Recommended
More Related Content
Similar to nanopartiküler sistemlerin parkinson hastalığında kullanımı
Similar to nanopartiküler sistemlerin parkinson hastalığında kullanımı (8)
More from Sema Arısoy
More from Sema Arısoy (8)
nanopartiküler sistemlerin parkinson hastalığında kullanımı
- 1. Santral Sinir Sistemine Yönelik İlaç Taşıyıcı Sistem Stratejileri ve Parkinson Hastalığında Tedavi Alternatifleri
- 2. Santral Sinir Sistemi Omurilik Periferik SS (Somatik ve Otonom) den gelen duysal bilgileri beyine Motor bilgiyi beyinden çeşitli uygulama organlarına (iskelet, kalp, düz kaslar ve bezler) iletir. Beyin Omurilik ve ilgili sinirlerden duysal bilgiyi alır .Bu bilgileri işler, motor çıktı için uygun başlangıç ve koordinasyonu yürütür
- 3. SSS hastalıklarının tedavisindeki sorunlar SSS hastalıkların tedavisinde halen yeterli etkinlikte ilaç bulunmamaktadır. Hastalıkların tedavisinde kullanılan 7000 molekül bulunmaktadır ve bunların sadece %5'i SSS hastalıklarının tedavisi için kullanılmaktadır. SSS hastalıklarının tedavisinde kullanılan moleküllerin ortalama ağırlıkları 357 daltondur ve çalışmalar göstermektedir ki sadece %12 si gerçekten SSS de etkili olabilmektedir %1 'ide hiç etkili olamamaktadır.
- 4. Etkin maddelerin %95'i kan beyin bariyerinde takılı kalmakta ve beyine ulaşamamaktadır. Bu bariyer seçici, dinamik bir filtre görevi görerek peptid- proteinler de dahil olmak üzere, çoğu suda çözünür maddelerin SSS'ye geçişini engellemektedir. SSS hastalıklarının tedavisindeki sorunlar
- 5. Küçük moleküllerin hepsi KBB’yi geçebilir mi? Peptitler, rekombinant proteinler, monoklonal antikorlar ve antisens ilaçlar. Hedeflendirme programı olmaksızın hiç bir molekül SSS hastalıklarının tedavisinde etkili bir şekilde kullanılamaz. SSS hastalıklarının tedavisindeki sorunlar
- 7. Etken maddelerin SSS'ye geçişi Pasif Transport Asidik moleküllerin iyonize halde olmaları transportlarını azaltırken, bazik moleküllerin iyonizasyonları geçişlerini engellememektedir. Molekül ağırlığı ile pasif geçiş arasında ters bir orantı vardır. Log P değerleri -0.2 ile 1.3 arasında olduğunda bariyerden geçişin söz konusu olabileceği saptanmıştır. 800 daltondan küçük molekllerde de log P ile permeabilite sabiti arasında korelasyon bulunmaktadır.
- 8. Etken maddelerin SSS'ye geçişi Aktif transport Bazı etken maddeler bariyeri geçebilecek kimyasal özelliklere sahip olmamasına rağmen beyin dokusuna ulaşabilmekedir. Bunda aktif transportun etkili olduğu düşünülmektedir. Aksi durumda da efflux proteinlerinin bu geçişi durdurduğu düşünülmektedir.
- 9. Kan Beyin Bariyerini Aşmak İnvazif teknikler KBB’nin yapısını bozarak geçişi sağlamak Direkt hedefleme Serebral bölgeye kontrollü salım sistemlerinin implantasyonu Non-invazif teknikler Kimyasal Metodlar Biyolojik Yöntemler Alternatif Uygulama bölgeleri Diğer hedefleme sistemleri
- 10. İnvazif teknikler KBB’nin yapısını bozarak geçişi sağlamak Neuwelt ve ark. boyundan arterler içerisine mannitol solüsyonu enjekte ederek geçici olarak BB'nin yapısını bozmak esası üzerine çalışmışlardır. Yüksek şeker konsantrasyonu nedeni ile su alımı artan endotelyal hücreler arasındaki sıkı bağlar açılmıştır. Bu etki 20-30 dakika sürmüştür ve bu sırada etken madde bariyeri geçebilmiştir. Bartus ve ark. yaptığı çalışmada vazoaktif bradikinin enjekte ederek kan beyin tümör bariyerini bozup anti- kanser etken maddelerin geçişini arttırmışlardır. Bu sırada KBB’nin normal fonksiyonu bozulmamış sadece tümör içeren bölgenin korunaklılığı bozulmuştur. Yan Etki
- 11. İnvazif teknikler Direkt ilaç hedefleme Saçlı deriye subkütan olarak yerleştirilen bir rezervuardan intraventriküler ve intraserebral alana kataterle ilaç salımı sağlanmıştır. SSS'ye etken madde enjeksyonunun ise sadece ventriküllere yakın bölgelerde işe yaradığı görülmüştür. Etken maddenin yeterli derecede hedef bölgeye ulaşamaması Penetrasyonunun tersine doğru ilerleyen sıvı akışı Bu bölgenin hızlı yara iyileştirme etkinliği
- 12. İnvazif teknikler Serebral bölgeye kontrollü salım sistemlerinin implantasyonu Beyin bölgesinde polimerik materyeller kullanılarak hazırlanan implante sistemlerle etken maddelerin belirli bir süre boyunca istenen miktarda salınması mümkündür. Ancak bölgenin hızlı yara iyileşme etkinliği nedeni ile tercih edilmemektedir. Çeşitli etken maddelerle hazırlanan mikroküreler küçük boyutları nedeni ile bölgeye kolaylıkla uyum sağlayarak istenen salımları sağlamışlardır ve hayvan deneyleri ile SSS hastalıklarını tedavi ettikleri görülmüştür.
- 13. Non-invazif teknikler • Ön-ilaçlar Hidroksi, amino ve karboksilik asit içeren etken maddelerin bu grupları esterifikasyon ya da amidasyonla kapatılarak yağda çözünürlükleri ve geçişi artırılmıştır. • Lipit özelliğinin artırılması Etken maddeye yağ asidi, gliserit veya fosfolipit bağlanarak lipit özellikleri artırılmıştır. Kimyasal Metodlar
- 14. Non-invazif teknikler Kimyasal Metodlar Bu yöntemin dezavantajı; önilaç olarak hazırlanan bu etken maddelerin aktif hale gelebilmeleri için bölgede enzimatik olarak degrede olmaları gerekmektedir. Patolojik durumlarda bu degredasyonu sağlayacak enzim aktivitesi yok olabileceğinden beyine geçiş söz konusu olsa da etkinlikleri sağlanamamaktadır. Bu yöntemin diğer dezavantajı artan lipofilite nedeni ile etken maddelerin sitokrom p 450 ve diğer enzimler aracılığı ile oksidasyonunun artmasıdır. Ayrca fazla lipofil olması nedeni ile sadece KBB'yi değil diğer dokulara geçişininde artmasıdır.
- 15. Non-invazif teknikler Biyolojik Yöntemler Biyolojik yöntemler genel olarak hedeflenen bölgede bulunan bir antijeni tanıyacak bir antikorla etken maddenin konjuge edilmesi esasına dayanır. OX26, 8D3 MoAb, R17-217 gibi antikorlar transferin reseptörlerini tanıyıp ona bağlanabilirler, böylece KBB'yi reseptör aracılı endositozla geçebilmektedirler. Bu yöntemin dezavantajı şudur; tümor spesifik antijenler sadece kanserli bölgede değil aynı zamanda vücuttaki diğer bölgelerde de bulunmaktadır.
- 16. Non-invazif teknikler Alternatif Uygulama Bölgeleri
- 17. Non-invazif teknikler Nazal Geçiş Transselüler yolak Paraselüler yolak Koku nöronları aracılığı ile geçiş
- 18. Non-invazif teknikler Diğer hedefleme sistemleri Kolloidal ilaç taşıyıcı sistemler Etken maddeye herhangi bir modifikasyon yapmadan taşıyıcılara yüklenmesi ile ve bu taşıyıcının yüzeyinin modifikasyonu ile istenen bölgeye hedeflenmesini sağlayan sistemlerdir. Miseller, lipozomlar, nanopartiküller bu sistemlere örnek verilebilmektedir. Kolloidal taşıyıcılar genellikle etken maddelerin spesifik dokulara yönlenmesini, biyoyararlanımının artmasını ve onları enzimatik degredasyondan korunmasını sağlar. KBB’ni geçemeyen etken maddeler kolloidal sistemler içerisinde fizikokimyasal özellikleri maskelenerek rahatlıkla geçebilmektedirler.
- 19. KBB’yi geçmek için Nanopartiküller Boyutları 1-100 nm arasındadır Etken maddenin fizikokimyasal özelliklerin değiştirebilir Yüzeyi fonksiyonel hale getirilebilir Yüksek kimyasal ve biyolojik dayanıklılık Hem hidrofil hem lipofil etken maddeleri taşıyabilir Farklı veriliş yollarına uygunluk
- 20. KBB’yi geçmek için Nanopartiküller Opsonizasyon Farmakokinetik parametreleri değişebilir. Hidrofobik ve küçük partiküller bu prosesten kolaylıkla kaçabilmektedirler . PEG veya polioksietilen;polipropilen gibi surfaktanlar ile yüzey modifikasyonu. < 80 nm.
- 21. KBB’yi geçmek için Nanopartiküller KBB’yi geçebilmeleri Kendilerinin içerisinde taşıdıkları etken madde ile birlikte SSS’nin içine hareket etmesidir. Lokal olarak kan ve beyin arasındaki konsantrasyon gradienti oluşturur.
- 22. KBB’yi geçmek için Nanopartiküller 1.Transselüler lipofilik difüzyon, 2.Taşıyıcı aracılı transport, 3.Reseptör aracılı transport, 4.Adsorbsyon aracılı transport, 5. Hücre aracılı transport
- 23. KBB’yi geçmek için Nanopartiküller Lipit tabanlı nanopartiküller • Lipozomlar • Katı lipit nanopartiküller Polimer tabanlı nanopartiküller • Polimerik nanopartiküller • Polimerik miseller • Dendrimerler
- 24. Lipozomlar Biyolojik membranlarla uyumlu olması. Kolestrolün memban permeabilitesini artırması. Küçük boyutlarda hazırlanabilmeleri. Katyonik lipozomlar Pozitif yüklü lipitlerden oluşmuşlardır Adsorbsiyon aracılı transport 1,2-dioleoil-3-trimethilammonium-propane (DOTAP) ile karıştırılmış dioleoil- phosphatidiletanolamin (DOPE).
- 25. Katı Lipit Nanopartiküller Katı lipit nanopartiküller katı hidrofobik çekirdek içeren etken maddenin içerisinde dağıldığı ya da çözündüğü lipit çekirdekli nano-taşıyıcılardır. Trigliseritler ve yağ asitleri gibi biyo uyumlu maddelerden elde edilir. Boyutları 40-200 nm civarındadır ki bu boyutlar endotelyal hücreleri geçerek KBB’yi geçmesine ve nanopartikülün Redikulo Endotelyal Sistemden kaçmasını sağlamaktadır. Ayrıca yüzey özellikleri değiştirilerek hedeflenmesi de sağlanmaktadır.
- 26. Polimerik Nanopartiküller Polimerik nanopartiküller çekirdek bir polimer matriksi tarafından taşınan etken maddeyi içeren bir sistemdir 60-200 nm Polilaktik asit, poliglikolik asit ve polilaktik-ko-glikolik asit, polianhidrit, polisiyanoakrilat ve polikaprolakton Farelerle yapılan deneylerde mikobakterium tuberkulozis enjekte edilmiş farelere 5 doz nanopartikül verilmiştir (serbest dozun 46 kat azıdır) ve menenjitin yok olduğu gözlenmiştir
- 27. Polimerik Miseller • Dış uyaranlarla salım kontrolü • Kitozanla konjuge edilmiş Pluronik nanotaşıyıcısına RVG29(rabies virüs glikoproteini) Dendrimerler • Fonksiyonel gruplara sahip böylece yüzey modifikasyonuna uygun • Poliamidoamin dendrimerleri ile yapılan çalışmada mikroglia ve astrositlerde birikme
- 28. Santral sinir sistemi hastalıklarından nörodejeneratif hastalıklar sıklıkla nöronların bağlantı yada işlev kayıpları ile başlayarak ölümü ile sonuçlanan progresif hastalıklardır. Alzheimer, parkison, prion hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz(ALS) bu hastalıklara örnektir.
- 29. Parkinson Parkinson, klinik bir sendrom olarak tremor, rijidite, bradikinezi, akinezi ve postüral anormallikler ile karakterizedir. Parkinson hastalığı (PH) hareket bozukluğu grubu hastalıklar arasında esansiyel tremordan sonra en sık görülen tablodur. PH özgün patolojisi, klinik tablosu ve dopaminerjik tedaviye verdiği belirgin yanıt ile ayırt edilir. 50-60 yaşlarda başlar, yaklaşık 10 - 20 yıllık bir süreçte progressif olarak ilerler. PH yıllık insidansının 4.5-21/100000 arasında değiştiği bilinmektedir .
- 30. Parkinson Sub-stantia nigra pars compacta alınının görüntüsü
- 31. Parkinson Parkinson hastalığı tedavisinde tipik bazı ilaç grupları kullanılmaktadır. İlaç tedavisi genelde beyinde dopamin miktarını artırmaya yöneliktir. Parkinson için ilaç tedavisinin "Altın Standart"ı L-dopa diye bilinen beyinde dopamine dönüşen bir yapı olan levodopadır. levodopa/karbidopa
- 32. Parkinson
- 33. Parkinson Ancak hastalığın çözümündeki esas engel bu etken maddelerin kan beyin bariyerini geçerek beyne etkili bir şekilde geçmesidir. Etken maddenin farmakolojik olarak etkili olabilmesi için sürekli aynı dozda bölgede bulunması gerekmektedir. Bu da nanopartiküller sistemlerin hastalık tedavisindeki önemini artırmaktadır.
- 37. Sonuç Nanopartiküller SSS hastalıklarının tedavisinde diğer sistemlere göre üstünlük göstermektedir. Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan etkin maddelerin hastalığı iyileştimede yetersiz olması nedeni ile etkin maddelerin nanopartiküler sistemlerinin hazırlanmasının tedavideki yetersizliği ortadan kaldırabileceği düşünülmüştür.
- 38. Kaynaklar Nanotechnology for neurodegenerative disorders Francesca Re, Maria Gregori, Massimo Masserini, Department of Experimental Medicine, University of Milano-Bicocca, Monza, Italy ,Received 18 November 2011; revised 19 December 2011; accepted 21 December 2011. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 8 (2012) S51–S58 Nanotechnology in Brain Targeting Hamsaraj Karanth and Rayasa S. Ramachandra Murthy New Drug Delivery Systems Laboratory, Pharmacy Department, Donors Plaza, Opp. University Main Office, The M. S. University of Baroda, Vadodara-390 002, India. BEYNE İLAÇ HEDEFLENDİRİLMESİ BRAİN DRUG TARGETİNG Meltem ÇETİN Yılmaz ÇAPAN Hacettepe University, Faculty of Pharmacy, Department of harmaceutical Technology, 06100, Sıhhiye-Ankara, TURKEY Review Article Nanoparticles for Brain Drug Delivery Massimo Masserini Department of Health Sciences, University of Milano-Bicocca, Via Cadore 48, 20900 Monza, Italy Correspondence should be addressed to Massimo Masserini; massimo.masserini@unimib.it Received 20 March 2013; Accepted 11 April 2013 Academic Editors: H. Itoh, H. Pant, and M. Seno. Pharmaceutical Nanotechnology Characterization and evaluation of chitosan nanoparticles for dopamine brain delivery Adriana Trapani, Elvira De Giglio,, Damiana Cafagna, Nunzio Denora, Gennaro Agrimi , Tommaso Cassano , Silvana Gaetani , Vincenzo Cuomo, Giuseppe Trapani International Journal of Pharmaceutics 419 (2011) 296–307 Novel surface modified polymer–lipid hybrid nanoparticles as intranasal carriers for ropinirole hydrochloride: in vitro, ex vivo and in vivo pharmacodynamic evaluation Chandrakantsing V. Pardeshi • Veena S. Belgamwar •Avinash R. Tekade • Sanjay J. Surana J Mater Sci: Mater Med (2013) 24:2101–2115 DOI 10.1007/s10856-013-4965-7 Efficacy and Safety of Nasal Administration of “Nano-L-DOPA” Based on PLGA Nanoparticles, I. G. Kondrasheva1, T. A. Antipova1, G. G. Barsegyan1, P. Ye. Gambaryan2, A. A. Guseva2, A. A. Kamensky2, Engineering, 2012, 5, 27-29 Nanoparticle technology for treatment of Parkinson’s disease: the role of surface phenomena in reaching the brain,
- 39. Teşekkür ederim
Editor's Notes
- SSS hastalıkların tedavisinde halen yeterli etkinlikte ilaç bulunmamaktadır. Küçük molekül ağırlıklı etken maddelerin çoğu BBB'yi geçemez. Hastalıkların tedavisinde kullanılan 7000 molekül bulunmaktadır ve bunların sadece %5'i SSS hastalıklarının tedavisi için kullanılmaktadır ki bu moleküllerin büyük çoğunluğa depresyon, şizofreni ve insonmia tedavisinde kulllanılan ilaçlardır. SSS hastalıklarının tedavisinde kullanılan moleküllerin ortalama ağırlıkları 357 daltondur ve çalışmalar göstermektedir ki sadece %12 si gerçekten SSS de etkili olabilmektedir %1 'ide hiç etkili olamamaktadır.2
- Beyine etken maddelerin ulaşması beyinin özel korunaklılığı nedeni ile oldukça zordur. Etkin maddelerin %95'i bu korumada takılı kalmakta ve beyine ulaşamamaktadır. Bu korumayı üstlenen temel bariyer kan beyin bariyeridir. Bu bariyer endotelyal hücreler, perisitler, astrositler, mikroglialar gibi çeşitli hücrelerin bir araya gelmesi ile oluşmuş ve beyin damarlanmasında konumlanmıştır. Beyindeki mikro damarlanmada bulunan endotelyal hücrelerin arasında çeşitli protein birleşiminden oluşan sıkı bağlar bulunmaktadır. Bu bağlar kandan beyinin ekstraselüler çevresine istenmeyen moleküllerin alınmasını engeller. 2..Kan beyin bariyeri (KBB) olarak isimlendiren bu mekanizma, santral sinir sisteminin (SSS) normal fonksiyonunun devamını sağlayan temel difüzyon bariyeridir. Bu bariyer seçici, dinamik bir filtre görevi görerek peptid-proteinler de dahil olmak üzere, çoğu suda çözünür maddelerin SSS'ye geçişini engellemektedir. Bu maddeler beyine geçseler bile bariyerin yapısı nedeni ile beyindeki dağılımlarının kontrol edilmesinde belirsizlikler ortaya çıkmaktadır.3.
- Yirminci yüzyılda çoğunlukla küçük moleküllerin KBB’yi geçtiğine inanılmıştır. Bundan dolayı SSS’ye etkin madde hedeflendirme programı olmaksızın küçük moleküller üzerinde yoğunlaşılmıştır. Oysa genel inanışın aksine küçük moleküllerin çoğu KBB’yi geçemez. Yirmibirinci yüzyılda küçük moleküllerin yerini peptitler, rekombinant proteinler, monoklonal antikorlar ve antisens ilaçlar gibi büyük moleküller almıştır. Bu büyük moleküller KBB’yi geçemez. Dolayısıyla bir KBB-ilaç hedeflendirme programı olmaksızın bu büyük moleküllerin SSS hastalıklarının tedavisinde kullanılması söz konusu olamaz.
- Pasif transportun gerçekleşmesinde molekülün iyonizasyonu, moleküler ağırlığı, lipofilliği ve proteinlere bağlanma özellikleri önemlidir. Asidik moleküllerin iyonize halde olmaları transportlarını azaltırken, bazik moleküllerin iyonizasyonları geçişlerini engellememektedir.
- Molekül ağırlığı ile pasif geçiş arasında ters bir orantı vardır. 600 daltondan büyük moleküllerin bariyeri geçemediği belirlenmiştir. Lipofillik arttıkçada molekülün geçiş ihtimali artmaktadır.2 Ancak yüksek lipofilllik molküllerin membrana takılma ihtimalini arttıracağı için bir noktadan sonra geçişi azaltabilir. Log P değerleri -0.2 ile 1.3 arasında olduğunda bariyerden geçişin söz konusu olabileceği saptanmıştır. Bu değerlerle serebral geçişe etki eden sade kan akışı ve permeabilite sabiti engel teşkil edebilmektedir. 800 daltondan küçük molekllerde de log P ile permeabilite sabiti arasında korelasyon bulunmaktadır. BBB'nin yapısı nedeni ile sadece serbest moleküllerin geçmesi söz konusudur, proteinlere bağlanması yüksek olan moleküllerin geçişi kısıtlanmaktadır.2
- Aktif transport: Bazı etken maddeler bariyeri geçebilecek kimyasal özelliklere sahip olmamasına rağmen beyin dokusuna ulaşabilmekedir. Bunda aktif trasnportun etkili olduğu düşünülmektedir, aksi durumda da efflux proteinlerinin bu geçişi durdurduğu düşünülmektedir.
- Bir etken maddenin kandan beyin dokusuna diffüze olabilmesi lipofil membranı geçme yeteneği ile ilgilidir. Birçok etken madde geçiş için gerekli olan yağda çözünürlük, düşük molekül ağırlığı ve pozitif yük gibi fizikokimyasal özelliklere sahip değildir. Bu nedenle bariyeri aşabilmek için invazif ve non-invazif sistemler geliştirilmiştir.
- Bu konuda ilk çalışma Neuwelt ve ark. tarafından bulunmuştur. Çalışma boyundan arterler içerisine mannitol solüsyonu enjekte ederek geçici olarak BB'nin yapısını bozmak esası üzerine kurulmuştur. Yüksek şeker konsantrasyonu nedeni ile su alımı artan endotelyal hücreler arasındaki sıkı bağlar açılmıştır. Bu etki 20-30 dakika sürmüştür ve bu sırada etken madde kandan beyne geçebilmiştir. Daha sonra Bartus ve ark. yaptığı çalışmada vazoaktif bradikinin enjekte ederek kan beyin tümör bariyerini bozup anti-kanser ilaçların geçişini arttırmışlardır. Bu sırada KBB’nin normal fonksiyonu bozulmamış sadece tümör içeren bölgenin korunaklılığı bozulmuştur. Bu yöntemlerden olası yan etkileri nedeni ile vazgeçilmiştir.
- Direkt ilaç hedefleme KBB’yi aşmak için direkt ilaç hedefleme metodlarından bir tanesinde saçlı deriye subkütan olarak yerleştirilen bir rezervuardan intraventriküler ve intraserebral alana kataterle ilaç salımı sağlanmıştır. Ancak bu metodda etken maddenin yeterli derecede hedef bölgeye ulaşamaması, etken madde penetrasyonunun tersine doğru ilerleyen sıvı akışı, ve bu bölgenin hızlı yara iyileştirme etkinliği nedeni ile yeterli etkinlik sağlanamamıştır. SSS'ye etken madde enjeksyonunun sadece ventriküllere yakın bölgelerde işe yaradığı görülmüştür.
- Etken maddenin membran permeabilitesi ve çözünürlüğü gibi fizikokimyasal özellikleri kimyasal modifikasyonla artırılarak ön-ilaçlar hazırlanmıştır. Örneğin hidroksi, amino ve karboksilik asit içeren etken maddelerin bu grupları esterifikasyon ya da amidasyonla kapatılarak yağda çözünürlükleri artırılmıştır ve beyine geçişi artırılmıştır. Diğer bir yöntemde etken maddeye yağ asidi, gliserit veya fosfolipit bağlanarak lipit özellikleri artırılmıştır.
- Bu yöntemin dezavantajı; önilaç olarak hazırlanan bu etken maddelerin aktif hale gelebilmeleri için bölgede enzimatik olarak degrede olmaları gerekmektedir. Patolojik durumlarda bu degredasyonu sağlayacak enzim aktivitesi yok olabileceğinden beyine geçiş söz konusu olsa da etkinlikleri sağlanamamaktadır. Bu yöntemin diğer dezavantajı artan lipofilite nedeni ile etken maddelerin sitokrom p450 ve diğer enzimler aracılığı ile oksidasyonunun artmasıdır. Ayrıca fazla lipofil olması nedeni ile sadece KBB'yi değil diğer dokulara geçişisinde artmasıdır.
- Biyolojik yöntemler genel olarak hedeflenen bölgede bulunan bir antijeni tanıyacak bir antikorla etken maddenin konjuge edilmesi esasına dayanır. OX26, 8D3 Mab, R17-217 gibi antikorlar transferin reseptörlerini tanıyıp ona bağlanabilirler, böylece KBB'yi reseptör aracılı endositozla geçebilmektedirler. Bu yöntemin dezavantajı şudur; örneğin kanser kemoterapisinde kullanılan tümor spesifik antijenler sadece kanserli bölgede değil aynı zamanda vücuttaki diğer bölgelerde de bulunmaktadır.
- SSS'ye etken madde hedeflenmesinde alternatif olarak intranazal uygulama söz konsudur. Bu bölgede hızlı absorbsyon, etken madde sistemik dolaşıma katılmayacağı içinde ilk geçiş etkisinden kurtulabilmektedir. Daha güvenli olması nedeni ile bir çok etken maddenin parenteral verilişine alternatif olarak sunulmaktadır. Koku bölgesinden SSS'ye direk geçebilmekte bu yolla etken maddeler ve böylece kan beyin bariyerini aşmak zorunda kalmamaktadır. Ancak bu bölgeden uygulanan birçok etken maddenin geçişi çok düşüktür. Etken maddenin nazal kavitede bulunan koku bölgesinden SSS'ye yada beyin parankimasına geçişini gerçekleştirebilmesi için nazal koku epitelyumunu ve kullanacağı yolağa bağlı olarak araknoid membranı çevrelemiş subaraknoid boşluğu geçmesi gerekmektedir.
- i)transselüler yolak: reseptör aracılı endositoz, sıvı faz endositozu ve pasif difüzyonu içerir. ii) paraselüler yolak; destekleyici hücrelerin ve koku neronların arasındaki sıkı bağlardan geçmesi gerekmektedir ve daha çok lipit özelliği bulunan etken maddelerin kullandığı yoldur.. iii) koku nöronları aracılığı ile geçiş: bu yolakta etken madde koku nöronlarının aksonal bölgesinden endositoz veya pinositoz mekanizması ile alınmaktadır ve koku soğanına kadar taşınmaktadır.
- Kolloidal ilaç taşıyıcı sistemler Etken maddeye herhangi bir modifikasyon yapmadan taşıyıcılara yüklenmesi ile ve bu taşıyıcının yüzeyinin modifikasyonu ile istenen bölgeye hedeflenmesini sağlayan sistemlerdir. Miseller, lipozomlar, nanopartiküller bu sistemlere örnek verilebilmektedir. Kolloidal taşıyıcılar genellikle etken maddelerin spesifik dokulara yönlenmesini, biyoyararlanımının artmasını ve onları enzimatik degredasyondan korunmasını sağlar. KBB’ni geçemeyen etken maddeler kolloidal sistemler içerisinde fizikokimyasal özelikleri maskelenerek rahatlıkla geçebilmektedirler.
- Son yıllarda nanoteknolojinin gelişmesi ve çok küçük boyutlarda taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ile KBB’nin aşılması sağlanabilmektedir. Boyutları 1-100 nm arasında olan bu taşıyıcı sistemler geçiş ve fizikokimyasal özelliklerin değiştirilmesinde büyük etkinlik göstermektedir. KBB’yi aşmada kullanılmasının en önemli nedeni yüzeyinin fonksiyonel hale getirilerek KBB’ye hedeflendirilmesi ve geçişinin hızlanmasını sağlamaktadır. Nanopartiküler sitem içerisinde verilen bir etken maddenin kan beyin bariyerini geçişini artık etken maddenin fizikokimyasal özellikleri değil nanopartikülün fizikokimyasal özellikleri ve biomimetik özellikleri belirlemektedir. NP’ler yüksek kimyasal ve biyolojik dayanıklılık sağlamak, hem hidrofil hem lipofil etken maddeleri taşıyabilmek ve farklı yollarla vücuda verilebilme gibi özellikleri nedeni ile fazlaca tercih edilmektedir. Yüzey modifikasyonu ile hedeflendirme yapılabilmektedir.
- Kolloidal partiküller intravenöz olarak uygulandıktan sonra plazma proteinleri ile etkileşimlerine bağlı olarak biyolojik ve fizikokimyasal bazı değişimlere uğrarlar. Nonaopartiküller vücutta opsonizasyona uğrarlar ve sirkülasyondan uzaklaştırılırlar. Bu olayın gerçekleşmesi farmakokinetik parametreleri etkileyeceğinden sistemin bu özelliği incelenmelidir. Hidrofobik ve küçük partiküller bu prosesten kolaylıkla kaçabilmektedirler ve yeterli süre sistemde kalabilmektedirler. Bu özelliklerini elimine etmek için yüzey özellikleri değiştirilir Ayrıca PEG veya polioksietilen;polipropilen gibi surfaktanlar ile yüzey modifikasyonu sağlanmış partiküllerde sistemde kalabilmektedir. . < 80 nm de eliminasyondan kaçınması için önemlidir.
- KBB’yi geçebilmeleri nedeninin şu ikisine bağlanmaktadır. i)NP’lerle bölgeye etken madde hedeflendirildiğinde lokal olarak kan ve beyin arasındaki konsantrasyon gradienti etken maddenin sistemik verilişinden daha yüksek olacaktır. Böylelikle etken maddenin pasif difüzyonu artacaktır. ii) Kendilerinin içerisinde taşıdıkları etken madde ile birlikte SSS’nin içine hareket etmesidir. Transselüler olarak taşınması söz konsusudur.
- Nanopartiküllerin BBB’yi geçişi Son yıllarda en çok rağbet gören strateji bariyerin normal fonksiyonunu bozmadan, beyine bilinen yolaklardan ulaşabilen ve KBB ile moleküler olarak etkileşebilin nanopartiküllerle beyine ulaşma stratejisidir. Adsorbsyon aracılı tarnsitoz ile reseptör aracılı transitoz nanopartiküllerin en çok kullandığı yolaktır. Bu endenle hazırlana nanopartiküller hedeflendirme için uygun yüzeye sahip olmalı, uzun süre sistemik sirkülasyonda kalabilmeli, redikülo-endotelyal sistemden uzak durmalı. Toksik olmamalı, biyoparçalanır ve biyo uyumlu olmalı, imflamasyon yaratmamalı ve immun sistemi uyarmamalı. Adsorbsyon aracılı transport Adsorbsyon aracılı transitozda endotelyal hücrelerin yüzeyi ile partiküller arasında elektrostatik çekim oluşmuş olmalıdır. Hücreye penetre olan peptidler ve katyonik proteinler ile nanopartiküllerin yüzeyini değiştirilerek KBB’yi geçmesi sağlanabilmektedir. Reseptör aracılı transport Reseptör aracılı transitoz fizyolojik bir geçiş yolağıdır. KBB’de beyinin kendi işlevlerini görebilmesi için gerekli moleküllerini alabilmek için yüzeyinde birçok reseptör vardır. Bu moleküllerle nanopartiküllerin yüzeyi kaplanarak beyine geçmesi sağlanır. Insulin, transferrin, apolipoprotein E, α2-makroglobulin bu proteinlerden bazılarıdır. Ayrıca monokloanl antikorlar(OX26, 8D3 ve R17217) bariyerdeki transferin reseptörüne bağlanırlar ve beyine geçerler. Bu antikorların en önemli tarafı kandaki transferinin geçişini engellemeyerek başka bir epitop ile reseptöre bağlanmasıdır. Ayrıca MoAblar insülin reseptörlerine direkt bağlanırlar ve beyine etken maddenin ulaşmasını sağlarlar. Transcellüler lipofilik diffusion. [2] Carrier-mediated transport. [3] Receptor mediated transcytosis. [4] Adsorptive-mediated transcytosis. [5] Cell-mediated transcytosis
- Lipozomlar Lipozomların yapısındaki lipilerin biyolojik membranlarla uyumlu olması ve sıklıkla kullanılan kolestrolün permeabilitesini artırması ve küçük boyutlarda hazırlanabilmeleri KBB’yi aşabilmesini sağlamaktadır. Katyonik lipozomlar: Katyonik lipozomlar pozitif yüklü lipitlerden oluşmuşlardır. Genellikle pozitif şarj olmuş lipozomlar negatif şarj olmuş yüzeye bağlanabilmektedirler. En çok kullanılan pozitif yüklü katyonik lipitler 1,2-dioleoil-3-trimethilammonium-propane (DOTAP) ile karıştırılmış dioleoil-phosphatidiletanolamin (DOPE). Lipozomların aksine katyonik lipozomlar adsorbsiyon aracılı endositoz ile hücre içerisine alınmaktadır. DOPE endozomal kompartman tarafından alındıktan sonra asidifikasyon sonasında endozomal membranı yıkar ve sitozolde etken maddeyi serbest bırakır. Böylece etken madde salınmış olur
- Katı Lipit Nanopartiküller Katı lipit nanopartiküller katı hidrofobik çekirdek içeren etken maddenin içerisinde dağıldığı ya da çözündüğü lipit çekirdekli nano-taşıyıcılardır. Trigliseritler ve yağ asitleri gibi biyo uyumlu maddelerden elde edilir. Boyutları 40-200 nm civarındadır ki bu boyutlar endotelyal hücreleri geçerek KBB’yi geçmesine ve nanopartikülün Redikulo Endotelyal Sistemden kaçmasını sağlamaktadır. Ayrıca yüzey özellikleri değiştirilerek hedeflenmesi de sağlanmaktadır.
- Polimerik Nanopartiküller Polimerik nanopartiküller çekirdek bir polimer matriksi tarafından taşınan etken maddeyi içeren bir sistemdir. Büyüklükleri genellikle 60-200 nm civarındadır. En çok kullanılan polimerler polilaktik asit, poliglikolik asit ve polilaktik-ko-glikolik asit, polianhidrit, polisiyanoakrilat ve polikaprolaktondur. Bu sistemlerle hazırlanan bir çok etken maddenin KBB’yi geçebildiği görülmüştür. Farelerle yapılan deneylerde mikobakterium tuberkulozis enjekte edilmiş farelere 5 doz nanopartikül verilmiştir (serbest dozun 46 kat azıdır) ve menenjitin yok olduğu gözlenmiştir.
- Polimerik Miseller Polimerik misellerin dış uyaranlara cevap verebilen özelliği sayesinde içerisinde taşıdığı etken maddenin kontrollü bir şekilde salınmasını sağlar. Kitozanla konjuge edilmiş Pluronik nanotaşıyıcısına RVG29(rabies virüs glikoproteini) bağlanmıştır. Farelere i.v. verilen bu nanopartikülün beyinde biriktiği görülmüştür. Dendrimerler Dendrimerler bir ağacı andıran dallanmış polimerlerden oluşur. Dendrimer, bir çekirdek, çekirdek etrafındaki dallanma birimleri ve dallanmış fonksiyonel grup olarak da adlandırılan yüzey gruplarından oluşurlar. Dendrimerlerin çeşitliliği fonksiyonel gruplarla sağlanmaktadır. Dallanma birimleri ise dendrimerlerin tekrarlı bir şekilde büyümesini sağlamaktadır. Kannan ve ark. yaptığı çalışmada poliamidoamin dendrimerlerinin farelerde mikroglia ve astrositlerde birikmişleridir.
- Parkinson hastalığı Parkinson, klinik bir sendrom olarak tremor, rijidite, bradikinezi, akinezi ve postüral anormallikler ile karakterizedir. Parkinson hastalığı (PH) hareket bozukluğu grubu hastalıklar arasında esansiyel tremordan sonra en sık görülen tablodur. PH özgün patolojisi, klinik tablosu ve dopaminerjik tedaviye verdiği belirgin yanıt ile ayırt edilir. Bu durum PH tanısı için tedavi edilebilirliği önemli bir kriter haline getirdiği gibi, PH tanısının doğru koyulmasını da tedavi başarısının en önemli koşuluna dönüştürmektedir. EPİDEMİYOLOJİ: PH tipik olarak orta ve ileri yaşın hastalığı olup, ortalama 50-60 yaşlarda başlayıp, yaklaşık 10 - 20 yıllık bir süreçte progressif olarak ilerlemektedir. Çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilse de, genel olarak PH yıllık insidansının 4.5-21/100000 arasında değiştiği bilinmektedir (1 - 3). En güvenilir insidans değerlerinin elde edildiği Rochster, Minnesota’da 1935 - 1990 yılları arasında yapılan değişik çalışmalarda, PH insidansının büyük bir değişiklik göstermeksizin 18,2-20,5/105 arasında değiştiği görülmektedir (2). Değişik toplumlarda yapılan çalışmalarda parkinsonizm prevalansı için de 18-328/100000 arasında değişen rakamlar bildirilmektedir (1 - 3).
- Sub-stantia nigra pars compacta alanında dopamin aktivitesinin azaldığı gözlenmiştir.
- Parkinson hastalığı tedavisinde tipik bazı ilaç grupları kullanılmaktadır. İlaç tedavisi genelde beyinde dopamin miktarını artırmaya yöneliktir. Parkinson için ilaç tedavisinin "Altın Standart"ı L-dopa diye bilinen beyinde dopamine dönüşen bir yapı olan levodopadır. Beyinde dopaminin yer değiştirmesi bir prekürsör yükleme stratejisi olarak levodopa/karbidopa uygulaması ile sağlanmaktadır. Bu uygulama levodopanın hastaya uygulanması sırasında beyine kolayca geçmesini ve dopamine dönüşmesini sağlar.
- Diğer ilaç tedavileri; dopamin agonistleri, antikolinerjikler, amantadin, monoamin-oksidaz B inhibitörleri (MAO-B) ve KOMT inhibitörleridir. Bununla birlikte levodopa’nın hastanın yaşam kalitesini bozan motor komplikasyonlara (motor dalgalanmalar ve diskineziler) zemin hazırladığı, zaman içerisinde etkinliğinin giderek azaldığı ve PH’nın aksiyel motor semptomları (postural instabilite, dizartri, palilali, disfaji, fleksör postür, donma gibi) ve tremor üzerine etkisinin sınırlı olduğu bilinmektedir. Bugün için PH tedavisinde ideal bir ilacın varlığından sözetmek mümkün gözükmemektedir