Farmakoloji-Dağılım

1. ĠLAÇLARIN DAĞILIMI
Ecz.Halil YÜKSELOĞLU

2. İçerik
 Dağılım Nedir?
 Dağılımın Mekanizması
 İlacın Dağıldığı Fizyolojik Sıvılar
 Kan İçerisinde Dağılım
 Plazmadaki Bağlı ve Serbest İlaçlar
 Dağılım Hızı ve Dağılımla İlgili Durumlar
 Dağılımla İlgili Özel Durumlar
 Dağılım Hızı
 İlaçların SSS’ne Geçişi
 İlaçların BOS’a geçişi
 Dağılım İle İlgili Kavramlar
 Sekestrasyon
 Redistribüsyon
 İyon Tuzağı
 Fötüsa Geçiş
 Sanal Dağılım Hacmi Nedir?
 Dağılımın Kinetiği
 Tek Kompartmanlı Model
 İki Kompartmanlı Model

4. İlaçların kandan doku ve organların içine dağılmasına yayılma
denir.Kapiller dışına çıkış pasif diffüzyonla olur.

5. Dağılım
• İlaç Molekülleri Kan İnterstisyel Sıvı
Absorpsiyon Doku
Damar Dışına Çıkış Doku Hücre
(Pasif Difüzyon)
Yayılma(invasion)
Kapiler P > Onkotik P Plazma Suyu Dışarı Sızar
Kapiler P < Onkotik P İnterstisyel Sıvı Kapiller İçine
Döner

6. Ġlaçların Dağıldığı Fizyolojik
Kompartmanlar
Plazma İnterstisyel Sıvı Komp. İntraselüler Sıvı Komp.
Vkan /2 Hücrelerarası sıvı,BOS,diğer Mvücüt x %41
Mvücüt x %4 Mvücüt x %13 Hc.İçi
0,05 lt/kg 9 lt
Ekstraselüler Sıvı Komp.(0,02 lt)
Çok az sayıda İlaç Sadece plazmada dağılır.Heparinler,Yüksek MA Dextranlar

7. İlaçlar başta Plazma Proteinleri olmak üzere;
Plazmada Dokularda
Hc.İçi Hc. Dışı Hc.İçi Hc.Dışı
Makromoleküllere
Bağlandıkları İçin
Dağılım pek çok ilaç için homojen OLMAZ
*Bağlandığı kompartmanda daha fazla ilaç olur.
*Alkol,antipirin,üre gibi Ufak ve Non-iyonize moleküle sahip ve plazma
proteinlerine çok az bağlanan ilaçlar tüm kompartmanlara
dağılır(homojen).

8. Kan Ġçindeki Dağılım
• İlaçlar,her ilaç için değişen oranda Plazma Proteinlerine bağlanırlar.
• Kandaki ilaç molekülleri genellikle değişik oranlarda non- selektif ve
reversibl olarak plazma proteinlerine bağlanırlar.
• Plazma Proteinleri
– Albumin Plazma protein fraksiyonunun %50’sini oluşturur
Asidik İlaçlar
Selektif Değildir (aynı noktaya farklı ilaçlar bağlanabilir)
2 ilaç bağlanmak için yarışır (Bağlanmanın Kompetitif
İnhibisyonu;Afinitesi yüksek olan ilaç diğerini söker ,kendisi
bağlanır)
– 1-Asit Glikoprotein Bazik ilaçlar(dipiridomol,kinidin,imipramin vb)
Plazma konsantrasyonu bireyler arası farklılık var
(Dağılım-Metabolizma hızı bireysel)
İnfeksiyon,İnflamasyon,Yanık,MI,CA,Travma vb
durumlarında Plazmadaki C artar.
– Diğer Lipoprotein ,Globulin, Serüloplazmin

10. Bağlanmanın Fiziko-Kimyasal Yönü
Hidrojen Bağları İyonik Bağlar Van-Der Waals Bağları
• Zayıf bağlardır,kitle etkisi yasası (bağlı ilaç-serbest ilaç dengesi)geçerlidir
• Reversibl
Serbest İlaç + Albumin İlaç-Albumin Kompleksi
• İlaçların bağlanma oranı,
• protein konsantrasyonuna
• protein molekülleri üzerindeki ilaç bağlayan yerlerin sayısına ve
• Bu yerlerin ilaca karşı olan afinitesine bağlıdır
Bağlanma,ilacın konsantrasyonundan bağımsızdır. Çünkü az sayıdaki ilaç hariç
(aspirin, valproik asit, prednizolon, sülfonamidler) ilaçların terapötik dozlarındaki
konsantrasyonları (< %1) plazma proteinlerini doygunluğa eriştiremez.

11. • İlaçların Plazma Konsantrasyonlarının artması,bağlı ilaç miktarını
arttırmaz.Serbest İlaç Miktarını arttırır.
• İnterstisyel sıvıya geçen Serbest ilaç fraksiyonu ve plazmada kalan serbest
ilaç fraksiyonu arasında denge vardır.
• İnterstisyel sıvıda protein oranı çok düşük olduğu için ilaç
bağlayamaz.Dolayısıyla Plazma ilaç C,daha yüksektir.(dokuda depolanma
durumları hariç)
• Biyofaz (etkilenen hücre çevresi)’daki İlaç Konsantrasyonunun
ölçüsü,plazmadaki total C değil,Serbest İlaç C’dur.
PLAZMA
Bağlı İlaç Serbest İlaç
99 k/lt 1k/lt
İNTERSTİSYEL SIVI
Serbest İlaç
1k/lt

12. Bazı ilaçların kan proteinlerine bağlanma
yüzdeleri
Güçlü
bağlananlar
Orta derecede
Bağlananlar
Zayıf bağlananlar
Dikumarol 99
Varfarin 99
Fenilbutazon 99
Kinidin 75
Kloramfenikol 70
Metotreksat 63
Morfin 35
Oksitetrasiklin 31
Digoksin 29

13. Proteine bağlı ilaç kandan Pasif Difüzyonla çıkamaz.(eliminasyon-
metabolizma-glomerüler filtrasyon yok)
İlaç Rezervuarı/İlaç Deposu
t Bağlı ilaç Serbestleşir
Serbest İlaç-Eliminasyon
Etki Uzması
Glomeruler Filtrasyonla Atılamaz
Sadece Serbest İlaç + Su Süzülür (Cplazma değişmez)
Bağlı İlaç Disosiasyona Uğramaz
Tubuluslardan Salgılanmak Suretiyle İtrah
Serbest İlaç Aktif Transportla lümene atılır. Su,atılmadığı
için(hacim değişmez) ilaç konsantrasyonu düşer. Bağlı fraksiyon,dolaylı
olarak itrahı arttırır.

14. Proteinlerin Konsantrasyon Değişikliklerine Neden
Olabilen Bazı Fizyopatolojik Hastalıklar
Protein Azalma Artış
Albumin Yaş (yeni doğan, yaşlılık)
Yanıklar
Siroz
Hipotiroidizm
Nörolojik hastalıklar
1- asid
glikoprotein
Yaş (yeni doğan)
Ağır siroz
Oral kontraseptifler
Yaş (yaşlılık)
Kanser
İnflamasyon
Lipoproteinler Hipertiroidizm
Malnutrisyon
Hipotiroidizm
Alkolizm

15. • Ekstraselüler sıvıdaki ilaç konsantrasyonunun yakın göstergesi
,total Plazma konsantrasyonu değil,sadece Serbest Ġlaç
Konsantrasyonudur.
• Kronik Böbrek hastalığı veya Hipoalbüminemi yapan
hastalıklarda Serbest İlaç Konsantrasyonu artar.
Dozun,total Plazma Konsantrasyonuna göre
ayarlanması tehlikeli sonuçlar doğurabilir

16. Dağılım Hızı ve Dağılımla Ġlgili Özel
Durumlar
• Dağılım hızı 4 faktöre bağlıdır;
1. Difüzyon Hızı : Fazla lipofilik,az iyonize,küçük moleküllü olması
arttırır.
2. Doku Perfüzyon Hızı : Dokudan geçen kan akım hızı.Çok
lipofilikler çabuk diff.olur.Az lipofilikler,kan akım hızı artsa da
etkilenmezler.
3. Plazma Proteinlerine Bağlanma : Bağlı ilaçlar diff.olamaz.Dağılım
azalır.
4. Ġlacın Doku Komponentlerine Afinitesi : Dokunun içsel
özelliği.İçinden geçen kandan ilacı çekme kapasitesi ve hızı belirler.

17. Ġlaçların SSS’ne Geçişleri
• Beyin = Vücut Ağırlığı .%2
• 1000 kapiler/mm²
• Kalp debisinin %16’sına yakın hacimde kan 1dk’da beyinden
geçer.
• Fakat,kapilerlerinin permeabilitesi düşüktür.Bu yüzden Kan-
Beyin Engelinden söz edilir.

18. BOS’a Geçişi Engelleyen Yapısal
Özellikler
1) Endotel Hücreler arasında,Poruslar yoktur.Sıkı Kavşaklı Tip Endotel
denir.İlaç geçemez.Geçişler sadece Transselüler olur.2 tane Lipid yapılı
membrandan geçer.
2) Beyin kapilerleri endotelinin altındaki Bazal Membran deliksizdir.
3) Beyin kapilerleri tek sıra Astrosit hücrelerinden oluşan Glia Katmanı ile
sarılıdır.Bu hücreler birbirlerine sıkıca kenetlenmiştir.
4) Astrosit Hücreleri ilaç ve endojen maddeleri inaktive eden Enzimler
(MAO gibi) içerir.Metebolik engel.
5) Kapiler endotel hücrelerinin Lümene bakan membranında endotel
hücrelerine geçen ilaçları,kapilere geri pompalayan Efflux (dışa atım)
yapan Transportör Protein Sistemi vardır.(p-glikoprotein vb.)
6) Pinositoz yoktur

21. Beyine Geçiş Nasıl Olur?
• Bazı şekerler
• Bazı Aminoasitler ve benzer yapıdaki maddeler
• Purinler
• Monokarboksilli Asitler
Aktif Transport , Kolaylaştırılmış Difüzyon
• Beynin endotel membranında bazı maddelere özgü (d-glukoz,büyük MA
nötral AA,asidik-bazik AA gibi) 3 ayrı Transportör vardır.
• SSS dokularının Enerji,Protein üretebilmesi için gereken enerji
Nörotransmiter Dolaşan kandan alınır
• Ufak MA nötral AA (glisin gibi),bu engeli aşamaz ama beyinde üretilirler.

22. Kan-Beyin Engelini Geçiş
• İyonize olmayan ufak moleküllü
Alkol,Genel Anestezikler
• Fazla İyonize olmayan,İyonize olsa da Lipofilik olan
Tiopental,i.v.genel anestezikler,nikotin
• SSS’ne etkili ilaçlar kural olarak FAZLA LİPOFİLİK
ilaçlardır.Bazıları Cl,F gibi halojenlidir(daha fazla Lipofiliklik)

23. Kan Beyin Engelini Geçiş
• Beyin dokusu iltihapları/Menenjit
• Beyne Radyoterapi Uygulaması
• Beyin Arterine Hipertonik Solüsyon Enj. Kan-Beyin Engelini
(Üre sol.,mannitol,glikoz gibi) Gevşetirler
• Sitotoksik Kanser İlaçları
• Yüksek Konsantrasyon Alkol
• Glukokortikoidler Kan-Beyin Engelinin Geçirgenliğini Azaltırlar
• Beynin çok az bir kısmında Kan-Beyin engeli yoktur.Endoteller arasında
Poruslar vardır.Dışardan madde girişini kontrol etmekle görevlidirler.Kusma
merkezi bunlardan birisidir.

24. Ġlaçların BOS’a Geçişi
BOS
Beyin içi Ventriküller Omurilik içi Ependimal Beyin-Omurilik çevresinde
Koroid Pleksuslar Kanalı Subaraknoid Aralık
Sadece Lipofiliklerin
Geçişine izin verilir
(BOS Engeli)
Lipofilik İlaçlar Pas.Dif. Koroid Pleksus
Bazı İyonize İlaçlar Aktif Trans. Çeperinden BOS içine geçer

25. Sekestrasyon ve Dokuda Depolanma
• Sekestrasyon ilaçların dokulara sıkı şekilde bağlanıp oralarda
depo edilmesi olayıdır. Bu durum ilaçların dokular arasında
eşit olmayan bir şekilde dağılmasına neden olur.
• Protein,fosfolipid ve nükleoprotein molekülleri üzerine
bağlanma olur.
• Bağlanma derecesi ilacın bağlandığı yere olan afinitesine
bağlıdır.
• İlaçların dokularda depolanması tedavi başlangıcında terapötik
etkinliğin azalmasına neden olurken, zamanla depolardan
salınan ilaç molekülleri de etki ve yan etki sürelerinin
artmasına neden olur.
• Yükleme dozu

26. Örnekler
• Kısa ve çok kısa etkili barbitüratlar (tiopental) yağda çok
çözünen maddelerdir SSS ve yağ dokusunda
• Tetrasiklinler Kalsiyumla şelasyon yaparak kemik ve
dişlerde
• Bifosfonatlar,osteoporozda Ca kaybını önlemek için
kullanılırlar Kemiklerde Tutulur

27. Redistribüsyon
Lipidde fazla çözünen ilaçlar
İnhalasyon,i.v
Başlangıçta
Beyin Fazla Kanlanan organlarda
Birkaç Saat Sonra
Az kanlanan dokulara dağılım
Etkinin azalması ve sona ermesi (etki çabuk biter)
Örnek:Tiopental,ilk dakikalarda büyük kısmı beyinde.3 saat sonra %70’i yağ
dokusunda

29. Ġyon Tuzağı
• İlaç moleküllerinin 2 kompartmandan pH’si daha elverişli
olanda toplanmasıdır.
Asidik İlaçlar pH’si yüksek (bazik) ortamda konsantre
Bazik İlaçlar pH’si düşük (asidik) ortamda konsantre
İntraselüler Sıvı pH:7.0
Ekstraselüler Sıvı (Plazma,BOS,Hc’ler arası,İnterstisyel) pH:7.4
Bazik ilaçlar Hücre içinde,midede toplama eğilimi gösterir

30. Plasentadan Fetüse Geçiş
• Lipid membran içinden
• Pasif Difüzyonla
• Lipidde çözünen
• Ġyonize olmamış ilaçlar
• Pasif difüzyonla geçiş için 2 engelin aşılması gerekir:
1. Trofoblast katman
2. Kapiler endotel katmanı (fetüs kanı geçer)
• Dışa atım Pompası (p-glikoprotein) bulunur
• Plasenta bir engel değildir

33. Sanal Dağılım Hacmi
• İlaç verildikten sonra Vücutta Bulunan Total İlaç miktarının(Σ)
o anda plazmada ölçülen ilaç konsantrasyonuna(C) eşit (Σ=C)
bir konsantrasyonda dağıldığını varsayarak hesaplanan sıvı
hacmi,Sanal Dağılım Hacmi’dir.(Vd).lt/kg cinsinden
hesaplanır.
Vd=Vücuttaki Total İlaç Miktarı Σ/Belli anda ölçülen C
Vd=Σ/C
• Vd yüksek ise,belli bir dokuda birikme vardır.
• Yarılanma ömrü ile bağlantısı vardır.
• Lt/kg cinsinden ifade edilir.(Dağılımın cüsse ile bağlantısı)
• Sanal dağılım hacminin 3 önemli yararı vardır.

34. Sanal Dağılım Hacminin Yararları
1. Ölçülen plazma C’undan;Vücutta o anda var olan ilaç miktarı
(A) bulunur. A=CxVd
2. Belirli bir Plazma C sağlamak için ,ilaç hangi dozda
verilmelidir,bulunur.
3. İlacın total klerensine dayanarak,Eliminasyon hızının (Kel)
kestirilmesini sağlar. Kel=Klerens/Vd

35. Dağılımın Kinetiği
• Kan ve diğer kompartımanlarda ilaç konsantrasyonunun
zamana göre değişimini değerlendirmek için kullanılır.
• Basitleştirilmiş formüller kullanılır.
• Farmakokinetik kompartmanlar
• Kompartman kavramı ; ilaç veya metabolitlerin dağıldığı
(üniform) varsayılan hacimlerdir. Bu kompartmanların
mutlaka vücut anatomisine uyması gerekmez, varsayımsal da
olabilirler.
• Tek ve Ġki kompartmanlı model vardır.

36. Tek Kompartmanlı Model
• Derhal ve uniform olarak dağılım olduğu varsayılır.Vücut
sıvılarındaki gerçek duruma çoğu zaman uymaz.

37. Tek Kompartmanlı Model
i.v. doz
Oral doz
Absorpsiyon
Tek kompartıman
Atılım Metabolizma

38. Ġki Kompartmanlı Model
• Derhal ve uniform dağıldığı varsayılır .İlaçların çoğu bu
modele uyar.
• Kompartmanlar ; Santral ve Periferik Kompartman

39. Ġki Kompartımanlı Dışarıya Açık
Model
Periferik
Kompartıman (2)
Santral
Kompartıman
(1)
Oral doz
k12
k21
Atılım Metabolizma
i.v. doz
Absorpsiyon

40. Dağılımın Ġlacın Plazma
Konsantrasyonuna Yansıması
• Dağılım Cplazma sürekli düşer
Böbrekten Karaciğer ve diğer Metabolizma
organlarından
İtrah Metabolit
Eliminasyon
İlaç Dispozisyonu

41. i.v Uygulama Sonrası Dispozisyonun
Plazma Ġlaç Düzeyine Yansıması
• Log C
i.v veriliş
Zaman
Dağılım Eliminasyon

42. The End