hội nghị khoa học kỹ thuật lần thứ 34

1. ĐA TRỊ LIỆU
TRONG ĐỘNG KINH
BS. Lê Thụy Minh An
BM Thần Kinh - Đại học Y Dược TP HCM

2. “The combination of bromide with other drugs are of much value in
the treatment of epilepsy. In many cases a greater effect is produced by
the combination than by other drugs given alone”
(William Gowers, 1881)

3. ĐẠI CƯƠNG
Mục tiêu của điều trị bệnh động kinh
• Không có cơn
• Không tác dụng phụ
• Với một thuốc chống động kinh (đơn trị liệu)
Shorvon S. The Choice of Drugs and Approach to Drug Treatment in Partial Epilepsy . In: Shorvon S, Perucca E,
Fish D, Dodson E (eds). The Treatment of Epilepsy. 2nd Edit. Oxford: Blackwell Publishing, 2004; pp. 317-333

4. ĐẠI CƯƠNG
• NICE khuyến cáo nên điều trị với một thuốc chống động kinh (đơn trị
liệu). Khi trị liệu khởi đầu thất bại, có thể đổi đơn trị liệu khác. [2004]
• Đa trị liệu được khuyến cáo nên xem xét khi đơn trị liệu không hết
cơn. Nếu thử nghiệm phối hợp thuốc không mang lại lợi ích rõ ràng,
điều trị nên được xem xét lại (đơn hay đa trị liệu) để phù hợp với
bệnh nhân, cân bằng giữa hiệu quả giảm cơn động kinh và tác dụng
phụ. [2004]
• Khuyến cáo của Hội Thần kinh Hoa Kì/Hội Động Kinh Hoa Kì
(AAN/AES) sử dụng thuốc chống động kinh thứ hai với động kinh
kháng trị.

5. ĐẠI CƯƠNG
• Đơn trị liệu vẫn chiếm ưu thế vì các ưu điểm:
• Không có tương tác thuốc
• Tăng cường việc tuân thủ điều trị
• Giảm tác dụng phụ
• Giảm nguy cơ dị tật thai nhi
• Hiện tại vẫn chưa có bằng chứng điều trị đa trị liệu trên động kinh
mới chẩn đoán.

6. ĐẠI CƯƠNG
• Thuật ngữ: Đa trị liệu hợp lý “Rational polytherapy”
• Điều trị với nhiều hơn một thuốc, danh từ này được dùng đầu tiên
trong điều trị động kinh
• Sự phối hợp đa trị liệu hợp lý, khoa học của các thuốc có cơ chế
tác dụng khác nhau
Erik K. St. Louis, Truly “Rational” Polytherapy: Maximizing Efficacy and Minimizing Drug, Current
Neuropharmacology,2009,7,96-105

7. Tuy cơ chế tác dụng của một số thuốc chống động kinh còn chưa rõ nhưng việc
phối hợp thuốc chống động kinh khác cơ chế là nguyên tắc cơ bản khi phối hợp
thuốc
• Thuốc tác dụng trên kênh Ion
• Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine
• Thuốc tác dụng tăng cường hệ thống GABA
• Phenobarbital, Vigabatrine, Valproate
• Thuốc tác dụng ức chế Glutamate
• Felbamate
• Cơ chế tác dụng khác hoặc nhiều cơ chế phối hợp
• Levetiracetam, Topiramate

8. Phối hợp Desirability Rationale
Phenytoin hay Carbamazepine, phối hợp
Lamotrigine - Các thuốc cảm ứng men giảm nồng độ LTG, tăng độc tính
thần kinh
Oxcarbazepine - Các thuốc cảm ứng men giảm nồng độ OXC, OXC ức chế CYP
2C19 và tăng nồng độ PHT, tăng tác dụng độc thần kinh
Topiramate - Các thuốc cảm ứng men giảm nồng độ TPM, TPM ức chế CYP
2C19 và tang nồng độ PHT, tăng tác dụng độc thần kinh
Levetiracetam + Hiệp đồng với CBZ
Erik K. St. Louis, Truly “Rational” Polytherapy: Maximizing Efficacy and Minimizing Drug, Current
Neuropharmacology,2009,7,96-105

9. Phối hợp Desirability Rationale
Lamotrigine hay Oxcarbazepine, với
Gabapentine ++ Hiệp đồng
Pregabalin ++ Hiệp đồng
Levetiracetam ++ Hiệp đồng
Topiramate + Hiệp đồng
Zonisamide +/- Có thể tương hỗ, cơ chế tác dụng tương tự
Erik K. St. Louis, Truly “Rational” Polytherapy: Maximizing Efficacy and Minimizing Drug, Current
Neuropharmacology,2009,7,96-105

10. Phối hợp Desirability Rationale
Valproate, với
Phenytoin - Tăng nồng độ PHT tự do và tác dụng phụ thần kinh,
tuy nhiên một số nghiên cứu hồi cứu cho thấy tác
dụng hiệp đồng
Carbamazepine - VPA tăng CBZ-epoxide, cơ chế tác dụng tương tự
Lamotrigine +/- Nghiên cứu lâm sàng cho thấy hiệu quả, tuy nhiên
tăng nguy cơ dị ứng da
Topiramate +/- Có thể triệt tiêu tác dụng phụ tăng cân, tăng tác dụng
phụ độc thần kinh
Levetiracetam ++ Hiệp đồng
Zonisamide + Hiệp đồng
Erik K. St. Louis, Truly “Rational” Polytherapy: Maximizing Efficacy and Minimizing Drug, Current
Neuropharmacology,2009,7,96-105

11. NGHIÊN CỨU VỀ ĐA TRỊ LIỆU
• Về lý thuyết thì có nhiều lợi điểm khi phối hợp thuốc, nhưng thực tế ít có các nghiên cứu chứng
minh hiệu quả của đa trị liệu.
• Hầu hết những nghiên cứu đa trị liệu là nghiên cứu hồi cứu, không nhóm chứng.
• Nghiên cứu của Brodie và Kwan trên 470 bệnh nhân động kinh mới chẩn đoán
• Đơn trị liệu với thuốc thứ 1: 47% hết cơn
• Đơn trị liệu với thuốc thứ 2: 13% hết cơn
• Đơn trị liệu với thuốc thứ 3: 1% hết cơn
• Phối hợp hai thuốc 3% hết cơn
• Tổng số 64% hết cơn
Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342:314–319

12. Nghiên cứu Cramer (1983)
• Sử dụng Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital và Primidone
• 89 bệnh nhân là các trường hợp đã kháng trị với đơn trị liệu bằng
một thuốc chống động kinh được sử dụng với liều tối đa chấp
nhận được
• Có 9 bn (11%) được kiểm soát cơn hoàn toàn với hai thuốc chống
động kinh
• Tuy nhiên tác dụng phụ tăng hơn so với đơn trị liệu
Mattson RM, Cramer JA et al. Coparision of Phenobarbital , Phenytoin and Primidone in partial and secondery
generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med. 1985; 313:145-51

13. • Brodie và cs nghiên cứu 357 BN chưa đáp ứng với đơn trị liệu sodium
valproate (VPA, n=117), carbamazepine (CBZ, n=129), phenytoin
(PHT, n=92) or phenobarbital (PB, n=9) sẽ được thay thế dần bằng
lamotrigine (LTG) (1997)
Seizure - European Journal of Epilepsy 2011 20, 369-375DOI: (10.1016/j.seizure.2011.01.004)

14. Fig. 2
Seizure - European Journal of Epilepsy 2011 20, 369-375DOI: (10.1016/j.seizure.2011.01.004)
Copyright © 2011 British Epilepsy Association Terms and Conditions

15. • Một nghiên cứu tiền cứu so sánh đơn trị liệu và phối hợp hai thuốc
Carbamazepine và Valproate trong điều trị bệnh nhân mới bị động
kinh được thực hiện bởi Deckers và cộng sự (2001)
• Phối hợp thuốc cho cùng hiệu quả như đơn trị liệu nhưng với liều
thấp hơn
• Không có khác biệt về tác dụng phụ so với đơn trị liệu
• Tuy nhiên số bệnh nhân quá ít (130 bn)
• Nghiên cứu này lại bị chỉ trích vì thực hiện trên bệnh nhân mới bị
động kinh, đây không phải là đối tượng của đa trị liệu
L. P. Deckers. Monotherapy versus Polytherapy for Epilepsy: A Multicenter Double-Blind Randomized Study,
Epilepsia, 42(11):1387–1394, 2001

16. • Cochrane đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của gabapentine trong
điều trị phối hợp động kinh cục bộ kháng thuốc qua một nghiên cứu
gộp.
• Kết quả: Hiệu quả giảm trên 50% tần số cơn động kinh gấp 1.89 lần
nhóm chứng.
Al-Bachari S, Pulman J, Hutton JL, Marson AG. Gabapentin add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2013, Issue 7. Art. No.: CD001415. DOI: 10.1002/14651858.CD001415.pub2.

17. • Nghiên cứu của Murri và cs (1995) trên 40 BN động kinh cục bộ đang
điều trị carbamazepine. Vigabatrin là thuốc phối hợp đầu tiên trong 6
tháng.
• Kết quả: Có sự giảm rõ rệt số cơn động kinh từ trung bình 13 cơn/
tháng còn 3 cơn/tháng vào tháng cuối (p<0.01). 7 BN hết cơn (17,5%)
L Murri et al.,Vigabatrin as First Add-On Treatment in Carbamazepine-Resistant Epilepsy Patients,
Acta Neurol Scand Suppl 162, 40-42. 1995

18. Nghiên cứu của Goel và Mittal trên 2249 BN động kinh từ 2001 đến
2010 cho thấy:
• 1324 (58.9%) hết cơn với đơn trị liệu
• 532 (23.7%) hết cơn khi dùng hai thuốc
• Chỉ 45 (2%) kiểm soát tốt hơn với nhiều hơn 2 thuốc
• Carbamazepine/Oxcarbazepine là thuốc chọn lựa đầu tiên nhiều nhất
(50.55%), sau đó là Valproate và Phenytoin.
• Phối hợp thuốc phổ biến nhất là Valproate và Lamotrigine, sau đó là
Phenytoin và Phenobarbitone.
Goel, D. and Mittal, M. (2015) Mono-Therapy versus Poly-Therapy: Ten Years Indian Experience on Various Seizure
Disorders. World Journal of Neuroscience, 5, 350-357

19. TÌNH HÌNH ĐA TRỊ LIỆU TẠI
VIỆT NAM

20. Nghiên cứu của Lê Văn Tuấn (2002) khảo sát 79 BN nhập viện được chẩn
đoán động kinh:
60 BN xuất viện với 1 thuốc (75,9%) và 19 BN xuất viện với 2 thuốc
(24,1%), không có trường hợp nào dùng 3 thuốc trở lên.
Dạng thuốc phối hợp nhiều nhất là Phehytoin – Phenobarrbital.
Hết cơn động kinh tại bệnh viện: 69 trường hợp (87,3%)
Thuốc được dùng Một thuốc (%) Hai thuốc (%)
Carbamazepine 3,3 5,3
Phenytoin 68,3 63,1
Valproate 21,7 26,3
Phenobarbital 6,7 94,7
Oxcarbazepine 0 5,2

21. • Nghiên cứu của Lê Thị Ngọc Dung và Lê Thị Khánh Vân tại BV Nhi
Đồng 2 trên 152 trẻ chẩn đoán động kinh, trong đó:
• Đơn trị liệu 90,13%
• Phối hợp thuốc 9,87%
• Depakin là thuốc được sử dụng nhiều nhất (67,76%)
• Kết quả: 54,61% cắt cơn hoàn toàn, giảm cơn 34,21%, như cũ 7,24%,
tăng cơn 7,9%
5. Lê Thị Khánh Vân, Lê Thị Ngọc Dung, Nguyễn Hoài Phong (2010). ĐẶC ĐIỂM CỦA HỘI CHỨNG ĐỘNG
KINH TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2. Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, tập 14 (1), 186.

22. • Nghiên cứu của Trần Thị Mai Thy và Vũ Anh Nhị khảo sát 300 bệnh
nhân trên 60 tuổi được chẩn đoán động kinh
• Đơn trị liệu chiếm 91%
• Thuốc được dùng nhiều nhất là Valproat và Phenytoin

23. • Nghiên cứu của L.V.Tuấn và T.T.Trường khảo sát 223 bệnh nhân động
kinh tại Vũng Tàu
• Đơn trị liệu chiếm 81,2%
• Đa trị liệu chiếm 18,8%

24. Thuốc Tần số Tỷ lệ (%)
Phenobarbital 81 36,6
Valproic acid 97 43,6
Carbamazepine 3 1,3
Phenobarbital và Valproic acid 15 6,8
Phenobarbital và Carbamazepine 7 3,2
Phenobarbital và Trileptal 1 0,4
Phenobarbital và Topiramate 3 1,3
Valproic acid và Topiramate 2 0,9
Valproic acid và Carbamazepine 7 3,2
Keppra và Trileptal 1 0,4
3 thuốc 5 2,2
4 thuốc 1 0,4

25. • Nghiên cứu cắt ngang mô tả loạt ca của Phạm Thành Trung và Lê Văn
Tuấn khảo sát 84 trẻ động kinh sử dụng hai thuốc chống động kinh
trở lên tại phòng khám BV Nhi Đồng 2.
• Khởi đầu đơn trị liệu chiếm 70,2%
• Khởi đầu đa trị liệu chiếm 29,8%.
• Có mối liên quan giữa lựa chọn đơn hay đa trị liệu đầu tay và đặc
điểm có hay không bệnh lý hệ thần kinh trung ương đi kèm và việc
lựa chọn đơn hay đa trị liệu đầu tay (p=0,004).
• Valproate là thuốc được chọn lựa nhiều nhất
Phạm Thành Trung, Lê Văn Tuấn (2016). ĐẶC ĐIỂM TRỊ LIỆU ĐẦU TAY Ở BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH NHI
SỬ DỤNG ĐA TRỊ LIỆU. Luận văn tốt nghiệp BS nội trú

26. • Hầu hết là nghiên cứu cắt ngang mô tả hàng loạt ca
• Đơn trị liệu vẫn chiếm ưu thế, phù hợp với xu hướng quốc tế.
• Đa trị liệu chiếm tỷ lệ từ 9% đến 24,1%.
• Valproate là thuốc được chọn lựa nhiều nhất kể cả đơn trị liệu và đa
trị liệu
• Chưa có nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa đơn trị liệu và đa trị liệu.

27. KẾT LUẬN
• Đa trị liệu vẫn còn là vấn đề thách thức trong điều trị động kinh
• Không có phối hợp thuốc nào là tối ưu
• Phối hợp thuốc vẫn dựa vào các nguyên tắc cơ bản và chọn lựa từng
trường hợp cụ thể
• Cần thêm những nghiên cứu về hiệu quả của đa trị liệu