khi s
d ng nifedipin thì th i gian d ến biến c là th i gian gi a li u cu i cùng s d ng
thu c và s b u ph n ng.
Nh ng ph n ng x y ra sau th i gian dài (long - term) viêm gan do
methotrexat thì th i gian c n xem xét là th i gian t th m b u li u trình
u tr và th m b u ADR.
Nế c, thì th i gian s d ng và ng ng s d ng thu
tác có phù h p v i th i gian xu t hi n biến c b t l i hay không.
Nếu tác d ng là d t t b li u có s d ng
thu c trong th i k thai nghén không [18], [39].
 ế g ng s d ng thu c hay gi m li u (dechallenge)
ho c tái s d ng u (rechallenge).
S h i ph c sau khi ng ng s d ng thu c ho c gi m li u là mộ m quan
trọ có kết lu n v m i quan h nhân qu . Đ c bi t, khi th i gian h i ph c phù
h p v c lý c a thu c. Tuy nhiên
ế
. a, vi s d ng thu c có th cho kết
qu âm tính gi khi một ADR gây ra h u qu không thu n ngh ch.
Vi c c ý tái s d ng thu c c tiến hành do v y c,
s l p l i c a biến c khi tái s d ng thu c trong u ki n v ng m t các nguyên
nhân khác l i là một b ng ch ng r t m nh cho vi c khẳ nh thu c là nguyên
nhân gây ra biến c . Tuy nhiên, vi c tái s d ng thu i l i ích
cho b nh nhân nhi p l i biến c .

19. 11
ế ễ ế . Trong một vài
ng h p, ph n ng (nh t là ph n ng type B) có th nghiêm trọ c th m
chí t vong khi tái s d ng thu c ọ [19], [35].
 Bản chấ í ặ ư a biến c
ộ ế ế
. d , một s lo i ph n ng da, c p, phát
ban do thu c hay b nh nhân s d ng digoxin, s kết h p
gi a ng ng tim và lo n nh p s h c ch n do thu c. Tuy nhiên,
ế ế
Đ
ế
. Ví d c chế miễn d ch thì có th gây
ra ph n ng d ng.
C ến m ộ ế ộ
ế khi kết h p v i thu c. Ví d , u là một tri u ch ng hay x y ra và kh
c l i thiếu máu tan máu là tri u ch ng có t l m c n n
th ng kết h p v i thu c, vì v y nó có kh ộ [18],
[19].
 Sự tin cậy
ế ế
ho c biến c x y ra
c báo cáo là một ADR trong các th nghi m lâm sàng, các nghiên c u h u
marketing hay các ca báo cáo. Tuy nhiên, dù biến c c ghi nh n trong b t
c tài li ADR không liên quan v i thu c nghi ng
[19].
Mộ ế c công nh gi i thích biến c d a trên m
c lý c a thu c. ng nh ộ tin c y v c l c và
ộng học nên dễ dàng gi i thích c

20. 12
l i, nh ng ADR type B khó nh ế nào c
ghi nh n [19], [39].
 Những nguyên nhân có thể khác
Các nguyên nhân ế nh m
hay nh ễ ến thu c có th
gi i thích biến c hay không. Nh ng nguyên nhân ti c
gọi là các yếu t gây nhiễu và khi xu t hi n chúng thì các ca b “
gây nhiễ ”. c p trên, một vài biến c lâm sàng b t l i có th do nhi u
nguyên nhân gây ra [18], [39].
B c hay một b nh khác m ễm có th là nguyên nhân
gâ ế . Thông ng một b nh nhân s d ng nhi ột thu u tr ,
ến c có th là do một trong các thu c a hai thu c gây
ra. Vi s d ng thu c r nh nguyên nhân trong nh ng ca
y. V i mộ ph n ng, nh ng nghiên c u c n lâm sàng là c n thiế
khẳ nh nguyên nhân. Ví d , n ộ thu c trong huyết thanh có th khẳ nh
mộ c, viêm ph i hay viêm gan do thu c có th c ki m tra b ng
sinh thiết [19].
, t , v b n ch t c a biến c
và s tin c y v lâm sàng c c xem th n trọng vì hai yếu t này ng
ế nh tin c
ọ ẳ ộ [39].
1.3. Phƣơng pháp thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả ADR trong báo cáo tự
nguyện
1. Giới thiệu về phƣơng pháp thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả ADR
1972 nh họ u tiên khẳ nh t m quan trọ
p lý c a vi h giá m i quan h gi a vi c s d ng thu c và biến c b t
l . Tiế ọc Karch và Lasagna
(1977), Kramer và cộng s (1979), Venulet và cộng s (1980)… ột

21. 13
m i quan tâm ph biế hoa v v này, ộ
[8], [20], [21].
1.3.1.1. ấ ú á ẩ ADR và nguyên nhân sự d
á p ươ p áp ẩ
 ADR
M m i quan h nhân qu gi a thu c và biến c b t
l c th c hi n theo một ộ . Các ADR ng
“nghi ng ”, “có th ”, “có kh ” ho c “ch c ch n”. Phân lo i
theo th t c t quá trình g c: (1) Tiêu chu n
thiết l p thành nguyên t c. Tiêu chu n này ki m tra
các thông tin trong ca báo cáo là có quy kết hay không quy kết cho thu m i
quan h v th c bi t c ễ xét nghi m
liên quan. T (2) ột b ng quyết
nh kết h p các tiêu chu ộ ế [33].
H nh Cấu tr c v sự a dạng trong ánh giá DR

Nguyên t các tiêu chu n có th d a trên ý kiến lâm sàng,
th m chí cho nh th c tế và có th c chu n hóa b ng danh sách
nh ng câu hỏi ho c thu t toán. Do các tiêu chu n ( và nguyên
t c) không gi ng nhau gi a b ng quyế nh t ng h p t t c các
Thông tin
ca báo cáo
Tiêu chu M ộ
quy kết
(1) Tiêu chu (2) B ng quyế nh
C u trúc c
ADR
Đ m tiêu chu n
Nguyên t : thu t
Thang tiêu
chu n, b ng
cộ m…
S và tên
các m c
phân lo i
S khác nhau
gi a các
S khác nhau gi a S khác nhau gi a các b ng quyế nh
Nguyên nhân
c a s ng S khác nhau gi

22. 14
thông tin trong ca báo cáo l i theo nhi u cách khác nhau ( thang tiêu chu n, cây
quyế nh, ho c b ng cộng ) nên các m c quy kế
ế Đ ến
m thu c nghi ng và biến c b t l i [28], [33].
1.3.1.2 Ư ượ ể á p ươ p áp
Trong c c, h u hết các ca ến ph n ng có
h i nghi ng là do thu c. Th c tế, r t ít ph n “ c ch ” “
th ” h u hế a hai m ộ “ ” “có th ” ,
gi i quyết v này, r t nhi u h th ng n
nh i quan h nhân qu gi a thu ế c b t l i một cách ch t
ch và h mộ nào có tính
ch ng chính xác và tin c y v kh a m i quan h . [29].
Nh ng m m nh và m yếu c a
1.5 [27].
Bảng 1.1 Ƣu nhƣợc i m của phƣơng pháp thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả
có th c gì?
không th c
gì?
- Làm gi m s
ng gi a nh
.
- Phân lo i kh a
m i quan h trong nhi u m c
“ ” “
”…
- Đ u nh ng ca báo
cáo riêng l ( tránh hi u
nh m).
- Nâng cao t ọ
.
- Đ ng v kh a
m i quan h .
- Phân bi t nh ng ca có giá tr và nh ng ca không có
giá tr .
- Ch ng minh rõ m i quan h gi a một thu c và một
biến c .
- Đ ng thu c nh ến s tiến tri n c a
một biến c b t l i ra sao (phân bi t nguyên nhân chính
và nguyên nhân ph , ví d trong các ca nghiên c u ph i
nh p vi n)
- i không ch c ch n là do thu c thành ch c
ch n là do thu c.
nh
Đ , ột vai trò quan trọng
trong i d li u và h n chế nh ng kết lu n sai v nhân qu
ế [10].

23. 15
1.3.2. Các phƣơng pháp thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả ADR phổ iến tr n
thế giới
, trên thế gi i t nhi m i quan h
nhân qu c công b và s d ng. 2008, một nghiên c ỉ ra có
kho 34 pháp c tìm th y b ng các công c tìm kiếm trên
internet, có th phân thành 3 chính là ý kiến chuyên gia hay ,
thu t toán và hay tiếp c n Bayes [8], [37], [38]
1.3.2.1. ế chuyên gia
một quá trình mà chuyên gia
m i quan h nhân qu v i thu c b ng vi c xem xét t t c các d li u quan liên quan
t i ADR nghi ng , t m quan trọng c a d li u nh ra m ộ suy xét kh
a một thu c t i ph n . Nhi u báo cáo ADR d
c a mộ i th nh, một s c tiến hành d a trên một nhóm chuyên gia,
ho c chuyên gia và i không ph i chuyên gia, nh ng
thu n ế ế . Nh y c d a trên kiến th c và kinh
nghi s ng nh t v n ng xuyên x y ra, c
[37].
Wilholm c n lý Th Đ n
s d ng, vi xem xét b y yếu t : (i) S kết h p v m t th i
gian, (ii) Nh ó v thu c s d ng, (iii) M i quan h v li u, (iv)
Ki ng v i thu c, (v) Tái s d ng , (vi) Các nguyên nhân có th khác,
(vii) Thu c . Nh ng biến c c phân lo i thành 2
m c là “ ó kh ” “ ó th ” và “ hông th ” “ hông ch c
ch n”. H n chế c ng các m c phân lo i quá một
m i quan h nhân qu có th t vào u này dễ d ến s ch ng chéo và
giá sai ADR [6].
Mộ ộc
l m i quan h nhân qu trên một h th ng ng u nhiên các ADR.
Nh a họ c th hi n trên một thang VAS (Visual analogue scale)

24. 16
chi 100 i t 0 ến 1 theo kh a m i liên h . Kh
c chia c th thành b y m c quy kế dễ [5].
V i s ỡ c a các trung tâm c c là thành viên tham gia vào
c qu c tế, T ch c y tế thế gi i (WHO) và trung tâm theo
dõi c c thế gi i t i Uppsala (UMC) n một công c th nh
c áp d ng ph biến trong th hi n nay.
a trên nh ng xem xét v m c lý - lâm sàng c a ca b nh và
ch ng thông tin báo cáo. D a trên một s tiêu chu , quan h nhân
qu c nhóm thành sáu m c “ ” “ ” “ ” “
ch ” “ ” “ phân lo ” a WHO
ra nh ng d n v vi c l a chọn các m c khác nhau c a ADR. Tiêu chu n
lo i tr biến c . Nh ế
[43].
1.3.2.2. Thuật toán
Một thu t toán là bi th hi n trình t c hi u v i
t c ng d n ế câu tr l i. Đ ột công c d ng h th ng các
câu hỏ n chi tiết cho vi kh a một m i quan
h khi một ADR b nghi ng . Có kho ng 26 thu t toán hi c s d ng
trên thế gi i.
Thu cách tiếp c n
h th nh n ra nh ng ADR d a trên nh ng thông s th i gian x y ra
ADR, ti n s ph n ng b t l i s d s d ng thu c và tái s
d ng thu c tiếp c n một cách có h th ng, nên ộ ch c ch n và
l p l i cao. ộ
ế [37] .
m 1978, n lý d a trên
một quá trình g c: ộ , n v m t th i gian; ,
nh ng tìm kiếm v lâm sàng và sinh học; , ng tri u ch ng cho
phát hi ột quy kế ộ (

25. 17
ế ) khỏi quy kế
(nh ) s d ng b y tiêu chu n (ba v m t
th t th i gian và b n v m t tri ) trong hai b ng khác nhau. Khi kết h p
l i m s t hai b ng quyế nh này (th t th i gian và tri u ch ) ột
quy kết ộ m c. ế ế
ộ ỏi nhi u th khác.
1985 Begaud và cộng s ộ nh ng nguyên
t v vi c tách quy kế ộ khỏi quy kế ễ dàng s
d [11] .
1979 Kramer và cộng s n một h th ng tiêu chu n v i
quy t c c th . Thu t toán này áp d ng v i mộ ễ x y ra
sau khi dùng một thu c nghi ng . ế ộ
ộ 1 0 -1
ộ ộ
ế -7 ế +7.
ộ ế .
nh ng ca mà nhi ột thu c b nghi ng ộ ,
có th c ho c nh ng ca mà vi
s d ng thu c có th là nguyên nhân cho nh ễm lâm sàng. Tuy nhiên,
ộ kiến th c chuyên môn, kinh nghi m
và th i gian s d ng có hi u qu [21].
1981, Naranjo và cộng s n một thang quy kết ADR bao
g i câu hỏi mà câu tr l i “ ” “ ” “ ế ”
qu trong nhi u tình hu ng lâm sàng khác nhau Đ m s c t m i câu hỏi
i t -1 ến +2. Biến c c quy kết t i b n m c: ch c ch (≥ 9)
(5 - 8), có th (1 - 4) và nghi ng (≤0). Thang Naranjo thiên v kh
a một ADR liên quan v i một thu c ến c do
gi a hai thu ế nh ng ADR liên quan
ến c [3], [32].

26. 18
1.3.2.3. P ươ p áp xác suất (tiếp cận Bayes)
P t ế b ng cách tìm kiếm thông tin trong một
“ nh c” ế .
ễ. t l kh c
tính toán cho m i yếu t ế ế . Một t l kh có th là
th i gian, tái s d ng thu … thông tin c
th . Kết qu cu c b ng cách nhân khác
ế ế [17].
Một s ch ADR s d ng thuyế c phát
tri n. Công c ch n ng có h i Bayes (Bayesian Adverse Reaction
Diagnosis Instrument - BARDI) kh c ph c nhi u m c a nhóm
pháp ý kiến chuyên gia và thu Đ là một công c phân tích quyế nh mà
kh ế c tính toán t nh ng d li u d ch tễ, lâm sàng (l i thế )
và phân tích ca (t l kh ) Hi n nay, tiếp c n B c c i tiến nhi u, t
vi c s d ng b ng tính trên gi y ho c máy tính c vi tính hóa thành các ph n
m m ch ADR trong lâm sàng.
Đ ộ s d ph c t p, thông tin ế
l i . ến
nay, cách tiếp c n Bayes c xem là t ch ế và
ngh là chu ki m tra nh [5], [22].

27. 19
CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHI N CỨU
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Đ ng nghiên c 100
(ADR) ỏ ọ
.
- :
2007.
- Tiêu chu n l a chọn: 2009
.
- :
 Báo cáo thiếu hai n v mô t ph n ng và tên thu c nghi ng .
 Báo cáo v l m d ng thu c, quá li u tr .
- C ng nghiên c u bao g m:
Báo cáo ADR t nguy n c a Vi t Nam (Ph l c 1): g m các ph n thông tin
v b nh nhân (tu i, gi i, cân n ng, chi a chỉ …); g tin v thu c nghi
ng gây ADR (tên thu ng n ộ, lý do dùng thu …);
các thu ng th i và b nh s ; thông tin v cách x trí ADR; thông tin v
( a chỉ …)
ADR trong các báo cáo t nguy
c Hộ ng chuyên gia m i quan h nhân qu gi a thu c
nghi ng và ADR theo thang quy kết c a T ch c Y tế thế gi i (WHO). Kết qu
s c t ng h p trong báo cáo th nh (Ph l c 2). T c phân
lo i theo 6 c ộ: ch c ch n (certain); có kh ( / )
(possible), không ch c ch n (unlikely), không phân lo i (conditional/ unclassified),
không th (unassessable/ unclasifiable) [35].
2.2. Phƣơng pháp nghi n cứu
Nghiên c c tiến hành t i Trung tâm Qu c gia v thông tin thu c và
Theo dõi ph n ng có h i c a thu c (Trung tâm DI & ADR Q ).

28. 20
Sau khi l a chọn m u nghiên c u, chúng tôi tiến hành h i c u kết qu th m
nh c a hộ Đ ng th i, th c hi m i quan h nhân
qu ADR a WHO và Naranjo v là
nhóm nghiên c .
Quy trình nghiên c c tiế hình 2.1.
H nh Sơ thiết kế nghi n cứu
- Kết qu th nh 100 báo cáo ADR c a hộ ng chuyên gia theo thang
WHO c l y t d li t i Trung tâm DI & ADR. ộ
9 ộ ;
3 , m i nhóm th nh g m 3 chuyên gia. Một báo cáo ADR
s c các chuyên gia th ộc l p theo tiêu chu ng d n c a WHO.
Nh ng báo cáo cho kết qu ng nh t s c các chuyên gi nh và
th o lu n lý do. Kết qu cu i cùng c t s ng thu n gi a các chuyên gia.
- Nhóm nghiên c u g 6 (5 1 ) tiến hành th nh
ộc l p 100 báo cáo ADR theo p WHO –
(B ng 2.1) và a
–
(B ng 2.2). ế ế ( 3, P 4).
100 báo báo ADR t nguy n
Hộ ng chuyên gia Nhóm nghiên c u
Th nh
theo thang WHO
Th nh theo
thang Naranjo
Th nh theo
thang WHO
H i cứu Tiến cứu
Naranjo - NCV WHO - NCVWHO - CG

29. 21
ảng 2.1. Thang thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả của WHO
Quan hệ
nhân quả
Tiêu chuẩn ánh giá
Ch c ch n
(Certain)
 Ph n c mô t (bi u hi n lâm sàng ho c c n lâm sàng b t
ng) có m i liên h r t ch t ch v i th i gian s d ng thu c nghi
ng ,
 Ph n ng x y ra không th gi i thích b ng tình tr ng b nh lý c a
i b nh ho c các thu c s d ng th i v i thu c nghi ng ,
 Ng ng s d ng thu c thì các bi u hi n c a ph n c c i thi n,
 Ph n ng là tác d ng b t l c biế ến c a thu c (có
ế c lý rõ ràng),
 Tái s d ng thu c (nếu có th ) cho ph n ng l p l i mộ
t .
Có kh
(Probable/likely)
 Ph n c mô t có m i liên h h p lý v i th i gian s d ng
thu c,
 Nguyên nhân gây ra ph n ng không ch c ch n là do b nh lý hi n t i
c i b nh ho c các thu c s d ng th i,
 Ng ng s d ng thu c thì các bi u hi n c a ph n c c i thi n,
 Không c n thiết ph i có thông tin v tái s d ng thu c.
Có th
(Possible)
 Ph n c mô t có m i liên h h p lý v i th i gian s d ng
thu c,
 Có th gi i thích nguyên nhân x y ra ph n ng b ng tình tr ng b nh
lý c i b nh ho c các thu c s d ng th i,
 Thông tin v vi c ng ng s d ng thu c có th thiếu ho c không rõ
ràng.
Không ch c
ch n
(Unlikely)
 Ph n c mô t có m i liên h không rõ ràng v i th i gian s
d ng thu c, (nguyên nhân do thu c nghi ng là không ch c ch n),
 Có th gi i thích nguyên nhân x y ra ph n ng b ng tình tr ng b nh
lý c i b nh ho c các thu c s d ng th i.
lo i
(Unclassified)
 Ph n ng b y ra,

Ho ếp t c xác th c nh ng d li u b
Không th
phân lo i
(Unclassifiable)
 1 n ng nghi ng là ph n ng có h i c a thu c,
 Nh ho c không
th ng nh t,
 Không th thu th p thêm thông tin b sung ho c xác th c l i d li u.
Ghi chú: V i mỗi quan h nhân qu c n th a mãn t t c các tiêu chu
ng.

30. 22
ảng 2.2. Thang cho i m ác ịnh mối quan hệ nhân quả của Naranjo
: ” (≥9) ” (5-8),
” ( -4) ” ( 0).
2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu
- Độ ng kết qu ADR c a :
 ng ế viên
Naranjo ( – – NCV).
 ế viên chuyên gia
( – – – CG).
 ế 3 ( – NCV,
Naranjo – NCV v – CG).
 ng kết qu ế -
NCV, WHO - ế - .
TT Câu hỏi ánh giá
Tính i m Đi m
Có Không
Không
biết
1 Biến c c mô t
không?
1 0 0
2 Biến c b t l i có xu t hi u tr b ng
thu c nghi ng không?
2 -1 0
3 Ph n ng b t l c c i thi n sau khi ng ng
thu c ho c dùng ch i kháng không?
1 0 0
4 Ph n ng b t l i có tái xu t hi n khi dùng l i
thu c không?
2 -1 0
5 Có nguyên nhân khác (tr thu c) là nguyên nhân
gây ra ph n ng hay không?
-1 2 0
6 Ph n ng có xu t hi n khi dùng placebo không? -1 1 0
7 N ộ thu c trong máu (hay các d ch sinh học
khác) có ỡ ộc không?
1 0 0
8 Ph n ng có nghiêm trọ u ho c
ít nghiêm trọ m li u không?
1 0 0
9 B nh nhân có g p ph n v i thu c
nghi ng ho c các thu
không?
1 0 0
10 Biến c b t l c xác nh n b ng nh ng
b ng ch ng khách quan không?
1 0 0
Tổng

31. 23
d
áp s d n ộ i
ộ ế ng ế c ki m
nh thông qua h s (Ƙ). Kappa là h s th ng kê
ph ng c i bỏ yếu t ng u nhiên.
2 2
2.3.
ảng ảng cho tính kappa
1
2 1 2
1 p11 p12 p10
2 p12 p22 p20
p01 p02 1
: po = p11 + p22
pe = p10 x p01 + p20 x p02
Công th c tính h s kappa:
: po ph ng th c tế
pe ph i
- Giá tr ch n c a thang WHO , thang Naranjo c nh thông qua
các chỉ s : ộ c hi ộ nh y, giá tr d d h.
ảng 2.4 Các th ng số tính giá trị chẩn oán của phƣơng pháp
Biến cố liên quan
ến thuốc
Biến cố không liên quan
ến thuốc
Dƣơng tính t
(A) (B)
Âm tính Âm tính gi
(C)
Âm tính th t
(D)

32. 24
 Độ nh y (sensitive): Se = A/ (A+ C)
 Độ c hi u (specificity): Sp = D/ (B+ D)
 Giá tr d (negative predictive value): NPV= D/ (C+ D)
 Giá tr d (positive predictive value): PPV = A/ (A+ B)
ước:
- Kết qu th nh c WHO – CG c coi là chu
i chiếu kết qu nghiên c u.
- Đ ế
4 “ ” “ ” “ ” “ ”. S
t ng quy kết gi 2 2.4.
ảng 2.5 Tƣơng ng thuật ng gi a thang WHO v thang Naranjo
STT WHO Naranjo
1 Ch c ch n (certain) (definite)
2 Có kh ( ) Có kh ( ble)
3 Có th (possible) Có th (possible)
4 -Không ch c ch n (unlikely)
-Không phân lo c
( conditional/ unclassified)
-Không th hân lo c
(unassessable/ unclasifiable)
Nghi ng (doubful)
- trong vi c t l ph ng
gi 2.5.[44]

33. 25
Bảng 2.6 nghĩa của hệ số kappa
Kappa Độ tƣơng ng
< 0
0,0 – 0,20
0,21 – 0,40
0,41 – 0,60 T
0,61 – 0,80
0,81 – 1,00 hoàn toàn
- Nh ng q ch a ph
 ADR m c 4 (“nghi ng ”, “không ch c ch n”, “không th phân lo c”,
“không th c”) c coi là âm tính.
 ADR các m c quy kế : “Có th ”, “có kh ”, “ch c ch n” c coi là
 Giá tr t: là s ph n ng có h i có m ến s d ng
thu
 Giá tr âm tính th t: là s ph n ng có h i không có m ến s
d ng thu c bỏ c.
 Giá tr : là s ph n ng có h i có m i l ến s d ng
thu nh là không có liên quan.
 Giá tr âm tính gi : là s ph n ng có h i không có m ến s
d ng thu nh là có liên quan.
2.4. Xử lý số liệu
Toàn bộ d li , qu n lý và x lý b ng ph n m m SPSS 15 và
Excel 2007.

34. 26
CHƢƠNG ẾT QUẢ NGHI N CỨU
Đặc i m mẫu nghi n cứu
Đ ế h o sát 100 báo cáo ADR
ng th
.
Đối tƣợng áo cáo
3 1 ế 63
ế 14 ỡ
23%.
ảng Th ng tin về ối tƣợng áo cáo DR
Đối tƣợng báo cáo Số lƣợng Tỷ lệ phần trăm
14 14 %
63 63%
ỡng 23 23%
T ng 100 100%
DR ƣợc áo cáo
H nh i u phân loại DR theo cơ quan hệ thống

35. 27
. T 212
(ADR) 100 , trung bình 2 ộ báo cáo. S ADR
t ột báo cáo 7 ADR t i thi u trên một báo cáo 1 38
ộ th th ng
b ộng nhi u nh (46 2 ) ộ
(17 5 ) th i vi (7,5%), h tiêu hóa (5,7%).
3.1.3. Thuốc nghi ngờ gây ra DR
T ng s thu c nghi ng gây ra ADR là 124 thu ng v 47
thu 76 ế (61,3%), trong
u nh t là kháng sinh cephalosporin có 28 u tr
24 . Ngoài ra, thu c gi s t ch ng viêm (paracetamol,
diclofenac...), thu c ch ng co th t (drotaverin) chiếm t l th p.
3.1.4. Thuốc sử dụng ng thời với thuốc nghi ngờ
T ng báo cáo có ng s d ng thu 73 (73%), trung bình 2
thu ộ ng s d ng thu thu c s d ng
t 7 , t i thi 1
3.2. Thông tin kết quả thẩm ịnh
Kết qu th nh c a – –
– CG t i các m c quy kế c t ng h 3.2.
H nh i u kết quả thẩm ịnh áo cáo DR

36. 28
ế ế 3 :
T i m ộ quy kế “ c ch ” t l quy kết cao nh
WHO - CG (16%), t l quy kế c a nghiên c u viên th p
viên ế “ ”
(2 11%).
T i m ộ quy kế “ ” kết qu th
Naranjo - NCV chiếm t l th p nh t (55%), và cao nh t là kế
WHO – CG (65%). Tuy nhiên, ph i m ộ ế c 3
ch nhi u.
T i m ộ quy kế “ ” kết qu th nh c Naranjo –
NCV chiếm t l cao nh t (40%), và th p nh t là kết qu th nh c a
WHO – CG (16%).
T i m ộ quy kế “ c ch ” kết qu th
- – ế
– (1 ).
, c – –
Naranjo – NCV u ch yế 2 m c “ ” “ ” m c
“ c ch ” “ c ch ” p.
3. So sánh kết quả thẩm ịnh DR theo thang WHO v thang Naranjo
3.3.1. Tỷ lệ tƣơng ng kết quả của nghi n cứu viên theo hai thang WHO v
Naranjo
Đ ế
, viên ế
o 3 2 .

37. 29
ảng 3.2 Tỷ lệ tƣơng ng kết quả của nghi n cứu viên theo
hai thang WHO v Naranjo
Phƣơng pháp
Tỷ lệ tƣơng ng tr n áo cáo (%)
KappaCh c
ch n
Có kh
Có th
Không
ch c ch n
T ng
WHO – NCV &
Naranjo – NCV
2 44 25 1 72 0,515
3 2 ế – -
m (72 ) kappa m c trung bình (Ƙ = 0,515).
72 2 ộ “ ”
44 ộ “ ”, 25 ộ “ ” ỉ 1
ộ “ ”.
3.3.2. Tỷ lệ tƣơng ng kết quả thực hiện i nghi n cứu viên so với chuyên gia
ế ế –
– – ế sau:
ảng 3.3 Tỷ lệ tƣơng ng kết quả thực hiện i nghi n cứu vi n so với
chuyên gia
Phƣơng pháp
Tỷ lệ tƣơng ng tr n áo cáo (%)
Kappa
Ch c
ch n
Có kh
Có th
Không
ch c ch n
T ng
WHO-NCV&
WHO-CG
9 48 13 5 75 0,568
Naranjo-NCV&
WHO-CG
1 39 14 1 55 0,234
ế 3 3 , t l 2 -
NCV và WHO – CG m i cao (75%) kappa m c
trung bình (Ƙ = 0,568). 75 9
“ ” 48 “ ” 13 “
” 5 “ ”.
l 2 Naranjo – NCV và WHO
– CG chỉ m c trung bình (55 ) kappa khá th p (Ƙ = 0,234).

38. 30
55 1 “ ” 39
“ ” 14 “ ” 1 “
”.
3.3.3 Tỷ lệ tƣơng ng kết quả của phƣơng pháp
ế
– – – CG. ế
3.4 .
ảng 3.4 Tỷ lệ tƣơng ng kết quả của phƣơng pháp
Phƣơng pháp
Tỷ lệ tƣơng ng tr n áo cáo (%)
Ch c ch n
Có kh
Có th
Không
ch c ch n
Tổng
WHO – NCV &
Naranjo – NCV &
WHO – CG
1 37 13 1 52
ế 3 4 , kết qu c – NCV,
Naranjo – – CG cho một t l m
(52 ) ng h p này. 52
3 1 “
” 37 “ ” 13 “ ” 1
“ ”.
ế viên ộ
ế .
3.3.4 So sánh tỷ lệ tƣơng ng kết quả tại t ng mức quy kết
-
ế ế –
- ế
3.5.

39. 31
ảng 3.5. Tỷ lệ tƣơng ng kết quả tại t ng mức quy kết
Mức quy kết
WHO-CG
chuẩn)
WHO-NCV Naranjo-NCV
S báo cáo t i
các m c quy
kết
S báo
cáo
ng
T l
ng
(%)
S báo
cáo
ng
T l
ng
(%)
Ch c ch n 16 9 56 1 6
Có kh 63 48 76 39 62
Có th 16 13 81 14 88
Không ch c ch n 5 5 100 1 20
T b 3 5 ế – ế
ế 4 ( 50 )
“ ” “ ” (76 81 )
“ ” (56 ) “ ” 100%;
ế “ ” (5 )
.
ế – ế
. M “ ” (88 ) “
” (62 ) ế “ ”
(20 ) “ ” (6%).
ế viên ế t l
c WHO - Naranjo – NCV t i m c
quy kế “ ” (76 62 ); c l i t l ng c
Naranjo – NCV t i m c quy kế “ ” (88 81 ) ch
l n nh “ c ch ” “ c ch n” Naranjo
– NCV ộ ng t i hai m u th p (6 20 )
WHO – NCV ộ u (56% và 100 %).

40. 32
Đánh giá giá trị chẩn oán của thang WHO v thang Naranjo
Đ
ế ế
.
Đánh giá giá trị chẩn oán của thang WHO
ỉ g WHO
3.6.
ảng 3.6. Các th ng số d ng tính giá trị chẩn oán của thang WHO
Phƣơng pháp WHO – CG
chuẩn)
WHO – NCV
ADR Không ADR T ng
ADR 94 0 94
Không ADR 1 5 6
T ng 95 5 100
Độ nh y: Se = 94/95 x 100% = 98,9 %
Độ c hi u: Sp = 5/5 x 100% =100,0 %
Giá tr d : PPV = 94/94 x 100% = 100,0 %
Giá tr d : NPV = 1/6 x 100% = 16,7 %
Kết qu trên cho th WHO –NCV ộ nh ộ c hi u,
giá tr d d p (16,7%).

41. 33
Đánh giá giá trị chẩn oán của thang Naranjo
ỉ a thang Naranjo
3.7.
ảng Các th ng số d ng tính giá trị chẩn oán của thang Naranjo
Phƣơng pháp WHO – CG
chuẩn)
Naranjo -NCV
ADR Không ADR T ng
ADR 95 4 99
Không ADR 0 1 1
T ng 95 5 100
Độ nh y: Se = 95/95 x 100% = 100 %
Độ c hi u: Sp = 1/5 x 100% = 20 %
Giá tr d : PPV = 95/99 x 100% = 95,6 %
Giá tr d : NPV = 1/1 x 100% = 100 %
c v WHO - Naranjo – NCV ộ
nh y cao (100 ) ộ c hi u th p (20%), giá tr d và giá tr d
u m c cao (95.6 % và 100 %).

42. 34
CHƢƠNG ÀN U N
n về mục ích của ề t i
ế ộ
ọ ộ
ộ ế ế ộ
hay ADR [8] Đ ế , nh
ế
ế
ọ ộ ộ ế
ế
ộ ế [28], [37].
ế ,
ọ ộ
[8] [28]
[28],
[33]
ế ế ộ
ế [37] ộ
ọ ộ
ộ
ế ế
ế ?
Đ ọ ế
ế ế
ế ế

43. 35
ễ [25] [37]
1981 ộ
ộ
ộ
kế [8],
[32], [37].
ế ế ế ộ
[26], [33] [38] Đ ế
ế ộ
chuyên gia 2
ộ
ộ
ộ ộ
ộ ộ
Naranjo.
n về kết quả thẩm ịnh theo thang WHO v thang Naranjo
Kết qu th
gia ế u cho
m c quy kết nhi u nh “ ” (54 - 63 ) “ ” (16 - 26%).
2005 ộ ộng s ỉ ra
r “ ” “ ” ế (68%)
[26] , m c quy kết ph biến nh
“ ” “ ” [43]
vi c tái s d ng thu c cho biến c l p l i là một tiêu chu “ c ch ”

44. 36
n ế . Vì v y, vi “ c ch ” t ch
ộ
biế i thang Naranjo.
Kết qu p l i v i các nghiên c u khác s d ng thang ộ
- (1993) ộ
(2000) 50 c phân lo “
th ” 10 “ ” [10], [13]. , Michel và
(1986) ng ph n l (96 ) u m “
kh ” “ ” ỉ 3 6 “ c ch ” [30] 1991
ộ ỉ
ế 62 “ c ch ” 1 “
th ” “ ” ế
ế [9].
n về ƣu nhƣợc i m của thang WHO v thang Naranjo
ộ &
ADR, t l ng kết qu c a nghiên c u viên theo thang WHO và thang
Naranjo m (72 ) i chỉ m (Ƙ
0 515) ộ ng th nh, khi s d
ết qu không hoàn toàn ng Đ u này có th lý gi
u trúc, tiêu chu n quy kế ng giá các tiêu chu
2 thang [6], [8], [33].
ế a nghiên c u viên theo thang Naranjo và c
m (55 ) khá
th (Ƙ 0 234) l ng cao hai m “ ” “ ” (81
76%), th p hai m “ c ch ” “ c ch ” (6 20 )
2003, Ma ộ ỉ ộ ế
gia t 49 (Ƙ 0 22)
ộ “ ” (61 )
“ ” (17%) [26]. Miremon và cộng s (1994) ỉ ộ

45. 37
ng gi a thu t toán c a Pháp và thang WHO x y ra chỉ 6
[31].
ế 100 ộ nh y
(100 ) ộ c hi u th p (20 ) ỏ
ộ “ ế ”
ộ
“ ” ế ộ “
” 2006, Macedo và cộng s ỉ ộ nh y
(93 ) ộ p (7%) [25].
ọ ế
.
Nh ng do s
ế ễ , thiếu
mô t ti n s b c cùng v u tr thay thế, không rõ v
dùng thu g dùng thu c mà không có tiến tri
c cùng lúc v d ng thu ng th [26] [30]
ế ế ộ ộ
ộ ết qu t thu , s
ng gi 41 - 69 ỏ ế
ễ 15 - 53% cho nh ng báo cáo mà có ít nh t mộ ế ễu [26]
Tr ỏ ế
ế ộ
ế , các ca
b nh g m câu hỏi s 6 (s d ng placebo), câu hỏi s 7
(n ộ ), câu hỏ 8 ( ng li u); câu hỏ 9 (ti n s d ng)
và câu hỏ 4 (tái s d ng thu ) Đ
ộ ọ ế

46. 38
ộ
ế
ế ẳ
ọ
ộ .
n về ối tƣợng thẩm ịnh áo cáo DR
ộ ế , t l ng c a nhóm
nghiên c ộ ng chuyên gia theo thang WHO m i cao
(75 ) ỉ s tin c m (Ƙ 0 568) Độ
4 m ế ( 50 ) “ c ch ”
(56 ) , nh
kinh nghi m lâm sàng và kinh nghi m th ế ộ
ế ế
nhẹ i m c quy kết c
m c “ch c ch n”, tiêu chu n “ d ng thu ”
c n thiết tr khi nh ng b ng ch ng trong báo cáo hoàn toàn thuyết ph c ế .
S “ ết ph ” i v i mộ ó kinh nghi m thì g
khó, nên ỉ quy kế “ c ch ” “ d ng
thu ” ế ế ộ
.
ộ ộ
ế
ộ
ế ộ ỏ ộ
ế
[32] ế

47. 39
ộ
ộ
ỉ
ộ [37].
n về giới hạn ƣu i m v nghĩa của nghi n cứu
 Giới hạn của nghi n cứu
 Cỡ m u nghiên c u nhỏ ế ộ ế
“ ế ”
ộ .
 Do có s ết ADR trong khi nghiên c u m i
d ng l i 2 a WHO và Naranjo nên gây h n chế khi l a chọn một
t phù h p v i tình hình th c tế t i Vi t Nam.
 t ộ
, ế
l ế.
 Ƣu i m v nghĩa của nghi n cứu
 Đ ộ
.
 Đ
c nhân viên trong Trung
tâm .
 ế
ế ế .
 ộ 2 thang
2 thang
trong .

48. 40
ẾT U N VÀ ĐỀ XUẤT
ẾT U N
Đ ế ế ộ
ế 100 2
c nh ng kết qu :
 Đ ế 2 thang:
- , ế
là 72% v i h s Ƙ =
0,515.
- ộ
75% v ỉ Ƙ 0 568 Độ 4 ết
( 50 ) c quy kế “ ” ộ ng th p nh t (56%).
- ế thang Naranjo
thang WHO 55% v i ỉ
Ƙ 0 234 ộ “ ” (88 ) “ ” (62 )
“ ” (6 ) “ ” (20 ) ếu.
 Đ 2 : d ng
ộ (100%) ộ (20%); d ng
ộ ộ (98,9% và 100%).

49. 41
ĐỀ XUẤT
Đ ế
ộ :
 ế ế
ọ ộ
. ,
ộ
.
 ,
2
nguy ế .
 Nên c ỉ
ỡ ế
.
 ế 2 ộ
.
ộ ế
.

50. TÀI IỆU TH M HẢO
I. T i liệu tham khảo tiếng Việt
1. ộ ế (2006), , NXB Y học, tr. 88-89.
2. ộ ế (2004) ế - Đ
", .
3. i họ c Hà Nộ Đ i học t ng h p Bordeaux 2 (2010),
, Khóa họ o Th c
họ 12 2010
4. i họ c Hà Nội T ch c Khoa học qu n lý v s c kho Hoa
K ế ế (2010), H i th ng m i an toàn
thu c và c c t i Vi t Nam, Hà N i 17/12/2010.
II. T i liệu tham khảo tiếng nh
5. - - ., Moore N.,
Molimard M., Haramburu F. (2005), "Agreement of expert judgment in
causality assessment of adverse drug reactions", Eur J Clin Pharmacol, 61,
pp. 169-173.
6. Wiholm B.E. (1984), "The Swedish drug-event assessment methods. Special
workshop-regulatory", Drug Inf J, 18, pp. 267-269.
7. Berry L.L., Segal R., Cherrin T.P., Fudge K.A. (1988), "Sensitivity and
specificity of three methods of detection adverse drugs reactions", American
Journal of Hospital Pharmacy, 45, pp. 1534-1539.
8. Brian L.S., Stephen E.K., "Textbook of pharmacoepidemiology", pp. 297-
307.
9. Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans S., Burke J.P. (1991), "Computerized
surveillance if adverse drug events in hospital patients", Journal of American
Medical Association, 266, pp. 2847-2851.
10. Dalton-Bunnow M.F.Z., Halvachs F.J. (1993), "Computer-assisted use of
tracer antidote drugs to increase detection of adverse drug reactions: A
retrospective and concurrent trial", Hospital Pharmacy, 28, pp. 746-749.

51. 11. Dangouman J., Evreux J.C., Jouglard J., (1978), "Method for determination
of undesirable effects of drugs in French", Therapie, 33, pp. 373-381.
12. Davies D.M., Fermer R.E, De Glanville H. (1998), "Davies's text book of
adverse drug reaction, 5th edition", pp. 1-19.
13. Dormann H., Muth-Selbach U. (2000), "Incidence and costs of adverse drug
reactions during hospitalisation-computerized monitoring vesus stimulated
spontaneous reporting", Drug Saf, 22, pp. 161-168.
14. Gregory P. J., Kier K. L. (2001), "Adverse drug reaction and medication
errors", Drug Information - A guide for pharmacist, 2nd
edition, McGraw -
Hill, pp. 668-669.
15. Rehan.H, Deepti Chopra, Ashish Kumar Kakkar (2009), "Physician's guide
to pharmacovigilance: Terminology and causality assessment", European
Journal of Internal Medicine 20, pp. 3-8.
16. Harmark L., Van Grootheest A.C. (2008), "Pharmacovigilance: methods,
recent developments and future perspective", Eur J Clin Pharmacol, 64, pp.
743-752.
17. Hutchinson T.A., Dawid A.P., Spiegelhalter D.J. (1991), "Computerized aids
for probabilistic assessment of drug safety. A spreadsheet program", Drug
Inf J, 25, pp. 29-39.
18. Irey N.S. (1976), "Dignostic problemss in drug-induced diseases", Ann Clin
Lab Sci, 6, pp. 272-277.
19. Talbot.J, Waller P., Stephens (2004), Detection of New Adverse Drug
Reactions, 5th edition, John Wiley & Sons, pp. 45-48.
20. Karch F.E., Lasagna L. (1977), "Toward the operational identification of
adverse drug reactions", Clin Pharmacol Ther, 21, pp. 247-254.
21. Kramer M.S., Leventhal J.M., Hutchinson T.A., Feistein A.R. (1979), "An
algorithm for the operational assessment of adverse drug reactions", JAMA,
pp. 623-632.
22. Lancot K.L., Naranjo C.A. (1994), "Computer-assisted evaluation of adverse
events using a Bayesian approach", J Clin Pharmacol, 34, pp. 142-147.

52. 23. Lee A. (2001), "Adverse Drug Reaction", Pharmaceutical Press, pp. 1-20.
24. Rawlins M.D. (1986), "Spontaneous reporting of adverse drug reactions",
Journal of Medicine, New series 59, No. 230, pp. 531-534.
25. Macedo A.F., Francisco B., Marques, Ribeiro C.F. (2006), "Can decisional
algorithms replace global introspection in the individual causality assessment
of spontaneously reported ADRs" Drug Saf, 29(8), pp. 697-702.
26. Macedo A.F., Francisco B., Teixeira F., Ribeiro C.F. (2005), "Causality
assessment of adverse drug reactions: comparison of the results obtained
from published decisional algorithms and from the evaluations of an expert
panel", Pharmacoepidemiology And Drug Safety, 14, pp. 885-890.
27. Meyboom R.H.B., Hekster Y.A., Egbert A.C.G. (1997), "Causal or casual?
The role of causality assessment in pharmacovigilance", Drug Saf, 17, pp.
374-389.
28. Meyboom R.H.B., Royer R.J. (1992), "Causality classification at
pharmacovigilance centres in the European community",
Pharmacoepidemiology And Drug Safety, 1, pp. 87-97.
29. Meyboom R.H.B., Royer (1998), "Causality Assessment Revisited",
Pharmacoepidemiology And Drug Safety, 7, pp. 63-65.
30. Michel D.J., Knodel L.C. (1986), "Comparison of three algorithms used to
evaluate adverse drug reactions", American Journal of Hospital Pharmacy,
43, pp. 1709-1714.
31. Miremont G., ., Pere J.C., Dangoumau J. (1994),
"Adverse drug reactions: physicians' opinion versus a causality assessment
method", Eur J Clin Pharmacol, 46, pp. 285-289.
32. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M., Sandor P., Ruiz I, Roberts EA,
Janecek E, Domecq C, Greenblatt DJ (1981), "A method for estimating the
probability of adverse drug reactions", Clin Pharmacol Ther, 30, pp. 239-
245.

53. 33. Pere J.C., Begaud B., Haramburu F., Albin H. (1986), "Computerized
comparison of six adverse drug reaction assessment procedures", Clin
Pharmacol Ther, 40, pp. 451-461.
34. Pharmacist American Society of Health-System (1995), "ASHP guidelines
on ADR monitoring and reporting", Am J Health-Syst Pharm, 52, pp. 417-
419.
35. Ralph I., Jeffrey E., Aronson K. (2000), "Adverse drug reactions: definitions,
diagnosis, and management", The Lancet, 356, pp. 1255-1259.
36. Ron Mann, Elizabeth Andrews (2007), Pharmacovigilance, 2nd edition,
Wiley, pp. 3-11.
37. Taofikat B., Agbabiaka, Savovic J, Ernst E. (2008), "Methods for causality
assessment of adverse drug reaction, Drug Saf, 31(1), pp. 21-37
38. - -
., (2010), "Comparison of three methods
(consensual expert judment, algorithmic and probabilistic approaches) of
causality assessment of adverse drug reactions", Drug Saf, 33(11), pp. 1045-
1054.
39. Waller P., (2010), An introduction to pharmacovigilance, John Wiley &
Son, Ltd, pp. 23-45.
40. WHO (2006), "The safety of medicines in public health programmes:
Pharmacovigilance an essential tool", pp. 25-34.
41. WHO (2004), Pharmacovigilance: ensuring the safe use of medicine, pp. 1-
4.
42. WHO (2002), The importance of pharmacovigilance, pp. 14-16.
III.Trang Web
43. T ch c Y tế thế gi i – Trung tâm theo dõi Uppsala
http://www.who-umc.org/graphics/4409.pdf
44. ế
http://en.wikipedia.org/wik / ’_