Tuong tac thuoc trong dieu tri Dai thao duong type 2 co benh dong mac _ TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN.pdf

TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
CÓ BỆNH ĐỒNG MẮC
TS.BS. ĐINH HIẾU NHÂN
Giảng viên Bộ môn Nội – ĐHYD TpHCM
Trưởng Bộ môn Dược lý học – ĐHYD TpHCM
VN2109074499

NỘI DUNG
• I. GIỚI THIỆU
• II. VAI TRÒ TƯƠNG TÁC THUỐC.
• III. THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ NHÓM DPP-4.
• IV. TƯƠNG TÁC THUỐC NHÓM DPP-4.
• IV. KẾT LUẬN.
Tài liệu tham khảo được cung cấp bởi Báo cáo viên khi có yêu cầu
Bài trình bày được chuẩn bị với sự hỗ trợ của Novartis
VN2109074499

I. Giới thiệu
• As per World Health Organization, “a drug-drug
interaction (DDI) is a situation in which a substance
(usually another drug) affects the activity of a drug
when both are administered together.” It can also be
defined as “the modification of the effects of one drug
(i.e., the object drug) by the prior or concomitant
administration of another drug”
Theo WHO, tương tác thuốc là trường hợp mà
trong đó 1 thuốc ảnh hưởng đến hoạt tính của 1
thuốc khác khi được sử dụng chung với nhau

• Phân tích gộp từ 39
nghiên cứu tiền cứu
(2.286.000 BN) đã cho
thấy:
- Tác dụng phụ của thuốc
là nguyên nhân gây tử
vong đứng hàng thứ 4.
(Lazarou et al: JAMA 1998)
• Phân tích sổ bộ về
thuốc của Hoa Kỳ, đã
chứng minh:
- 2/3 Nguyên nhân gây ra
tác dụng phụ của thuốc
là do tương tác thuốc.
(Phillips et al: JAMA 2001)
Tương tác thuốc: Có quan trọng hay không?

1.Committee on Quality of Health Care in America: Institute of Medicine. To err is human: building a safer health system. National Academy Press 2000.
2. Lazarou J. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279((15):):1200-1205.
3. Gurwitz JH, Field TS, Avorn J et al. Incidence and preventability of adverse drug events in nursing homes. Am J Med 2000; 109(2):87-94.
4. Field TS, Gurwitz JH, Avorn J et al. Risk factors for adverse drug events among nursing home residents. Arch Intern Med 2001; 161(13):1629-1634.
- Có > 2 triệu trường hợp xuất hiện phản ứng độc
hại nghiêm trọng mỗi năm.
- 100.000 ca chết mỗi năm

• 1. Bates DW, Leape LL, Cullen DJ et al. Effect of computerized physician order entry and a team intervention on prevention of serious
medication errors [see comments]. JAMA 1998; 280(15):1311-1316.
• 2. Brennan TA, Leape LL, Laird NM et al. Incidence of adverse events and negligence in hospitalized patients. Results of the Harvard
Medical Practice Study I. New England Journal of Medicine 1991; 324(6):370-376.
• 3. Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, Burke JP. Computerized surveillance of adverse drug events in hospital patients. 19911. Qual Saf
Health Care 2005; 14(3):221-225.
• 4. Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, Lloyd JF, Burke JP. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs,
and attributable mortality. JAMA 1997; 277(4):301-306.
- Tốn kém 136 tỉ US Dollar/ năm

• 1. Raofi S, Schappert SM. Medication therapy in ambulatory medical care: United States, 2003-04. Vital Health Stat 13 2006;(163):1-40.
2. NACDS. Prescription Drug Survey. National Association of Chain Drug Stores . 2006. Ref Type: Electronic Citation.
• 3. Safran DG, Neuman P, Schoen C, et al. Prescription drug coverage and seniors: findings from a 2003 national survey. Health Aff
(Millwood). 2005; Suppl Web Exclusives:W5-166.
• 4. Jacubeit T, Drisch D, Weber E. Risk factors as reflected by an intensive drug monitoring system. Agents Actions Suppl 1990; 29:117-
25:117-125.
Việt Nam???
- Số trường hợp khám bệnh rất lớn.
- Số lượng kê toa thuốc cho mỗi BN

Ví dụ một số tương tác thuốc
• Gemfibrozil + Cerivastatin:
Gemfibrozil Inhibits CYP2C8-Mediated
Cerivastatin Metabolism in Human Liver
Microsomes
 tăng nồng độ Cerivastatin trong huyết
tương.
 tăng nguy cơ ly giải cơ vân
(Rhabdomyolysis) gây tử vong.
- Tương tác thuốc bất lợi từ nhà
sản xuất thuốc

• Vitamin C + Fe: Viatmin C làm tăng hấp thu chất
sắt trong chế độ ăn ( Non-heme iron).
• Antacid: làm giảm hấp thu thuốc sử dụng cùng lúc
• Trà: làm một số thuốc bị mất tác dụng
- Tương tác thuốc bất lợi do cách
sử dụng (tương tác về được động)

Sildenafil + Nitrate: Tụt huyết áp do tăng hiệu quả
dãn mạch  Chống chỉ định tuyệt đối.
- Tương tác thuốc bất lợi (tương
tác về dược lực)

II. Vai trò tương tác thuốc
trong thực tế lâm sàng

• Tương tác thuốc – thuốc có tầm quan trọng trên thực
tế lâm sàng? Lợi hay Hại?
• Phối hợp thuốc  Nguy cơ xuất hiện tương tác
thuốc.
• Tương tác khác: Thuốc và thức ăn, thảo dược?
• Giải pháp?

Ý nghĩa của tương tác thuốc có lợi
• Tăng tác dụng của thuốc.
Ví dụ: Phối hợp thuốc kháng sinh Trimethoprim + Sulfamethoxazol
(Bactrim) làm tăng tác dụng lên 4-100 lần của Sulfamethoxazol đơn
thuần.
• Làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị.
Ví dụ: Thuốc PPI sử dụng chung với thuốc kháng tiểu cầu  giảm
tác dụng bất lợi của thuốc trên dạ dày.
• Để giải độc thuốc.
Ví dụ: Naloxone đối kháng tác dụng bất lợi của Morphin

Tương tác thuốc có hại
The American Food and Drug Administration define a serious adverse
event as one when the patient outcome is one of the following:
• Death
• Life-threatening
• Hospitalization (initial or prolonged)
• Disability— significant, persistent, or permanent change, impairment, damage or disruption in the patient’s body
function/structure, physical activities, or quality of life.
• Congenital anomaly.
• Requires intervention to prevent permanent impairment or damage

Tương tác thuốc có hại
• Tăng tác dụng độc tính của thuốc.
• Giảm hay bất hoạt hiệu quả của thuốc.
• Gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng hay gây tử vong

Ví dụ tương tác thuốc có hại
• Gemfibrozil + Cerivastatin:
Gemfibrozil Inhibits CYP2C8-Mediated
Cerivastatin Metabolism in Human Liver
Microsomes
 tăng nồng độ Cerivastatin trong huyết
tương.
 tăng nguy cơ ly giải cơ vân
(Rhabdomyolysis) gây tử vong.
- Tương tác thuốc bất lợi từ nhà
sản xuất thuốc

Nguyên lý về
tương tác thuốc
Figure 1. Potential mechanisms of drug interactions.
Left: Specific ADME properties (absorption, distribution, metabolism,
excretion) of drugs which may cause increases in
plasma levels and toxicity.
Right: Changes in receptor affinity or synergistic effects with
comedication can increase clinical or even toxic effects even if
plasma levels remain unchanged. Ther Adv Endocrinol Metab. 2016 Apr; 7(2): 69–83.
Published online 2016 Mar 31. doi: 10.1177/2042018816638050
PMCID: PMC4821002
Clinically and pharmacologically relevant interactions of antidiabetic drugs
Marcus May and Christoph Schindler

Các kiểu tương tác thuốc
• Tương tác thuốc có thể xảy ra trước hay sau khi sử dụng thuốc.
Ví dụ:
* Acid gặp base tạo muối không tan, do đó không được trộn kháng
sinh loại acid (như nhóm beta-lactam) với kháng sinh loại base (như
aminoglycoside) vào chung một bơm tiêm  Mất tác dụng cả 2
• Phenytoin kết tủa trong dung dịch glucose.
• Amphotericin kết tủa trong dung dịch saline IV
- Tương tác thuốc bất lợi trong quá
trình chuẩn bị

Các kiểu tương tác thuốc (tt)
• Tương tác thuốc về dược động học:
là tương tác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân
bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc.

Tương tác do thay đổi trong quá trình hấp thu
• Tương tác do tạo phức giữa hai thuốc khi dùng
đồng thời
Al3+/Mg2+(antacid)/Ca2+(sữa)/Fe2+/Fe3+ +
kháng sinh nhóm fluoroquinolon/ tetracyclin
 tạo phức chelat hóa
 giảm hấp thu kháng sinh
 uống các thuốc cách nhau tối thiểu 2 giờ
TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

Tương tác do thay đổi trong quá trình phân bố
• Tương tác do đẩy nhau khỏi protein liên kết với huyết
tương
Thuốc điều trị ĐTĐ đường uống nhóm sulfonylurea (glibenclamid,
gliclazid, glimeprid) + aspirin
 Aspirin đẩy các thuốc nhóm sulfonylurea khỏi protein liên kết
trong huyết tương
 Tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do, tăng tác dụng dược lý
 Nguy cơ hạ đường huyết
 Theo dõi chặt chẽ đường huyết của bệnh nhân, hiệu chỉnh liều nếu
cần thiết

• Tương tác qua chuỗi enzyme P450 chuyển hóa
thuốc ở gan
Clopidogrel + Omeprazole
Ái lực của PPI trên enzyme P450 cao ( ức chế
CYP2C19) giảm hiệu quả của Clopidogrel
(khoảng 50% chất chuyển hóa hoạt tính)
(Clopidogrel là một tiền thuốc (Pro-drug)
Tương tác do thay đổi trong quá trình chuyển hóa

Tương tác do thay đổi quá trình bài tiết
• Tương tác do thay đổi bài tiết chủ động qua ống thận
Methotrexate + aspirin
Giảm đào thải methotrexat
Tăng độc tính methotrexat ( giảm bạch cầu, giảm tiểu
cầu, thiếu máu, độc trên thận, loét niêm mạc)
Theo dõi chặt chẽ độc tính, đặc biệt là ức chế tủy xương
và độc tính trên đường tiêu hóa

• Probenecid has the ability to block the transport
of organic acids (e.g. penicillins) across epithelial
cells (e.g. renal proximal tubule cells) and its use
when combined with penicillins resulted in elevated
blood levels of the penicillin and a longer duration of
antimicrobial action.
Probenecid ức chế vận chuyển Penicillin
ngang qua tế bào ống thận  làm tăng nồng
độ và kéo dài thời gian tác dụng của Penicillin

Các kiểu tương tác thuốc (tt)
• Tương tác thuốc về dược lực học:
Tương tác dược lực học là tương tác gặp khi phối hợp
các thuốc có tác dụng dược lý hoặc tác dụng phụ tương
tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau:
- Hiệp cộng.
- Hiệp cộng tăng thêm.
- Đối kháng.

Ví dụ
• Kết hợp thuốc làm tăng hiệu quả tác dụng của 1
thuốc.
Ví dụ: - Phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường
(Metformine + DPP4).
Chọn lựa đầu tay: METFORMINE

Kết hợp thuốc trong điều trị tăng HA

Sildenafil + Nitrate: Tụt huyết áp do tăng hiệu quả
dãn mạch  Chống chỉ định tuyệt đối.

• Giảm độc tính của INH trên gan và thần kinh ngoại biên

Hậu quả của tương tác thuốc
TĂNG HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
Giảm độc tính thuốc
Rút ngắn thời gian nằm viện
TƯƠNG TÁC
THUỐC
CÓ LỢI

Hậu quả của tương tác thuốc
Gây phản ứng có hại trên bệnh nhân
Nguy cơ đe dọa tính mạng, tử vong
Nhập viện, kéo dài thời gian nằm viện
TƯƠNG TÁC THUỐC
BẤT LỢI

Xác suất xảy ra tương tác thuốc
Probability of drug interaction rises with the number
of drugs patient uses

Chỉ đưa ra lưu ý về các tương tác
có ý nghĩa lâm sàng
“Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là các tương tác thuốc
dẫn đến thay đổi hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của thuốc
tới mức cần hiệu chỉnh liều hoặc có các biện pháp can thiệp”
The European Agency for the Evaluation of Medicinal products (1995),
Note for guidance on the investigation of drug interactions

• Luôn cân nhắc vấn đề tương tác thuốc khi phân
phối thuốc cho bệnh nhân.
Tương tác thuốc – thuốc
Tương tác thuốc – thức ăn
Tương tác thuốc – bệnh lý
Số lượng thuốc sử dụng tăng  số lượng tương tác tăng
lên.
• Cân nhắc đối tượng sử dụng và tình trạng bệnh lý
(đặc biệt các bệnh lý thận mạn và bệnh lý gan.
PHÁT HIỆN TƯƠNG TÁC THUỐC

Các yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc
Đối tượng bệnh nhân:
• Người già
• Béo phì
• Suy dinh dưỡng
• Bệnh nặng
• Di truyền
Các tình trạng bệnh:
• Bệnh tim mạch (suy tim xung huyết,
loạn nhịp tim)
• Đái tháo đường
• Động kinh
• Bệnh gan
• Tăng lipid máu
• Suy giáp
• Nhiễm khuẩn (HIV, nhiễm nấm)
• Rối loạn tâm thần
• Suy giảm chức năng thận
• Bệnh hô hấp (COPD, hen suyễn)

Các thuốc có khoảng điều trị hẹp, chú ý nguy cơ xảy ra tương tác thuốc:
• Kháng sinh aminoglycosid (amikacin, gentamicin,
tobramycin)
• Carbamazepin
• Phenobarbital
• Insulin
• Thuốc điều trị đái tháo đường đường uống nhóm
sulfonylurea (glibenclamid, gliclazid, glimeprid)
• Theophylin
• Heparin không phân đoạn, Warfarin
• Methotrexat
• Amiodaron
• Digoxin
• Phenobarbital

III. Thuốc điều trị hạ đường huyết
nhóm DPP 4
• Một số đặc điểm thuốc nhóm DPP4 cần chú ý

Đặc điểm về dược động và dược lực thuốc nhóm DPP4
Characteristics Vildagliptin Sitagliptin Saxagliptin Linagliptin Alogliptin
Molecular weight 303.4 523.32 333.43 472.54 465.51
Tmax (h) 1-2 1-4 2 1-3 1-2
Volume distribution (L) 71 198 151 368-918 300
Terminal t1/2 (h) 2-3 12.4 2.5 120 21.4
Total plasma clearance
(ml/min)
683 416 NA 140-314 NA
Primary metabolites
LAY 151
(inactive)
6
(inactive)
BMS-510849
(active)
CD179
(inactive)
Minimally
metabolized
(inactive)
Active metabolite No No Yes No No
Bioavailability (%) 85 87 67 (Predicted) 30 70
Fraction bound to protein Low (9.3%) Intermediate (38%) Very low (<10%) High (70%) Low (20%)
Excreted in feces (%) 4.5 13 22 85 13
Excreted in urine (%) 85 87 75 5 76
Proportion excreted
unchanged (%)
23 79 24
Mostly
unchanged
95
Active tubular secretion Yes Yes Yes
Therapeutic dose 50 mg qd/bid 25–100 mg qd 5 mg qd 2.5–5 mg qd 12.5–25 mg qd
Abe M et al. Curr Drug Metab. 2011;12(1):57-69; Gupta V et al. Indian J Endocrinol Metab. 2011;15(4):298-308; Scheen A.J. Diabetes Obes Metab.
2012;13(1):81-99.
38
Novartis Confidential - Not for further distribution or use without Novartis’ approval - item code 140569 July 2013

Mechanism of DPP-4
inhibition
Peptide like
substrate blocker
Non-peptidomimetic
competitive inhibitor
Peptide-like
Non-
peptidomimetic
Non-
peptidomimetic
Effect on plasma
DPP-4 activity
Max ~95%
>80% 12h post-dose
Max ~97%
>80% 24h post-
dose
Max ~80%
~70% 24h post-
dose
Max ~80%
~70% 24h post-
dose
Max ~80%
~70% 24h post-
dose
Substrate for
p-glycoprotein
Yes Yes Yes NA NA
Substrate for CYP3A4 No Low Yes
No (minimally
metabolized)
No (minimally
metabolized)
Substrate for CYP3A5 No No Yes
Substrate for CYP2C8 No Very low No
Drug-drug interaction No No Yes No No
Dose reduction with
CYP3A4 inhibitors
No No Yes (2.5 mg) No No
Increase in active
GLP-1 levels
3-fold 2-fold 1.5- to 3-fold 4-fold 2- to 3-fold
DPP-4 inhibitor in vitro selectivity
FAPα 285 >5 550 4000 89 >14 000
DPP-2 10000 5550 50000 100000 14000
DPP-8 270 >2 660 390 40000 >14 000
DPP-9 32 >5 550 77 >100 000 >14 000
Abe M et al. Curr Drug Metab. 2011;12(1):57-69; Gupta V et al. Indian J Endocrinol Metab. 2011;15(4):298-308; Scheen AJ. Diabetes Obes Metab.
2012;13(1):81-99.
39

Renal excretion Intermediate Predominant Predominant Low Predominant
Renal clearance
(ml/min)
217 350 230 NA 163-218
Renal clearance
(%)
31 70 NA <5 NA
PK/PD
modification in RI
patients
• Mild / moderate /
severe RI / ESRD
on dialysis -
systemic exposure
to vildagliptin
increased (Cmax 8-
66%; AUC 32-
134%).
• Changes in
exposure to
vildagliptin did not
correlate with
severity.
• Elimination half-
life of vildagliptin
was not affected
by renal function.
• Moderate / severe
RI, not on dialysis /
ESRD on dialysis -
~2.3-fold, 3.8-fold,
or 4.5-fold higher
plasma sitagliptin
exposures,
respectively
• Cmax increased by
1.4-1.8-fold.
• Terminal half-life of
sitagliptin in mild /
moderate / severe
RI / ESRD were
raised (16.1 h, 19.1
h, 22.5 h, and 28.4
h resp.)
• Severity of RI did
not affect the Cmax
of saxagliptin or its
major metabolite.
• AUC∞ of
saxagliptin and its
major metabolite
was 1.2- and 1.7-
fold higher resp. in
mild RI; 1.4- and
2.9-fold higher in
moderate RI; and
2.1- and 4.5-fold
higher in severe RI.
• Renal excretion of
unchanged
linagliptin was <1%
after administration
of 5 mg.
• As absolute
bioavailability was
~30%, renal
excretion is a minor
elimination
pathway of
linagliptin at
therapeutic dose
levels.
• A dose adjustment
in patients with RI
is not anticipated.
• In mild /
moderate /
severe RI /
ESRD - 1.7-, 2.1-
, 3.2-, and 3.8-
fold increase,
respectively in
alogliptin
exposure.
RI, renal impairment; ESRD, end stage renal disease.
Abe M et al. Curr Drug Metab. 2011;12(1):57-69. Gupta V et al. Indian J Endocrinol Metab. 2011;15(4):298-308. Scheen A.J. Diabetes Obes Metab. 2012;13(1):81-99.
40

Thận trọng
Vildagliptin
RENAL IMPAIRMENT
Mild RI: No dose
adjustment required
Moderate RI: 50 mg qd
Severe RI: 50 mg qd
ESRD: 50 mg qd
Sitagliptin
RENAL IMPAIRMENT
Mild RI: No dose
adjustment required
Moderate RI: 50 mg qd
Severe RI: 25 mg qd
ESRD: 25 mg od
May be administered
irrespective of the timing of
dialysis
Assessment of renal
function is recommended
prior to initiation and
periodically thereafter
Saxagliptin
RENAL IMPAIRMENT
Mild RI: No dose
adjustment required
Moderate RI: Dose
reduced to 2.5 mg qd
Severe RI: Dose reduced
to 2.5 mg qd
ESRD: Not recommended
(EU); 2.5 mg qd (US)
To be used with caution in
severe RI population
Assessment of renal
function recommended
prior to initiation and
periodically thereafter
Linagliptin
RENAL IMPAIRMENT
No dose adjustment
required
RI, renal impairment; ESRD, end stage renal disease; CrCl, creatinine clearance.
Mild RI: (CrCl ≥50 ml/min); Moderate RI (CrCl ≥30 - <50 ml/min); Severe RI (CrCl <30 ml/min)
Summary of Product Characteristics (eMC and EMA). US Prescribing information.
Alogliptin
RENAL IMPAIRMENT
Mild RI: No dose adjustment
required
Moderate RI: 12.5 mg od
Severe RI/ESRD: 6.25 mg
od
May be administered
irrespective of the timing of
dialysis
Assessment of renal function
is recommended prior to
initiation and periodically
thereafter
41

Thận trọng
Vildagliptin Sitagliptin Saxagliptin Linagliptin
HEPATIC IMPAIRMENT
Not to be used in hepatic
impairment, including pre-
treatment ALT or AST >3x ULN
ELDERLY
No dose adjustment required in
elderly patients (≥65 years)
PEDIATRIC
Not recommended for use in
children & adolescents due to a
lack of safety and efficacy data
HEPATIC IMPAIRMENT
No dose adjustment required
in mild or moderate hepatic
impairment. Not studied in
severe hepatic impairment
ELDERLY
based on age. Limited safety
data is available in patients
≥75 years of age and care
should be exercised
PEDIATRIC
Not recommended for use in
children below 18 years due
to a lack of safety and
efficacy data
HEPATIC IMPAIRMENT
in mild or moderate hepatic
impairment. To be used with
caution in moderate hepatic
impairment. Not
recommended for use in
ELDERLY
based solely on age.
Experience in patients aged
>75 years is very limited and
caution should be exercised
when treating this population
PEDIATRIC
Safety and efficacy data in
children (birth to <18 years)
have not been established
HEPATIC IMPAIRMENT
PK studies suggest that no
dose adjustment is required
for hepatic impairment but
clinical experience in such
patients is lacking.
ELDERLY
No dose adjustment is
necessary based on age.
However, clinical experience
in patients >75 years of age
is limited
PEDIATRIC
Safety and efficacy data in
children and adolescents
have not been established.
AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; PK, pharmacokinetics
Alogliptin
HEPATIC IMPAIRMENT
No dose adjustment required in
mild or moderate hepatic
impairment. Not studied in
ELDERLY
No dose adjustment is
necessary based on age
PEDIATRIC
PK data in pediatrics have not
been established
42

Phản ứng phụ
Vildagliptin
Majority of AR were mild
and transient, not requiring
treatment discontinuation.
Rare cases of hepatic
dysfunction (including
hepatitis) have been
reported. In these cases, the
patients were generally
asymptomatic without clinical
sequelae and liver function
returned to normal after
discontinuation of treatment.
Elevations in transaminases
were generally
asymptomatic, non-
progressive in nature and not
associated with cholestasis
or jaundice.
Rare cases of angioedema
have been reported. The
majority of events were mild
in severity and resolved with
ongoing vildagliptin treatment
Sitagliptin
A small increase in WBC
count (approximately 200
cells/microl difference in WBC
vs. placebo; mean baseline
WBC approximately 6,600
cells/microl) was observed in
most studies due to an
increase in neutrophils. This
change in laboratory
parameters is not considered
to be clinically relevant.
Saxagliptin
In a pooled analysis, the
overall incidence of adverse
events in patients treated with
saxagliptin 5 mg was similar to
placebo.
Discontinuation of therapy due
to adverse events was higher
in patients who received
saxagliptin 5 mg vs. placebo
(3.3% vs.1.8%).
Linagliptin
In a pooled analysis of the
placebo-controlled trials, the
overall incidence of adverse
events in patients treated
with placebo was similar to
linagliptin 5 mg (63.1% vs.
60.3%).
Discontinuation of therapy
due to adverse events was
higher in patients who
received placebo as
compared to linagliptin 5 mg
(4.4% vs. 3.3%).
In the placebo controlled
studies 6.2% of patients
experienced
“hypoglycaemia” as an
adverse reaction under
linagliptin. 5.1% of HEs were
mild, 1.0% were moderate
and 0.1% were severe.
AR, adverse reaction; WBC, white blood cell.
Alogliptin
Common adverse reactions (reported in ≥4% of patients
treated with alogliptin 25 mg and more frequently than in
patients who received placebo) are nasopharyngitis,
headache, and upper respiratory tract infection.
43
TÁC DỤNG PHỤ ÍT VÀ KHÁ AN TOÀN

Thận trọng và chống chỉ định
History of a serious hypersensitivity reaction (anaphylaxis, angioedema, exfoliative
skin conditions)
History of a hypersensitivity reaction (urticaria, angioedema, or bronchial
hyperreactivity)
Vildagliptin
Sitagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
History of hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients
History of a serious hypersensitivity reaction (anaphylaxis or angioedema,
exfoliative skin conditions) to the active substance or to any of the excipients
Alogliptin
History of a hypersensitivity reaction (anaphylaxis, angioedema, or severe
cutaneous adverse reactions)
44
TĂNG MẪN CẢM VỚI THUỐC

Thận trọng và chống chỉ định
In patients with moderate or severe renal impairment, single dose adjustment is
required, should be used with caution in patients with severe renal impairment and is
not recommended for use in severe ESRD patients requiring hemodialysis
No dose adjustment is recommended for patients with renal impairment.
Vildagliptin
Sitagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
There is limited experience in patients with ESRD on haemodialysis - to be
used with caution.
Lower dosages are recommended in patients with moderate and severe renal
impairment, as well in ESRD patients requiring haemodialysis or peritoneal dialysis,
to achieve similar plasma concentrations as in normal patients
ARF, acute renal failure; ESRD, end stage renal disease; RI, renal impairment
Alogliptin
Lower dosages are recommended in patients with moderate and severe renal
impairment and in ESRD patients requiring hemodialysis. Alogliptin has not been
studied in patients undergoing peritoneal dialysis
45

III. Tương tác giữa thuốc nhóm DPP4
và các thuốc khác
• BN ĐTĐ thường có nhiều bệnh đi kèm như tăng
huyết áp, rối loạn lipid máu, bệnh tim thiếu máu cục
bộ v.v….  cần sử dụng nhiều thuốc trong điều trị
Nguy cơ tương tác thuốc!

Tương tác giữa các thuốc điều trị ĐTĐ
• (1). Các nhóm thuốc hạ đường huyết khác.
• (2). Thuốc ảnh hưởng lên P450.
• (3). Thuốc điều trị bệnh lý tim mạch đồng mắc.

•(1). Các nhóm thuốc hạ đường huyết khác.
The use of linagliptin in combination with SU was associated with a higher rate of
hypoglycemia compared with placebo. Therefore, a dose reduction of the insulin or
SU may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination
with linagliptin.
Vildagliptin
Sitagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
When used in dual combination with a SU, patients may be at risk for
hypoglycaemia and hence a lower dose may be recommended to reduce the risk
When used in combination with a SU or insulin, the incidence of hypoglycemia was
increased over that of placebo used in combination with a SU or insulin. Therefore,
a lower dose of SU or insulin may be required to reduce the risk of hypoglycemia.
When used in combination with a SU or insulin, the incidence of hypoglycemia was
increased over that of placebo used in combination with a SU or insulin. Therefore,
a lower dose of sulphonylurea or insulin may be required to reduce the risk of
hypoglycaemia
SU, sulfonylurea.
Alogliptin
When an insulin secretagogue (e.g. SU) or insulin is used in combination with
alogliptin, a lower dose of the insulin secretagogue or insulin may be required to
minimize the risk of hypoglycemia
48

•(2). Thuốc ảnh hưởng lên P450.
Rifampicin decreased linagliptin exposure suggesting that the efficacy of linagliptin may be
reduced when administered in combination with a strong P-glycoprotein or CYP3A4 inducer.
Therefore, use of alternative treatments is strongly recommended when linagliptin is to be
administered with a P-glycoprotein or CYP3A4 inducer.
Vildagliptin
Sitagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
Low potential for interactions with co-administered medicinal products. Not a CYP 450
enzyme substrate and does not inhibit or induce CYP 450 enzymes, hence not likely to
interact with active substances that are substrates, inhibitors or inducers of these enzymes.
Hypoglycemic effect may be reduced with thiazides, corticosteroids, thyroid products
and sympathomimetics
There was a slight increase in the area under the curve (AUC, 11%) and mean peak drug
concentration (Cmax, 18%) of digoxin with concomitant 100 mg sitagliptin for 10 days.
Patients receiving digoxin should be monitored appropriately. No dosage adjustment of
digoxin or sitagliptin is recommended.
Ketoconazole significantly increased saxagliptin exposure. Similar significant increases in
plasma concentrations of saxagliptin are anticipated with other strong CYP3A4/5 inhibitors.
The dose of saxagliptin should be limited to 2.5 mg when co-administered with a strong
CYP3A4/5 inhibitor. Using CYP3A4 inducers may reduce the glycemic lowering effect of
saxagliptin.
CYP, cytochrome P
Alogliptin
No clinically relevant interactions with other drugs as alogliptin is neither an inducer nor an
inhibitor of CYP isozymes
49
KHÔNG CÓ/ ÍT TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC
CHUYỂN HÓA QUA ENZYME P450.
Hiệu quả hạ đường huyết bị giảm khi sử dụng với
thiazide, corticosteroid, thuốc tuyến giáp

(3). Tương tác với thuốc điều trị bệnh
lý Tim mạch
• Ức chế men chuyển ( Phù mạch qua trung gian bradykinin)
• Chẹn beta ( làm mờ đi các triệu chứng hạ đường huyết)
• Diltiazem (Tăng nồng độ DPP4 trong huyết tương do ảnh
hưởng lên men CYP3A4 và 3A5)

(4). Điểm qua một số nghiên cứu về
tương tác thuốc nhóm DPP4

BIẾN CỐ VỀ TIM MẠCH TƯƠNG TỰ NHAU Ở CẢ
2 NHÓM BN SỬ DỤNG ALOGLIPTIN VÀ PLACEBO
TRÊN BN SỬ DỤNG THUỐC ƯCMC

White WB et al. No increased risk with combination ACE inhibitor and DPP-4 inhibitor in high risk diabetic patients Hypertension.2016;68
Background
The co-administration of dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors
and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors may lead to
sympathetic tone stimulation and to increased cardiovascular (CV)
adverse events due to adverse haemodynamic effects [1-4].
Alogliptin is a selective DPP-4 inhibitor for the treatment of patients
with type 2 diabetes mellitus (T2DM) that was not inferior to placebo
in terms of CV safety in T2DM patients at high CV risk [5-7]. This
analysis of the EXAMINE study looks into the clinical outcome of the
combination of ACE inhibition and DPP-4 inhibition with alogliptin, by
comparing the CV outcomes in patients receiving ACE inhibitors at
baseline, between those receiving alogliptin vs. placebo.
KHÔNG TĂNG NGUY CƠ TRÊN KẾT
CUỘC VỀ TIM MẠCH Ở BN ĐTĐ ĐIỀU
TRỊ VỚI UCMC KÈM VỚI DPP4

Tương tác thuốc nhóm DPP4
• Các nhóm thuốc hạ đường huyết khác ( Sulfonyl Urea,
Metformine, Pioglitazone, insulin v.v…)
• Thuốc ảnh hưởng lên Cytochrome P450 ( Ketoconazole,
Diltiazem, Rifampicin).
• P-Glycoprotein transport (Ciclosporin).
• Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp (Warfarin, Digoxin)
Scheen AJ. Dipeptidylpeptidase-4 inhibitors (gliptins): focus on
drug-drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2010 Sep;49(9):573-88

• Qua phân tích gộp cho thấy không có sự tương tác
thuốc hay tương tác thuốc ở mức nhẹ giữa nhóm thuốc
DPP4 và các thuốc sử dụng chung trong điều trị bệnh
nhân ĐTĐ.
• Ngoại trừ Saxagliptin và chất chuyển hóa có thể bị thay
đổi quan trọng khi sử dụng chung với chất ức chế
(Ketoconazole, Diltiazem,) hay chất (Rifampicin) tạo ra
men đồng phân với CYP3A4/5
Scheen AJ. Dipeptidylpeptidase-4 inhibitors (gliptins): focus on drug-drug interactions.
Clin Pharmacokinet. 2010 Sep;49(9):573-88

IV. KẾT LUẬN
(1). Nhóm thuốc DPP 4 là một nhóm thuốc an toàn và
hiệu quả trong điều trị bệnh lý ĐTĐ.
(2). Tương tác thuốc giữa nhóm thuốc DPP 4 và các
nhóm thuốc khác ít có ý nghĩa lâm sàng.
(3). Nhóm thuốc DPP 4 không ảnh hưởng đến kết cuộc
điều trị bệnh lý tim mạch đồng mắc trong phối hợp
thuốc.

Giải pháp cho tương tác thuốc?
(1). Nâng tầm kiến thức về tương tác thuốc.
(2). Phối hợp điều trị (BS và DS) ở BN có nguy cơ cao.
(3). Phản hồi các trường hợp tương tác thuốc.
(4). Các chương trình (App) về tương tác thuốc, thông
tin từ các tổ chức đánh giá về tương tác thuốc.

Tra cứu thông tin về tương tác thuốc:
Dược thư Quốc gia Việt Nam
MIMS, VIDAL Vietnam
Tra cứu/ tham vấn ý kiến của khoa Dược

Cám ơn sự chú ý của Quý Thầy Cô
và các bạn đồng nghiệp

Tuong tac thuoc trong dieu tri Dai thao duong type 2 co benh dong mac _ TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN.pdf

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to Tuong tac thuoc trong dieu tri Dai thao duong type 2 co benh dong mac _ TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN.pdf

Similar to Tuong tac thuoc trong dieu tri Dai thao duong type 2 co benh dong mac _ TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN.pdf (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Tuong tac thuoc trong dieu tri Dai thao duong type 2 co benh dong mac _ TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN.pdf