Ths Lê Thanh Bình

1. Cập nhật về thuốc kháng tiểu cầu:
TỪ LÝ THUYẾT ĐẾN ỨNG DỤNG LÂM SÀNG
ThS. BS. LÊ THANH BÌNH
VIỆN TIM MẠCH – BỆNH VIỆN BẠCH MAI

2. Bệnh mạch vành là nguyên nhân tử vong hàng đầu trên thế giới
44%
33%
14%
5%
2% 2% Bệnh mạch vành
Đột quỵ
Khác
Bệnh tim liên quan đến tăng
huyết áp
Bệnh thấp tim
Nhiễm trùng tại tim
• Năm 2008, 17 triệu người tử vong do tim mạch1
• Bệnh mạch vành, bao gồm hội chứng mạch vành cấp là bệnh phổ biến nhất
của bệnh tim mạch2
ACS, acute coronary syndromes; CHD, coronary heart disease; CV, cardiovascular
1. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. Mendis S, Puska P, Norrving B (editors). WHO, Geneva 2011,
http://www.who.int/cardiovascular_diseases/publications/atlas_cvd/en/ [Accessed April 2014]
2. Mackay J, Mensah GA. The Atlas of Heart Disease and Stroke. World Health Organization 2004

3. Tỷ lệ tử vong sau HCMVC liên tục tăng theo thời gian
Tỷ lệ tử vong sau xuất viện 16 -180 ngày (sổ bộ GRACE) *
Fox KA, et al. Eur Heart J 2010;31:2755−2764; Vatspace. Available at http://vatspace.com/issue-4/the-unmeet-need-in-acute-coronary-
syndrome/ (accessed November 2013).
1
2
3
4
5
6
7
26
0
186166146126106866646
Tỷlệtửvongtíchlũy(%)
Ngày từ khi nhập viện
ST không chênh lên
ST chênh lên
Không xác định

4. BN HCMVC sẽ giảm 50% tuổi thọ
20
24.5
10.8
11.6
0
5
10
15
20
25
30
Nam Nữ
Tuổithọsốngthêmsau60tuổi
(năm)
Người khỏe mạnh*
BN HCMVC
Peeters A et al. Eur Heart J. 2002;23:458-466.
*Không có tiền sử bệnh mạch vành
Nghiên cứu cắt dọc Framingham Heart trên 5070 người từ 28 đến 62 tuổi khỏe mạnh
(không bệnh mạch vành) từ 1948-1991
9.2 năm
12.9 năm

5. 68
Falk E et al. Circulation. 1995;92:657-671.
18
14
80
70
60
50
40
30
20
10
0
HCMVC thường xuất hiện ở mạch
máu hẹp <50%
BệnhnhânHCMVC(%)
<50 50-70
% Mức độ hẹp của
mạch máu trước NMCT
>70

6. Tỷ lệ sống còn sau HCMVC vẫn chưa được cải thiện rõ rệt sau 20 năm ~
1/12 BN tử vong trong 3 năm
Overall log-rank P<0.001
100
60
0
70
80
90
1 2 3
Năm
TỷlệsốngcòntrênBNSTEMI(%)
87%
75%
73%
Prospective study of 3-year outcomes in a consecutive series of STEMI and NSTEMI patients
NSTEMI, non-ST-segment elevation myocardial infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction
Nauta ST et al. PLoS One 2011;6:e26917
Overall log-rank
P<0.001
100
60
0
70
80
90
1 2 3
NămTỷlệsốngcòntrênBNNSTE-ACS(%)
88%
86%
85%
1985–1990 1990–2000 2000–2008

7. Hiệu quả của liệu pháp UCKTTC trên tỷ lệ tử vong ở BN HCMVC
• Dữ liệu sổ bộ GRACE cho thấy việc áp dụng chiến lược điều trị HCMVC mới,
như PCI tiên phát và clopidogrel đã giúp giảm tỷ lệ tử vong trong bệnh viện ở
cả STE-ACS và NSTE-ACS1,2
• Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong 6 tháng vẫn còn cao (>4%) ở BN STE-ACS; vì vậy, có
nhu cầu cần áp dụng nhiều hơn nữa các tiến bộ trong điều trị2
0
2
4
6
8
10
STE-ACS NSTE-ACS
Mortality(%)
1999 2005
Tử vong trong bệnh viện2 Tử vong trong 6 tháng2
PCI, percutaneous coronary intervention
1. Goodman SG et al. Am Heart J 2009;158:193‒201; 2. Fox KA et al. JAMA 2007;297:1892‒1900
0
2
4
6
8
10
STE-ACS NSTE-ACS
Mortality(%)
1999 2005
P=0.02
P<0.01
P=0.64 P=0.04

8. Tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong HCMVC
Thrombin
Serotonin
Epinephrine
Collagen
Activation
Activated
Platelet
COX
Degranulation
Aspirin
 
Gp IIb/IIIa
fibrinogen
receptor
ADP P2Y12 receptor
antagonists
Platelet agonists
ADP
ATP
serotonin
calcium
magnesium
Adhesive proteins
thrombospondin
fibrinogen
p-selectin
vWF
Coagulation factors
factor V
factor XI
PAI-1
Inflammatory factors
platelet factor 4
CD 154 (CD 40 ligand)
PDGF
IV Gp IIb/IIIa
Inhibitors
Ticlodipine Prasugrel
Clopidogrel Ticagrelor

9. XHDD

10. Xuất huyết não

12. Bn bỏ thuốc

13. Các khuyến cáo nói gì?

14. Khuyến cáo ESC/EACTS

15. Khuyến cáo Mức độ
Aspirin cho mọi BN nếu không có chống chỉ định
Liều nạp 150-300 mg (đường uống) hoặc 80-150 mg (đường tĩnh mạch), liều
duy trì 75-100 mg/ngày bất kể chiến lược điều trị.
I A
Thuốc ức chế P2Y12 phối hợp với aspirin, dùng duy trì 12 tháng, trừ khi có
chống chỉ định hoặc chảy máu nặng. Các lựa chọn bao gồm:
I A
• Prasugrel (liều nạp 60 mg, liều duy trì 10 mg/ngày) nếu không có chống chỉ
định
I B
• Ticagrelor (liều nạp 180 mg, liều duy trì 90 mg 2 lần/ngày) nếu không có
chống chỉ định
I B
• Clopidogrel (liều nạp 600 mg, liều duy trì 75 mg lần/ngày), chỉ dùng khi
không có Prasugrel hay Ticagrelor, hoặc có chống chỉ định
I B
Khuyến cáo nên dùng thuốc ức chế P2Y12 ngay lần tiếp xúc y tế đầu tiên I B
Khuyến cáo ESC/EACTS 2014 về tái tưới máu cơ tim:
Thuốc UCKTTC cho HCMVC ST chênh & được PCI tiên phát
Windecker S et al. Eur. H. Journal, August 29, 2014

16. Khuyến cáo Mức độ
Aspirin cho mọi BN nếu không có chống chỉ định
Liều tấn công 150-300 mg (đường uống) hoặc 80-150 mg (đường tĩnh mạch),
liều duy trì 75-100 mg/ngày
I A
Một thuốc ức chế P2Y12, phối hợp với aspirin, duy trì 12 tháng, trừ khi có
chống chỉ định hoặc chảy máu nặng. Các lựa chọn bao gồm:
I A
• Prasugrel (liều tấn công 60 mg, liều duy trì 10 mg mỗi ngày) ở bệnh nhân
đã biết giải phẫu ĐMV, và sẽ được can thiệp mạch vành qua da
I B
• Ticagrelor (liều tấn công 180 mg, liều duy trì 90 mg 2 viên/ngày) cho bệnh
nhân nguy cơ vừa đến cao, bất kể chiến lược điều trị là gì, gồm cả các bệnh
nhân đã được điều trị bằng clopidogrel
I B
• Clopidogrel (liều tấn công 600 mg, liều duy trì 75 mg mỗi ngày), chỉ dùng
khi không có prasugrel hay ticagrelor, hoặc có chống chỉ định
I B
Khuyến cáo ESC/EACTS 2014 về tái tưới máu cơ tim:
Thuốc UCKTTC cho HCMVC không ST chênh & được PCI
Windecker S et al. Eur. H. Journal, August 29, 2014

17. Khuyến cáo ESC/EACTS 2015:
Thuốc UCKTTC cho HCMVC không ST chênh
Khuyến cáo Mức độ
Aspirin cho mọi bệnh nhân nếu không có chống chỉ định với liều nạp 150-
300mg, liều duy trì 75-100mg/ngày bất kể chiến lược điều trị.
I A
Thuốc ức chế P2Y12 phối hợp với aspirin, dùng duy trì 12 tháng, trừ khi có
chống chỉ định như chảy máu nặng.
I A
• Ticagrelor (liều nạp 180 mg, liều duy trì 90 mg 2 viên/ngày) cho bệnh nhân
nguy cơ vừa đến cao, bất kể chiến lược điều trị, gồm cả các bệnh nhân đã
được điều trị bằng clopidogrel (ngừng Clopidogrel khi Ticagrelor được sử
dụng).
I B
• Prasugrel (liều nạp 60 mg, liều duy trì 10 mg mỗi ngày) cho bệnh nhân sẽ
được can thiệp mạch vành qua da nếu không có chống chỉ định.
I B
• Clopidogrel (liều nạp 600 mg, liều duy trì 75 mg mỗi ngày), chỉ dùng khi
không có prasugrel hay ticagrelor, hoặc phối hợp với thuốc kháng đông
đường uống.
I B

18. Khuyến cáo ACC/AHA

19. Khuyến cáo Mức độ
Aspirin
Aspirin 162-325 mg cho tất cả các bệnh nhân ngay khi nhập viện I A
Duy trì aspirin suốt đời 81-162 mg.ngày I A
Thuốc ức chế P2Y12
Clopidogrel liều tấn công, sau đó dùng liều duy trì 75 mg, cho các bệnh
nhân không thể uống aspirin
I B
Thuốc ức chế P2Y12, cùng với aspirin, trong 12 tháng:
- Clopidogrel 300-mg hoặc 600-mg liều tấn công, sau đó 75 mg/ngày
- Ticagrelor* 180-mg liều tấn công, sau đó 90 mg 2 lần/ngày
I B
Thuốc ức chế P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor) trong tối thiểu 12
tháng ở bệnh nhân sau đặt stent ĐMV
I B
Ticagrelor được ưu tiên hơn clopidogrel cho các BN can thiệp sớm
hoặc điều trị nội khoa
IIa B
Khuyến cáo AHA/ACC 2014:
Thuốc UCKTTC cho HCMVC không ST chênh & được PCI
Amsterdam EA, et al. 2014 AHA/ACC NSTE-ACS Management Guideline. J Am Coll Cardiol 2014;Sep23

20. Mức độ Khuyến cáo
I B-R
Thuốc ức chế P2Y12 (Ticagrelor, Clopidogrel, Prasugel) nên được
sử dụng tối thiểu 12 tháng trên bệnh nhân HCMVC (ST chênh hoặc
ST không chênh) được điều trị UCKTTC kép sau khi đặt stent
(BMS/DES),
I B-NR
Liều khuyến cáo sử dụng hàng ngày của Aspirin là 81mg (75mg –
100mg) trên bệnh nhân được điều trị thuốc UCKTTC kép.
IIa B-R
Ticagrelor được ưu tiên hơn Clopidogrel khi sử dụng duy trì thuốc
ức chế P2Y12 trên bệnh nhân HCMVC (ST chênh hoặc ST không
chênh) được điều trị UCKTTC kép sau khi đặt stent.
IIa B-R
Prasugrel được ưu tiên hơn Clopidogrel khi sử dụng duy trì thuốc ức
chế P2Y12 trên bệnh nhân HCMVC (ST chênh hoặc ST không chênh)
được điều trị UCKTTC kép sau khi đặt stent mà không có nguy cơ xuất
huyết cao và không có tiền sử đột quỵ hoặc thiếu máu não thoáng qua.
Khuyến cáo AHA/ACC 2016:
Thuốc UCKTTC cho HCMVC được can thiệp
*Thông tin kê toa của Brilinta tại Việt Nam, Ticagrelor được chỉ định điều trị BN HCMVC cho
đến 12 tháng

21. Khuyến cáo AHA/ACC 2016:
Thuốc UCKTTC cho HCMVC điều trị nội khoa bảo tồn
Mức độ Khuyến cáo
I B-R
Thuốc ức chế P2Y12 (Ticagrelor, Clopidogrel) nên được sử dụng tối
thiểu 12 tháng trên bệnh nhân HCMVC điều trị nội khoa bảo tồn
(không can thiệp tái tưới máu hoặc tiêu sợi huyết) và được sử dụng
thuốc UCKTTC kép.
I B-NR
Liều khuyến cáo sử dụng hàng ngày của Aspirin là 81mg (75mg –
100mg) trên bệnh nhân được điều trị thuốc UCKTTC kép.
IIa B-R
Ticagrelor được ưu tiên hơn Clopidogrel khi sử dụng duy trì thuốc
ức chế P2Y12 trên bệnh nhân HCMVC ST không chênh được điều
trị nội khoa bảo tồn (không can thiệp tái tưới máu hoặc tiêu sợi
huyết).
IIb A SR
Có thể dùng thuốc UCKTTC kép kéo dài hơn 12 tháng trên bệnh nhân
HCMVC điều trị nội khoa bảo tồn (không can thiệp tái tưới máu hoặc
tiêu sợi huyết) dung nạp thuốc UCKTTC kép mà không có biến cố xuất
huyết hoặc không có nguy cơ xuất huyết cao (tiền sử xuất huyết với
thuốc UCKTT kép, dùng liệu pháp kháng đông hoặc thuốc kháng đông
đường uống).
*Thông tin kê toa của Brilinta tại Việt Nam, Ticagrelor được chỉ định điều trị BN HCMVC cho
đến 12 tháng

22. Cơ sở dữ liệu lâm sàng
của thuốc UCKTTC về cải thiện tỷ lệ tử vong
trên BN HCMVC

23. Clopidogrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong
NS, not significant; RR, risk reduction
1. Yusuf S et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 2. Mehta SH et al. Lancet 2001;8;358:527–533;
3. Sabatine MS. N Engl J Med 2005;352;1179‒1189; 4. Sabatine MS. JAMA 2005;294;1224‒1232;
5. Bhatt DL et al. N Engl J Med 2006;354:1706–1717; 6. Mehta et al. N Engl J Med 2010;363:930–942
Nghiên
cứu
Điều trị
Tiêu chí chính
RR (95% CI)
Tử vong (Tiêu chí phụ)
RR (95% CI)
Xuất huyết nặng
(Tiêu chí an toàn
chính)
RR (95% CI)
CURE
1
Clopidogrel + ASA
versus ASA
0.80 (0.72–
0.90); P<0.001
Tử vong TM: 0.93 (0.79–1.08); P=NS
Tử vong chung: No data
1.38 (1.13–1.67);
P=0.001
PCI -
CURE
2
Clopidogrel + ASA
versus ASA
0.75 (0.56–
1.00); P=0.047
Tử vong TM: 1.07 (0.65–1.75); P=NS
Tử vong chung: No data
1.12 (0.70–1.78);
P=0.64
CLARITY-
TIMI 28
3
Clopidogrel + ASA +
lysis versus ASA + lysis
0.64 (0.53–
0.76); P<0.001
Tử vong TM: no data
Tử vong chung: 1.17 (0.75‒1.82); P=0.49
No RR available;
P=0.64
PCI-
CLARITY
4
Clopidogrel + ASA +
lysis versus ASA + lysis
0.59 (0.43–
0.81); P=0.001
Tử vong TM: 0.49 (0.24‒1.03); P=NS
Tử vong chung: No data
No RR available;
P=0.21
CHARISM
A
5
Clopidogrel + ASA
versus ASA
0.93 (0.83–
1.05); P=0.22
Tử vong TM: 1.04 (0.87–1.25); P=0.68
Tử vong chung: 0.99 (0.86–1.14); P=0.90
1.25 (0.97–1.61);
P=0.09
CURRENT
6
Standard dose versus
high-dose clopidogrel
0.94 (0.83–
1.06); P=0.30
Tử vong TM: 0.95 (0.81–1.13); P=0.57
Tử vong chung: 0.96 (0.82–1.13); P=0.61
1.24 (1.05–1.46);
P=0.01

24. Clopidogrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong

25. 0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.81
(0.73-0.90)
P=0.0004
Prasugrel
Clopidogrel
Days
Endpoint(%)
12.1
9.9
HR 1.32
(1.03-1.68)
P=0.03
Prasugrel
Clopidogrel
1.8
2.4
138
events
35
events
CV Death / MI / Stroke
TIMI Major
NonCABG Bleeds
NNT = 46
NNH = 167
Prasugrel giảm biến cố tim mạch
& tăng nguy cơ xuất huyết nặng

26. • TRITON-TIMI 38 – Tỷ lệ tử vong và an toàn (15 tháng)
*HR <1 favours prasugrel
Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:2001–2015
Tiêu chí
Prasugrel, n (%)
(N=6813)
Clopidogrel, n (%)
(N=6795)
*HR (95% CI) P value
Tiêu chí chính
(Tử vong TM, NMCT, hoặc
đột quỵ)
643 (9.9%) 781 (12.1%) 0.81 (0.73‒0.90) <0.001
Tử vong TM 133 (2.1%) 150 (2.4%) 0.89 (0.70‒1.12) 0.31
NMCT 475 (7.3) 620 (9.5) 0.76 (0.67–0.85) <0.001
Đột quỵ 61 (1.0) 60 (1.0) 1.02 (0.71–1.45) 0.93
Tử vong chung 188 (3.0%) 197 (3.2%) 0.95 (0.78‒1.16) 0.64
Tiêu chí an toàn chính
(Xuất huyết nặng)
146 (2.4%) 111 (1.8%) 1.32 (1.03–1.68) 0.03
Prasugrel: Chưa chứng minh giảm
tỷ lệ tử vong

27. Ticagrelor: Thuốc ƯCKTTC duy nhất chứng minh giảm tử vong
tim mạch so với Clopidogrel
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
Tất cả bệnh nhân
Ticagrelor
(n=9,333)
Clopidogrel
(n=9,291)
HR (Ticagrelor)
(95% CI)
P
Tiêu chí chính, n (%/năm)
Tử vong tim mạch + NMCT + đột quỵ 864 (9.8) 1,014 (11.7) 0.84 (0.77–0.92) <0.001
Tiêu chí phụ, n (%/năm)
Tử vong chung + NMCT + đột quỵ 901 (10.2) 1,065 (12.3) 0.84 (0.77–0.92) <0.001
Tử vong tim mạch + NMCT + đột quỵ
thiếu máu + TIA + biến cố huyết khối động
mạch
1,290 (14.6) 1,456 (16.7) 0.88 (0.81–0.95)
<0.001
Nhồi máu cơ tim 504 (5.8) 593 (6.9) 0.84 (0.75–0.95) 0.005
Tử vong tim mạch 353 (4.0) 442 (5.1) 0.79 (0.69–0.91) 0.001
Đột quỵ 125 (1.5) 106 (1.3) 1.17 (0.91–1.52) 0.22
Tử vong chung 399 (4.5) 506 (5.9) 0.78 (0.69–0.89) <0.001
Both groups included aspirin.
The percentages presented are Kaplan-Meier estimates of the rate of the endpoint at 12 months.

28. Ticagrelor giảm biến cố tim mạch & không tăng xuất
huyết nặng chung so với Clopidogrel
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057
Biến cố tim mạch
(Tử vong TM/NMCT/đột quỵ)
(N=18.624)
Tháng
12
10
8
6
4
2
0
Tầnsuấtcộngdồn(%)
9.8%
11.7%
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92),
P<0.001
Clopidogrel
Ticagrelor
0 2 4 6 8 10 12
Giảm
16%
HR: 1.04 (95% CI, 0.95–1.13)
Xuấthuyếtnặngchung(%)
Ngày
10
5
0
15
0 60 120 180 240 300 360
Clopidogrel
Ticagrelor
11.2%
11.6%
P= 0,43
Tiêu chí an toàn chính
(Xuất huyết nặng chung)

29. Áp dụng khuyến cáo vào thực tế điều
trị HCMVC có giống như nghiên cứu
lâm sàng ?

31. Nghiên cứu SWEDEHEART: Dữ liệu quan sát thực tế lâm
sàng trên BN HCMVC ở Thụy Điển
Mục tiêu:
Đánh giá kết cục lâm sàng của ticagrelor hoặc clopidogrel trên thực tế lâm sàng điều trị
cho dân số lớn BN HCMVC ở Thụy Điển (Dữ liệu sổ bộ SWEDEHEART)

32. Tiêu chí đánh giá chính: Tỷ lệ tử vong, tái nhập viện do NMCT hoặc đột quỵ trong vòng
2 năm
Tiêu chí đánh giá phụ: Tiêu chí thành phần của tiêu chí chính
Nghiên cứu SWEDEHEART: Thiết kế nghiên cứu

33. n= 45,073
n=11,954
n=33,119
Introduction of Ticagrelor
Nghiên cứu SWEDEHEART: Tỷ lệ điều trị thuốc UCKTTC
thay đổi dần qua thời gian

34. Nghiên cứu SWEDEHEART: Kết quả nghiên cứu đồng nhất
với nghiên cứu PLATO

35. Nghiên cứu SWEDEHEART: Ticagrelor giảm tỷ lệ biến cố
tim mạch & tử vong trên BN HCMVC so với Clopidogrel

36. Effectiveness and safety of ticagrelor and
clopidogrel in 62,386 patients with acute coronary
syndromes:
A nationwide cohort study
Erik L. Grove1,2, Flemming Skjoth3,4, Torben B. Larsen4,5
1Department of cardiology, Aarhus University Hospital, Denmark, 2Faculty of Health, Institute of Clinical
Medicine, Aarhus University, Denmark, 3Unit of Clinical Biostatistics and Bioinformatics, Aalborg
University Hospital, Denmark, 4Department of Cardiology, Aalborg University Hospital, Denmark,
5Aalborg Thrombosis Research Unit, Department of Clinical Medicine, Faculty of Health, Aalborg
University, Denmark
A total of 62,386 patients with ACS in Denmark were included 46,555
treated with clopidogrel and 15,831 treated with ticagrelor.

37. Ticagrelor giảm tỷ lệ biến cố tim mạch & tử vong trên BN
HCMVC so với Clopidogrel
5.7%
4.1%
HR 0.76 (95% CI 0.68–0.84),
Biến cố tim mạch: Ticagrelor 10.2%, Clopidogrel 12.8%, HR 0.81, 95% CI 0.75–0.87.
Nhập viện do xuất huyết: Ticagrelor 2.45, Clopidogrel 2.4%, HR 1.21, 95% Cl 1.04-1.42

38. Kết luận
 Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép là nền tảng của điều
trị HCMVC.
 Lựa chọn thuốc kháng kết tập tiểu cầu và thời gian điều trị
rất quan trọng giúp cải thiện biến cố & tử vong tim mạch:
• Hướng dẫn của ESC và ACC: Khuyến cáo loại I, thời
gian điều trị tối thiểu 1 năm.
• Ticagrelor & Prasugrel được ưu tiên khuyến cáo hơn
Clopidogrel trong các hướng dẫn của ESC và ACC.
• Ticagrelor là thuốc đầu tiên cho đến nay chứng minh
được hiệu quả giảm tử vong tim mạch ở BN HCMVC.
 Cần cá thể hóa điều trị để mang lại lợi ích tối ưu cho bệnh
nhân.

39. 39/38